Введение
Риносинусит является широко распространенным заболеванием в большинстве стран и значительным экономическим бременем для общества, обусловленным утратой трудоспособности работающего населения, высокими затратами ресурсов здравоохранения. Распространенность острого риносинусита, по данным, представленным в Европейском согласительном документе по риносинуситу и назальным полипам (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) на 2020 г., составляет 6–15% общей годовой заболеваемости населения [1]. Острый риносинусит, особенно его формы, ассоциированные с перенесенной острой респираторной вирусной инфекцией, опасны угрожающими жизни осложнениями, развитием неблагоприятного исхода лечения, что представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему [2, 3].
Выполненный П.А. Шамкиной и соавт. (2019) метаанализ опубликованной научной литературы с глубиной поиска 45 лет, позволил систематизировать разрозненные оригинальные исследования, раскрывающие распространенность хронического риносинусита в мире. По результатам исследования, частота хронического риносинусита в России существенно колеблется от 1,42 до 35%, средний показатель — 16,42±10,89% (95% ДИ: 5,53–27,31). Средняя распространенность хронического риносинусита в мире составила 11,81±5,81% (95% ДИ: 6,0–17,62) с разбросом от минимального показателя 1,01% (в Южной Корее) до максимального показателя 57,6% (в Индии) [4–7].
Согласно EPOS 2020 г. и легитимным российским клиническим рекомендациям, системная антибактериальная терапия является методом выбора при бактериальном риносинусите [1, 8]. В то же время приходится учитывать глобальную проблему антибактериальной резистентности патогенов [9]. В связи с этим актуальным является использование антибактериальных препаратов для местного применения. EPOS 2020 г. указывает на исследования, по результатам которых топическое применение антибактериальных препаратов путем распыления в полости носа более эффективно, чем системное их применение [1]. Согласно отечественным клиническим рекомендациям, топические антимикробные препараты могут применяться в лечении бактериального риносинусита как в комплексе с системной антибиотикотерапией, так и в виде альтернативного метода лечения [8].
Фрамицетин — бактерицидный антибиотик из группы аминогликозидов для топической терапии. Препарат активен в отношении целого ряда грамположительных патогенов (в т. ч. устойчивых к пенициллинам), а также в отношении грамотрицательной микрофлоры, включая Pseudomonas aeruginosa [10].
Сегодня на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано всего два препарата фрамицетина для топической терапии инфекционно-воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух: один препарат отечественного производства ТРАМИЦЕНТ® (Solopharm, Санкт-Петербург), другой препарат импортного производства — ИЗОФРА® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция). Доставка 1,25% раствора фрамицетина в полость носа при использовании обоих препаратов осуществляется путем распыления. В настоящее время большое внимание уделяется изучению характеристик распределения частиц лекарственного средства при распылении, исследованию распределения антибактериального препарата в области инфекционного очага — на поверхности слизистой оболочки полости носа. Установлена прямая зависимость клинического эффекта препарата как от выраженности антимикробного эффекта, так и от характеристик распыления и распределения активного вещества в зоне воспалительного процесса [11–13].
Актуальность настоящего исследования обусловлена тем, что в современной научной литературе не найдено работ, посвященных изучению характеристик распыления и распределения в очаге воспалительного процесса препаратов фрамицетина для топической антибактериальной терапии бактериальных риносинуситов.
Цель настоящего исследования — изучение характеристик распыления и распределения в инфекционном очаге растворов фрамицетина, используемых для топической антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух.
Материал и методы
Для сравнительной оценки физических параметров распыления растворов фрамицетина для интраназального применения были выбраны два препарата с различным техническим устройством пульверизатора: ТРАМИЦЕНТ® (Solopharm, Санкт-Петербург) — Препарат 1 и ИЗОФРА® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция) — Препарат 2.
Предусмотренное производителем дозированное распыление Препарата 1 осуществляется вручную путем надавливания на крышку клапана (поршень микронасоса) до момента фиксации последней. Поршень клапанного механизма при нажатии создает силу не менее 10 Н, происходит выброс и распыление разовой дозы раствора в количестве 50 мкл (0,05 мл), после чего поршень перемещается в исходное положение, и камера микронасоса вновь заполняется новой дозой раствора. Препарат 1 обеспечивает заданные производителем характеристики спрея лекарственного препарата в любом пространственном положении флакона. Флакон Препарата 1 имеет 5-ступенчатую защиту содержимого от проникновения бактерий. Исключен риск передачи инфекции через препарат, болезнетворные бактерии не могут попасть во флакон при обратном всасывании воздуха через распылитель [14].
Предусмотренное производителем дозированное распыление Препарата 2 также осуществляется вручную, но имеет иной принцип распыления, отличающийся от классического. Распыление Препарата 2 пациент осуществляет по принципу спринцовки путем сжатия мягкого корпуса флакона. При этом происходит неконтролируемый выброс раствора из флакона. Характер распыления напрямую зависит от силы и длительности нажатия на флакон, а также от положения флакона в пространстве. При невертикальном положении флакона средство будет не распыляться, а выбрасываться в виде струи. Важная особенность Препарата 2 — после первого использования герметичность флакона нарушается. После распыления во флакон через сопло устремляется воздух, который может содержать бактериальные и вирусные патогены с высоким риском контаминации содержимого Препарата 2 [11].
