Актуальная проблема Витамин-К-дефицитная коагулопатия у детей первых месяцев жизни: решенные вопросы и актуальные проблемы

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №2(ll) от 26.03.2018 стр. 75-78
Рубрика: Педиатрия
Наиболее частой причиной экстренной госпитализации при геморрагическом синдроме у детей первых месяцев жизни является витамин-К-дефицитная коагулопатия, которая развивается в результате вскармливания исключительно материнским молоком, билиарной атрезии, наследственных и приобретенных заболеваний с синдромом холестаза и мальабсорбцией и др. Показано, что со стороны матери факторами риска развития витамин-К-дефицита у плода и новорожденного являются прием женщиной во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, тяжелые поражения печени и кишечника, а также фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преэклампсия и др. Клинические проявления витамин-К-дефицитнй коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни малоспецифичны и могут проявляться изолированным кожным геморрагическим синдромом, повышенной кровоточивостью, кровотечением, а также спонтанными кровоизлияниями (в т. ч. и внутричерепными). Обсуждаются вопрос назначения витамина К с профилактической целью и роль полиморфизмов гена VKORC1 в развитии геморрагического синдрома при дефиците витамина К у детей первых месяцев жизни.

Ключевые слова: витамин К, витамин-К-дефицитная коагулопатия, витамин-К-эпоксид-редуктаза, геморрагическая болезнь новорожденного, грудное вскармливание, дети, полиморфизмы гена VKORC1.

Для цитирования: Бражникова О.В., Заплатников А.Л., Никитин В.В., Ефимов М.С., Дементьев А.А., Чабаидзе Ж.Л., Гавеля Н.В., Ашурова Б.А., Королева А.С., Потанина Ю.В., Трофимов А.А., Медоев С.Б., Гаевый О.В., Подкопаев В.Н., Айсанова М.Р., Ягубян К.А. Актуальная проблема Витамин-К-дефицитная коагулопатия у детей первых месяцев жизни: решенные вопросы и актуальные проблемы // РМЖ. 2018. №2(ll). С. 75-78
Vitamin-K-deficiency coagulopathy in children of the first months of life: solved and actual problems
Brazhnikova O.V.1,2, Zaplatnikov A.L.1,2, Nikitin V.V.2, Efimov M.S.1, Dementyev A.A.1, Chabaidze Zh.L.1, Gavelya N.V.2, Ashurova B.A.2, Koroleva A.S.2, Potanina Yu.V.2, Trofimov A.A.2, Medoev S.B.2, Gaevy O.V.1,2, Podkopaev V.N.1,2,
Aysanova M.R.1, Yagubian K.A.1

1 Russian Medical Academy of Сontinuous Professional Education, Moscow
2 Children’s City Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva, Moscow

Vitamin K-deficient coagulopathy is the most common cause of emergency hospitalization of children of the first months of life with hemorrhagic syndrome, which develops as a result of exclusive breastfeeding, biliary atresia, hereditary and acquired diseases with cholestasis and malabsorption syndrome, etc. On the part of the mother, the main risk factors of vitamin-K-deficiency, developing in the fetus and the newborn, are the use of indirect anticoagulants by a woman during pregnancy, anticonvulsant drugs, broad-spectrum antibiotics, severe liver and bowel disorders, as well as fetoplacental insufficiency, gestosis, preeclampsia, etc. Clinical manifestations of vitamin-K-deficiency coagulopathy in children of the first weeks and months of life have low specificity and can be manifested by isolated cutaneous hemorrhoids syndrome, excessive bleeding, haemorrhages, and spontaneous hemorrhages (including intracranial hemorrhages). The issue of prescribing vitamin K for prophylactic purposes and the role of polymorphisms of the VKORC1 gene in the development of hemorrhagic syndrome with vitamin K deficiency in children of the first months of life are discussed.

Key words: vitamin K, vitamin K-deficient coagulopathy, vitamin K epoxy reductase, hemorrhagic neonatal disease, breastfeeding, children, polymorphisms of VKORC1 gene.
For citation: Brazhnikova O.V., Zaplatnikov A.L., Nikitin V.V. et al. Vitamin-K-deficiency coagulopathy in children of the first months of life: solved and actual problems // RMJ. 2018. № 2(II). P.75 –78.

