денного (ГБН) (код Р53 по Международной классификации болезней-10). Детальный анализ причин ГБН позволил сделать вывод о том, что факторы риска по развитию недостаточности витамина К имеются как со стороны матери, так и со стороны самого ребенка [1–7].
Так, было установлено, что со стороны матери факторами риска развития Vit-К-дефицита у плода и новорожденного являются прием женщиной во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, тяжелые поражения печени и кишечника, а также фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преэклампсия и др. При этом особо было отмечено, что даже при физиологическом течении беременности сохраняется высокий риск развития Vit-К-дефицитного состояния из-за недостаточной трансплацентарной передачи (не более 10% материнского витамина К) и ограниченных возможностей его депонирования в организме плода. Кроме этого, было установлено, что к моменту рождения дефицит витамина К значительно чаще возникает у недоношенных, у детей с задержкой внутриутробного развития, а также с хронической пренатальной гипоксией и интранатальной асфиксией [2–8].
Следует отметить, что клинические проявления Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни малоспецифичны и могут проявляться изолированным кожным геморрагическим синдромом, повышенной кровоточивостью (из мест забора крови для анализа и т. д.), кровотечением (из пупочной ранки, желудочно-кишечное кровотечение, легочное кровотечение), а также спонтанными кровоизлияниями (в т. ч. и внутричерепными). Учитывая полиморфную клиническую картину геморрагического синдрома при ГБН, для своевременной верификации диагноза и назначения адекватной терапии необходимо правильно интерпретировать лабораторные показатели.
При этом необходимо отметить, что при Vit-К-дефицитной коагулопатии отсутствуют лабораторные признаки нарушений первичного (сосудисто-тромбоцитарного)
гомеостаза — уровень тромбоцитов и длительность кровоточивости по Дюке остаются в пределах нормы. В то же время при анализе показателей коагулограммы выявляются признаки нарушения свертывания по внешнему (снижение протромбинового индекса, удлинение протромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения) и внутреннему (удлинение активированного частичного тромбопластинового времени) путям при нормальном уровне конечного этапа свертывания (тромбиновое время — в пределах нормы) (рис. 1).
Уточнение факторов риска и причин Vit-К-дефицита, а также его патогенетическое значение в развитии ГБН позволили разработать и внедрить в практику метод специфического предупреждения неонатальной Vit-К-дефицитной коагулопатии. В соответствии с предложенными рекомендациями всем новорожденным детям в первые часы их жизни должен обязательно вводиться Vit K. Анализ полученных при этом результатов показал, что благодаря профилактическому назначению витамина К был достигнут впечатляющий результат — частота ГБН снизилась в 100 и более раз [2–10]. При этом полученный позитивный профилактический эффект Vit K у детей раннего неонатального периода стал основанием для оптимизма в решении проблемы Vit-К-дефицитных коагулопатий у детей грудного возраста в целом. Однако последующие исследования показали, что однократное применение витамина К сразу после рождения не предупреждает развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии в последующие недели и месяцы жизни. Был сделан вывод о том, что профилактическое введение Vit K в первые часы жизни ребенка действительно позволяет существенно уменьшить риск развития классической формы ГБН. В то же время профилактическая эффективность Vit K значительно ниже при ранней форме ГБН и практически отсутствует при поздней ГБН (табл. 1).
В дальнейшем было отмечено, что развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей в постнеонатальном периоде (так называемая поздняя ГБН) полиэтиологично и обусловлено совсем иными причинами. При этом было установлено, что основными этиологическими факторами развития Vit-К-дефицитного состояния у детей первых недель и месяцев жизни являются вскармливание исключительно материнским молоком, билиарная атрезия, наследственные и приобретенные заболевания, сопровождающиеся холестазом и/или мальабсорбцией, длительное применение антибиотиков и пролонгированное парентеральное питание [2, 5–11, 13–17] (табл. 2).
Особое внимание при этом было обращено на то, что у всех детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, имеется целый ряд предпосылок для развития дефицита витамина К. Оказалось, что в обычных условиях в женском молоке Vit К содержится в низкой концентрации и не превышает 2,5 мкг/л, в то время как его суточная потребность у доношенных детей составляет 2 мкг/кг/сут, а у недоношенных — еще выше и находится на уровне 8–10 мкг/кг/сут. Одновременно с этим было отмечено, что у детей первых недель и месяцев жизни имеет место недостаточный уровень эндогенного образования Vit К микрофлорой кишечника. Таким образом, было установлено, что у детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, даже при своевременно проведенной профилактике ГБН (введение Vit К в первые часы жизни) к 3–12-й нед. жизни возникают предпосылки для формирования Vit-К-дефицитной коагулопатии с высоким риском внутричерепных кровоизлияний [2, 5–18].