Оба препарата содержат одинаковое действующее вещество одинаковой концентрации, однако вследствие принципиально различного устройства пульверизаторов во флаконах было решено оценить параметры создаваемых ими аэрозолей.
Для сравнительного анализа использовались методы высокоскоростной фото- и видеофиксации в условиях контрастного освещения. Эксперимент проводился в предварительно обеспыленном закрытом помещении в условиях отсутствия значимого движения воздуха. Влажность в помещении составляла 34%, температура — 26,5 °C, атмосферное давление — 754 мм рт. ст. Механизм распыления запускался вручную. Линейные размеры рассчитывались с использованием размерной сетки, накладываемой на фото- и видеоизображения, время определялось по электронному секундомеру. При этом выделялась фаза распыления аэрозоля (от момента начала выхода вещества из сопла до момента окончания) и фаза распределения (после завершения выхода препарата из сопла до момента осаждения или высыхания основной массы частиц спрея). Время от начала распыления до завершения фазы распределения расценивали как время жизни аэрозоля в экспериментальных условиях.
При исследовании в высоком разрешении (18 мп) изучалось визуальное распределение частиц вещества в аэрозоле и их поведение во времени. Для оценки выбирали наиболее насыщенный частицами участок 20×20 мм, но не ближе 70 мм от сопла в момент распыления, т. к. в этом месте была отмечена наиболее высокая концентрация частиц спрея. Качественно оценивался размер частиц (крупные, мелкие), насыщенность аэрозоля частицами (насыщенный, умеренно насыщенный, бедный). Оценивалось наличие крупных включений в момент распыления и после распыления. Для наглядности участок 20×20 мм приводится в увеличенном размере в левом верхнем углу рисунков 1–3.
Исследование распределения препаратов фрамицетина в полости носа человека проводилось с участием здоровых добровольцев без значимой патологии полости носа и значимых искривлений перегородки носа, после информирования об условиях исследования и их согласия на участие.
Исследовались следующие анатомические структуры для оценки распределения в них препарата и их окраски:
слизистая перегородки носа;
передний конец и медиальная поверхность нижней носовой раковины;
передний конец и медиальная поверхность средней носовой раковины;
видимая часть среднего носового хода;
слизистая дна полости носа;
слизистая свода полости носа;
слизистая носоглотки.
Флакон с препаратом устанавливали в преддверие полости носа обследуемого под углом 30° относительно вертикали, выполняли однократный впрыск без вдоха и выдоха. Оценивались интенсивность окраски (сильная, слабая, не определяется) и окрашенная поверхность структур носовой полости, условно разделенных на 3 равные части (передняя треть, средняя треть (середина), задняя треть полости носа).
Результаты исследования
Исследование физических параметров распыления препаратов фрамицетинаЭксперимент распыления растворов фрамицетина в воздухе показал, что Препарат 1 и Препарат 2 формируют облако аэрозоля в виде конуса, расходящегося под острым углом с вершиной у сопла, причем Препарат 1 формирует более широкий конус — около 50–55°, тогда как Препарат 2 формирует очень узкий конус — около 15° (рис. 1).
Длительность фазы распыления Препарата 1 стабильна и составляет 11–12 мс. Стабильность обеспечивается за счет автоматического механизма распыления, который не зависит от силы и продолжительности нажатия на крышку флакона.
Длительность фазы распыления Препарата 2 значительно варьирует и напрямую зависит от движения пальцев человека, осуществляющего распыление, и прилагаемого им усилия: от 32 до 47 мс, в среднем 37 мс. Столь высокий разброс длительности выброса ввиду технологических особенностей флакона Препарата 2 отражается на объеме однократной дозы препарата, делая ее нестабильной.
Оба препарата фрамицетина в эксперименте формировали насыщенный преимущественно мелкими частицами аэрозоль на расстоянии 70 мм от сопла. Насыщенность аэрозоля Препарата 1 была более выражена. Оба препарата фрамицетина образуют небольшое (7–10) количество крупных частиц, выходящих из сопла в самом начале фазы распыления (рис. 1).
В пределах 70–120 мс от начала выброса раствора фрамицетина, на завершающей фазе распыления, исследуемые образцы препаратов формируют облако аэрозоля, схожее по размерам и площади распределения (600–780 см2). В течение указанного времени оба образца аэрозоля были умеренно насыщенны и представлены преимущественно мелкими частицами с незначительным числом (2–5) крупных включений. Облако Препарата 1 визуализировалось более компактно и дольше сохраняло насыщенность, тогда как облако Препарата 2 было менее насыщенным и занимало бóльшую площадь (рис. 2).
Через 120 мс облако Препарата 2 становилось бедным по насыщенности, быстро исчезало за счет оседания и испарения частиц. Облако Препарата 1 существенно дольше сохраняло свою насыщенность и начинало бледнеть только через 2 с от начала впрыска (рис. 3).