Статья посвящена проблеме Витамин-К-дефицитной коагулопатии у детей первых месяцев жизни. Рассмотрены факторы риска ее возникновения со стороны матери, вопросы назначения витамина К и роль полиморфизмов гена VKORC1.

    Витамин-К-дефицитная коагулопатия является одной из наиболее частых причин геморрагического синдрома у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Уточнение роли витамина К (Vit K) в функционировании системы гемостаза показало, что при недостаточности этого витамина (Vit-К-дефицит) снижается активность таких факторов свертывания крови, как протромбин (II фактор), проконвертин (VII фактор), фактор Кристмаса (IX фактор) и фактор Стюарта — Прауэра (X фактор). В результате этого возникает гипокоагуляция, которая может сопровож­даться клиническими проявлениями в виде геморрагического синдрома. При этом те случаи геморрагических нарушений, которые развиваются в неонатальный период и обусловлены Vit-К-дефицитным состоянием, нозологически обозначаются как геморрагическая болезнь новорож­-
денного (ГБН) (код Р53 по Международной классификации болезней-10). Детальный анализ причин ГБН позволил сделать вывод о том, что факторы риска по развитию недостаточности витамина К имеются как со стороны матери, так и со стороны самого ребенка [1–7].
    Так, было установлено, что со стороны матери факторами риска развития Vit-К-дефицита у плода и новорожденного являются прием женщиной во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, тяжелые поражения печени и кишечника, а также фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преэклампсия и др. При этом особо было отмечено, что даже при физиологическом течении беременности сохраняется высокий риск развития Vit-К-дефицитного состояния из-за недостаточной трансплацентарной передачи (не более 10% материнского витамина К) и ограниченных возможностей его депонирования в организме плода. Кроме этого, было установлено, что к моменту рождения дефицит витамина К значительно чаще возникает у недоношенных, у детей с задержкой внутриутробного развития, а также с хронической пренатальной гипоксией и интранатальной асфиксией [2–8].
    Следует отметить, что клинические проявления Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни малоспецифичны и могут проявляться изолированным кожным геморрагическим синдромом, повышенной кровоточивостью (из мест забора крови для анализа и т. д.), кровотечением (из пупочной ранки, желудочно-кишечное кровотечение, легочное кровотечение), а также спонтанными кровоизлияниями (в т. ч. и внутричерепными). Учитывая полиморфную клиническую картину геморрагического синдрома при ГБН, для своевременной верификации диагноза и назначения адекватной терапии необходимо правильно интерпретировать лабораторные показатели. 
При этом необходимо отметить, что при Vit-К-дефицитной коагулопатии отсутствуют лабораторные признаки нарушений первичного (сосудисто-тромбоцитарного) 
гомеостаза — уровень тромбоцитов и длительность кровоточивости по Дюке остаются в пределах нормы. В то же время при анализе показателей коагулограммы выявляются признаки нарушения свертывания по внешнему (снижение протромбинового индекса, удлинение протромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения) и внутреннему (удлинение активированного частичного тромбопластинового времени) путям при нормальном уровне конечного этапа свертывания (тромбиновое время — в пределах нормы) (рис. 1).
75-1.png
   