Результаты исследований, проведенных за рубежом, свидетельствуют, что профилактическое назначение Vit К в различных схемах дозирования (от 2–3 введений в течение первых 6 нед. жизни до еженедельного введения на протяжении первых 3-х мес., перорально или парентерально) детям, вскармливаемым исключительно материнским молоком, позволяет добиться существенного снижения частоты Vit-К-дефицитной коагулопатии в постнеонатальный период [10, 20, 21]. В отечественной педиатрической практике, к сожалению, актуальность проблемы Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, остается недооцененной и в целом плохо известна практикующим неонатологам и педиатрам [7, 8, 13, 19]. В результате этого в России до настоящего времени вопросы профилактики поздней ГБН, развивающейся из-за вскармливания исключительно материнским молоком, остаются неразработанными.
В связи с этим нами был проведен анализ нозологической структуры геморрагического синдрома у детей первых месяцев жизни (1–6 мес.), находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии и реанимации ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ за период 2013–2017 гг. При этом было установлено, что у детей первых месяцев жизни геморрагический синдром являлся причиной ургентной госпитализации в 10,8% случаев (41 ребенок из 381). Изучение нозологической структуры геморрагического синдрома показало, что наиболее часто — в 68,3% случаев имела место Vit-К-дефицитная коагулопатия (поздняя ГБН). При этом было установлено, что 2/3 всех случаев Vit-К-дефицитной коагулопатии были обусловлены алиментарным фактором (вскармливание исключительно материнским молоком) и максимально клинически проявлялись в возрасте 6,54±0,57 нед. (min — 4 нед., max — 13 нед., SD — 2,67). Особое внимание было обращено на то, что геморрагический синдром при этом в 78,6% случаев манифестировал массивным внутричерепным кровоизлиянием. Развитие дефицита витамина К на фоне основного заболевания (билиарная атрезия, синдром мальабсорбции, генетические синдромы с внутрипеченочным холестазом и др.) отмечали у 21,4% пациентов.
Значительно реже причинами экстренной госпитализации в связи с тяжелыми геморрагическими нарушениями были сепсис с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (9,7%), врожденные нарушения обмена веществ (9,7%) и наследственные коагулопатии (4,9%). В единичных случаях имели место гемолитико-
уремический синдром (2,5%), иммунная тромбоцитопения (2,5%) и врожденная мальформация сосудов головного мозга с развитием внутричерепного кровоизлияния (2,5%). Особое внимание было обращено на то, что наиболее высокий уровень летальности отмечали в тех случаях, когда развитие геморрагического синдрома сопровождалось возникновением массивных внутричерепных кровоизлияний. Как правило, это имело место при поздней госпитализации, когда первые клинические проявления геморрагического синдрома были пропущены или не были адекватно оценены, что приводило к поздней верификации заболевания и отсутствию адекватной терапии на ранних этапах патологического процесса.
Одновременно было проведено изучение показателей коагулограммы у 53 детей первых месяцев жизни — от 21 до 80 дней жизни, средний возраст — 43,51±1,69 дня), находившихся исключительно на грудном вскармливании и не имеющих других факторов риска развития Vit-К-дефицитного состояния. На момент обследования геморрагических проявлений у детей выявлено не было. Анализ полученных данных показал, что изменения значений Vit-К-зависимых параметров коагулограммы были выявлены у 15,1% обследованных детей. При этом отмечено, что в подавляющем большинстве случаев дельта значений Vit-К-зависимых показателей коагулограммы по сравнению с границей нормы не превышала 7–10%, что, вероятно, и определяло отсутствие геморрагических проявлений на момент обследования. В то же время результаты исследования, проведенного С. Schreiner et al. (2014), позволяют высказать предположение о том, что в генезе развития геморрагического синдрома при Vit-К-дефиците играют роль не только глубина недостаточности витамина К, но и генетические факторы. Было высказано предположение о том, что риск клинической манифестации ГБН может значительно возрастать в случаях развития дефицита витамина К у детей с мутациями гена, определяющего активность витамин-К-эпоксид-редуктазы (VKORC1) [21]. В настоящее время на кафедре педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского РМАНПО для уточнения роли полиморфизмов гена VKORC1 в развитии тяжелых форм Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся на грудном вскармливании, начато пилотное исследование.
Таким образом, высокий удельный вес Vit-К-дефицитной коагулопатии алиментарного генеза (вскармливание исключительно материнским молоком) в структуре тяжелых геморрагических нарушений у детей первых недель и месяцев жизни определяет необходимость срочной разработки эффективных профилактических мероприятий для снижения риска развития при этом жизнеугрожаемых состояний.