Время жизни аэрозоля у Препарата 1 составило 230–278 мс, в среднем 253 мс, что значительно дольше в сравнении с тем же показателем у Препарата 2: 122–220 мс, среднее время 166 мс. Через 2 с от момента впрыска Препарата 1 сохранялось умеренно насыщенное мелкими частицами облако аэрозоля. Через аналогичное время от момента впрыска Препарата 2 сохранялось очень бледное облако с единичными мелкими частицами.
Для сравнительного анализа распределения фрамицетина при распылении в полости носа использовали отечественный Препарат 1 — ТРАМИЦЕНТ® (Solopharm, Санкт-Петербург) и импортный Препарат 2 — ИЗОФРА® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция). В условиях технологического производства водные растворы фрамицетина подкрашивали метиленовым синим с обязательным условием сохранения стерильности и целостности оригинального флакона.
Эндоскопию проводили сразу после распыления. При осмотре передних отделов полости носа было отмечено интенсивное распределение окрашенного раствора по перегородке носа и нижней носовой раковине. При сравнении равномерности и интенсивности распределения растворов по поверхности слизистой оболочки у Препарата 1 отмечено более равномерное и интенсивное окрашивание передних и средних отделов полости носа, чем у Препарата 2 (рис. 4).
При эндоскопии средних отделов полости носа зарегистрировано окрашивание переднего конца средней носовой раковины (передний и нижний края) и распределение в область среднего носового хода. Интенсивность окраски при распылении Препарата 1 была более выражена по сравнению с интенсивностью окраски при использовании Препарата 2 (рис. 5).
При исследовании глубоких отделов полости носа отмечено, что распределение раствора фрамицетина по поверхности слизистой оболочки после распыления происходило в области общего носового хода вдоль перегородки носа. При этом более выраженное окрашивание зафиксировано при распылении Препарата 1
(рис. 6).
При эндоскопии носоглотки зарегистрировано наиболее равномерное распределение Препарата 1 по поверхности слизистой оболочки, что указано желтой стрелкой на рис. 7. Было зарегистрировано четкое распределение Препарата 1 в устье слуховой (евстахиевой) трубы, указанное зеленой стрелкой на рис. 7. Распределение Препарата 2 в полости носоглотки менее равномерное, в виде слизистых тяжей без попадания в устье слуховых (евстахиевых) труб.
Выводы
При исследовании физических параметров распыления препарата ТРАМИЦЕНТ® (Solopharm, Санкт-Петербург) (отечественный) и препарата ИЗОФРА® (Laboratoires BOUCHARA-RECORDATI, Франция) (импортный) обнаружены принципиально разные физические механизмы распыления.
Препарат ТРАМИЦЕНТ® спрей дозированный образует равномерное облако микрочастиц, летящих с высокой определенной скоростью. Он обладает высокими гарантиями стерильности раствора в течение всего курса лечения.
Препарат ИЗОФРА® раствор недозируемый формирует микрочастицы в зависимости от физического усилия и длительности сжатия флакона пациентом. Особенностью этого препарата является нарушение герметичности и стерильности содержимого флакона сразу после первого использования.
Экспериментальные исследования физических параметров распыления образцов препаратов показали стабильность временныx параметров фазы распыления препарата ТРАМИЦЕНТ® (11–12 мс) и, соответственно, стабильный характер доставляемой дозы.
Временные характеристики фазы распыления и доза препарата ИЗОФРА® широко варьируют и напрямую зависят от физического усилия и длительности сжатия флакона.
Видеосъемка с видеофиксацией зарегистрировала более высокую насыщенность и компактность облака аэрозоля, а также более длительное время жизни аэрозоля препарата ТРАМИЦЕНТ® в сравнении с препаратом ИЗОФРА®.
При эндоскопической видеосъемке с видеофиксацией выявлено наиболее равномерное и более интенсивное распределение аэрозоля препарата ТРАМИЦЕНТ® в полости носа и носоглотке. Распыление способствует попаданию антибактериального препарата фрамицетина в область среднего носового хода — анатомически и физиологически значимую зону естественных соустий околоносовых пазух.
Экспериментально зафиксировано выраженное и равномерное распределение препарата ТРАМИЦЕНТ® по слизистой оболочке стенок носоглотки с распространением в зону глоточного устья слуховой (евстахиевой) трубы. Выявленный эффект имеет значение при профилактике развития острого среднего отита на фоне острого инфекционного процесса в полости носа и носоглотке (острый риносинусит), а также при терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха.
Таким образом, препарат фрамицетина ТРАМИЦЕНТ® спрей дозированный для топической терапии, появившийся на отечественном фармацевтическом рынке в 2019 г., в экспериментальном исследовании продемонстрировал высокие качества физических параметров распыления и распределения аэрозоля в полости носа. Результаты проведенного исследования имеют положительное значение при клиническом применении препарата ТРАМИЦЕНТ® в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух, что дает основание рекомендовать препарат к применению в практическом здравоохранении.