Уточнение факторов риска и причин Vit-К-дефицита, а также его патогенетическое значение в развитии ГБН позволили разработать и внедрить в практику метод спе­цифического предупреждения неонатальной Vit-К-дефи­цитной коагулопатии. В соответствии с предложенными рекомендациями всем новорожденным детям в первые часы их жизни должен обязательно вводиться Vit K. Анализ полученных при этом результатов показал, что благодаря профилактическому назначению витамина К был достигнут впечатляющий результат — частота ГБН снизилась в 100 и более раз [2–10]. При этом полученный позитивный профилактический эффект Vit K у детей раннего неонатального периода стал основанием для оптимизма в решении проблемы Vit-К-дефицитных коагулопатий у детей грудного возраста в целом. Однако последующие исследования показали, что однократное применение витамина К сразу после рождения не предупреждает развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии в последующие недели и месяцы жизни. Был сделан вывод о том, что профилактическое введение Vit K в первые часы жизни ребенка действительно позволяет существенно уменьшить риск развития классической формы ГБН. В то же время профилактическая эффективность Vit K значительно ниже при ранней форме ГБН и практически отсутствует при поздней ГБН (табл. 1).
75-2.png
    В дальнейшем было отмечено, что развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей в постнеонатальном периоде (так называемая поздняя ГБН) полиэтиологично и обусловлено совсем иными причинами. При этом было установлено, что основными этиологическими факторами развития Vit-К-дефицитного состояния у детей первых недель и месяцев жизни являются вскармливание исключительно материнским молоком, билиарная атрезия, наследственные и приобретенные заболевания, сопровождающиеся холе­стазом и/или мальабсорбцией, длительное применение антибиотиков и пролонгированное парентеральное питание [2, 5–11, 13–17] (табл. 2).
75-3.png
    Особое внимание при этом было обращено на то, что у всех детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, имеется целый ряд предпосылок для развития дефицита витамина К. Оказалось, что в обычных условиях в женском молоке Vit К содержится в низкой концентрации и не превышает 2,5 мкг/л, в то время как его суточная потребность у доношенных детей составляет 2 мкг/кг/сут, а у недоношенных — еще выше и находится на уровне 8–10 мкг/кг/сут. Одновременно с этим было отмечено, что у детей первых недель и месяцев жизни имеет место недостаточный уровень эндогенного образования Vit К микрофлорой кишечника. Таким образом, было установлено, что у детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, даже при своевременно проведенной профилактике ГБН (введение Vit К в первые часы жизни) к 3–12-й нед. жизни возникают предпосылки для формирования Vit-К-дефицитной коагулопатии с высоким риском внутричерепных кровоизлияний [2, 5–18].
    Результаты исследований, проведенных за рубежом, свидетельствуют, что профилактическое назначение Vit К в различных схемах дозирования (от 2–3 введений в течение первых 6 нед. жизни до еженедельного введения на протяжении первых 3-х мес., перорально или парентерально) детям, вскармливаемым исключительно материнским молоком, позволяет добиться существенного снижения частоты Vit-К-дефицитной коагулопатии в постнеонатальный период [10, 20, 21]. В отечественной педиатрической практике, к сожалению, актуальность проблемы Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, остается недооцененной и в целом плохо известна практикующим неонатологам и педиатрам [7, 8, 13, 19]. В результате этого в России до настоящего времени вопросы профилактики поздней ГБН, развивающейся из-за вскармливания исключительно материнским молоком, остаются неразработанными.
    В связи с этим нами был проведен анализ нозологической структуры геморрагического синдрома у детей первых месяцев жизни (1–6 мес.), находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии и реанимации ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ за период 2013–2017 гг. При этом было установлено, что у детей первых месяцев жизни геморрагический синдром являлся причиной ургентной госпитализации в 10,8% случаев (41 ребенок из 381). Изучение нозологической структуры геморрагического синдрома показало, что наиболее часто — в 68,3% случаев имела место Vit-К-дефицитная коагулопатия (поздняя ГБН). При этом было установлено, что 2/3 всех случаев Vit-К-дефицитной коагулопатии были обусловлены алиментарным фактором (вскармливание исключительно материнским молоком) и максимально клинически проявлялись в возрасте 6,54±0,57 нед. (min — 4 нед., max — 13 нед., SD — 2,67). Особое внимание было обращено на то, что геморрагический синдром при этом в 78,6% случаев манифестировал массивным внутричерепным кровоизлиянием. Развитие дефицита витамина К на фоне основного заболевания (билиарная атрезия, синдром мальабсорбции, генетические синдромы с внутрипеченочным холестазом и др.) отмечали у 21,4% пациентов.
    Значительно реже причинами экстренной госпитализации в связи с тяжелыми геморрагическими нарушениями были сепсис с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (9,7%), врожденные нарушения обмена веществ (9,7%) и наследственные коагулопатии (4,9%). В единичных случаях имели место гемолитико-
уремический синдром (2,5%), иммунная тромбоцитопения (2,5%) и врожденная мальформация сосудов головного мозга с развитием внутричерепного кровоизлияния (2,5%). Особое внимание было обращено на то, что наиболее высокий уровень летальности отмечали в тех случаях, когда развитие геморрагического синдрома сопровождалось возникновением массивных внутричерепных кровоизлияний. Как правило, это имело место при поздней госпитализации, когда первые клинические проявления геморрагического синдрома были пропущены или не были адекватно оценены, что приводило к поздней верификации заболевания и отсутствию адекватной терапии на ранних этапах патологического процесса.
    Одновременно было проведено изучение показателей коагулограммы у 53 детей первых месяцев жизни — от 21 до 80 дней жизни, средний возраст — 43,51±1,69 дня), находившихся исключительно на грудном вскармливании и не имеющих других факторов риска развития Vit-К-дефицитного состояния. На момент обследования геморрагических проявлений у детей выявлено не было. Анализ полученных данных показал, что изменения значений Vit-К-зависимых параметров коагулограммы были выявлены у 15,1% обследованных детей. При этом отмечено, что в подавляющем большинстве случаев дельта значений Vit-К-зависимых показателей коагулограммы по сравнению с границей нормы не превышала 7–10%, что, вероятно, и определяло отсутствие геморрагических проявлений на момент обследования. В то же время результаты исследования, проведенного С. Schreiner et al. (2014), позволяют высказать предположение о том, что в генезе развития геморрагического синдрома при Vit-К-дефиците играют роль не только глубина недостаточности витамина К, но и генетические факторы. Было высказано предположение о том, что риск клинической манифестации ГБН может значительно возрастать в случаях развития дефицита витамина К у детей с мутациями гена, определяющего активность витамин-К-эпоксид-редуктазы (VKORC1) [21]. В настоящее время на кафедре педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского РМАНПО для уточнения роли полиморфизмов гена VKORC1 в развитии тяжелых форм Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся на грудном вскармливании, начато пилотное исследование.
   Таким образом, высокий удельный вес Vit-К-дефицитной коагулопатии алиментарного генеза (вскармливание исключительно материнским молоком) в структуре тяжелых геморрагических нарушений у детей первых недель и месяцев жизни определяет необходимость срочной разработки эффективных профилактических мероприятий для снижения риска развития при этом жизнеугрожаемых состояний.
Литература
1. Vitamin  K  compounds  and  the water-soluble  analogues. (Report  of  Committe  on  Nutrition American Academy of Pediatrics) //  Pediatrics. 1961. Vol.  28. P. 501–507.
2. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013 . 896 с. [Neonatologija. Nacional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie / pod red. N.N. Volodina. M.: GEOTAR-Media, 2013 . 896 s. (in Russian)].
3. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On‐Call Problems, Diseases, and Drugs. McGraw‐Hill. 2013. P. 1113.
4. Alarcon P., Werner E., Christensen R.D. Neonatal Hematology Pathogenesis, Diagnosis and Management of Hematologic Problems 2nd Edition. Cambridge University Press. 2013. P. 428.
5. Kliegman R.M., Stanton B.M., Geme J.St. et al. Nelson Textbook of Pediatrics. 19th Edition. New York, London: Elsevier Inc. 2014. P. 2680.
6. Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 тт. 7-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2015. 608 c. [Shabalov N.P. Neonatologija. V 2 tt. 7-e izd., ispr. i dop. M.: MEDpress-inform, 2015. 608 s. (in Russian)].
7. Дегтярев Д.Н., Карпова А.Л., Мебелова И.И. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению геморрагической болезни новорожденных // Неонатология. 2015. № 2. C. 75–86 [Degtjarev D.N., Karpova A.L., Mebelova I.I. i dr. Proekt klinicheskih rekomendacij po diagnostike i lecheniju gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Neonatologija. 2015. № 2. S. 75–86 (in Russian)].
8. Иванов Д.О. История изучения геморрагической болезни новорожденных // Педиатр. 2017. № 4(8). C. 118–125 [Ivanov D.O. Istorija izuchenija gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Pediatr. 2017. № 4(8). S. 118–125 (in Russian)].
9. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 191–192.
10. McNinch A. Vitamin K deficiency bleeding: early history and recent trends in the United Kingdom // Early Hum Dev. 2010. Vol. 86 (1). P. 63–65.
11. Shearer M.J. Vitamin K deficiency bleeding in early infancy // Blood. Rev. 2009. Vol. 23. P. 49–59.
12. Заплатников А.Л., Дмитриева Ю.А., Шишкина С.В. и др. Поздняя геморрагическая болезнь новорожденных (клинический разбор) // РМЖ. 2014. № 21. С. 1547–1548 [Zaplatnikov A.L., Dmitrieva Ju.A., Shishkina S.V. i dr. Pozdnjaja gemorragicheskaja bolezn’ novorozhdennyh (klinicheskij razbor) // RMZh. 2014. № 21. S. 1547–1548 (in Russian)].
13. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни // Неонатология. 2015. № 3. С. 74–82 [Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K-deficitnyj gemorragicheskij sindrom u novorozhdennyh i detej pervyh mesjacev zhizni // Neonatologija. 2015. № 3. S. 74–82 (in Russian)].
14. Hubbard D., Tobias J.D. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth // South. Med. J. 2006. Vol. 99(11). P. 1216–1220. 
15. Лобанов А.И., Лобанова О.Г. Геморрагическая болезнь новорожденного с поздним дебютом // Вопр. совр. педиатр. 2011. № 1. С. 167–171 [Lobanov A.I., Lobanova O.G. Gemorragicheskaja bolezn’ novorozhdennogo s pozdnim debjutom // Vopr. sovr. pediatr. 2011. № 1. S. 167–171 (in Russian)].
16. Ляпин А.П., Касаткина Т.П., Рубин А.Н. и др. Внутричерепные кровоизлияния как проявление поздней геморрагической болезни новорожденных // Педиатрия. 2013. № 2. С. 38–42 [Ljapin A.P., Kasatkina T.P., Rubin A.N. i dr. Vnutricherepnye krovoizlijanija kak projavlenie pozdnej gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Pediatrija. 2013. № 2. S. 38–42 (in Russian)].
17. Ерекешов А.Е., Разумов А.А., Кузьмин В.Д. и др. Интракраниальные осложнения поздней геморрагической болезни новорожденных // Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2012. № 4(29). С. 16–19 [Erekeshov A.E., Razumov A.A., Kuz’min V.D. i dr. Intrakranial’nye oslozhnenija pozdnej gemorragicheskoj bolezni novorozhdennyh // Nejrohirurgija i nevrologija Kazahstana. 2012. № 4(29). S. 16–19 (in Russian)].
18. Von Kries R., Hachmeister A., Göbel U. Oral mixed micellar vitamin K for prevention of late vitamin K deficiency blooeding // Arch Dis Child. 2003. Vol. 88. P. 109–112.
19. Заплатников А.Л., Бражникова О.В., Гавеля Н.В. и др. К вопросу о поздней геморрагической болезни новорожденного // РМЖ. 2017. № 19. С. 1331–1334 [Zaplatnikov A.L., Brazhnikova O.V., Gavelja N.V. i dr. K voprosu o pozdnej gemorragicheskoj bolezni novorozhdennogo // RMZh. 2017. № 19. S. 1331–1334 (in Russian)].
20. Hansen K.N., Minousus M., Ebbesen F. Weekly oral vitamin K prophylaxis in Denmark // Acta Paediatr. 2003. Vol. 92. P. 802–805.
21. Schreiner C., Suter S., Watzka M. et al. Genetic variants of the vitamin K dependent coagulation system and intraventricular hemorrhage in preterm infants // BMC Pediatr. 2014. Vol. 1(14). P. 219.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?