Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенетические аспекты терапии и профилактики

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 28.09.2017 стр. 1381-1384
Рубрика: Педиатрия
В статье представлен обзор литературы по современным воззрениям на патогенез, клиническую картину и патогенетическую терапию антибиотик-ассоциированной диареи (ААД). Показана патогенетическая роль дестабилизации системы микробиоценоза в развитии диарейного синдрома. Приведены результаты исследований риска развития ААД. Подробно изложены аспекты патогенетической терапии, направленные на оптимизацию параметров микробиоценоза. Перспективным направлением в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза являются метабиотики – препараты, представляющие собой структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры. Эффективность и профиль безопасности терапии метабиотиками были изучены в экспериментальных исследованиях и клинической практике. Лекарственным средством, относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. Комплексный состав препарата обеспечивает широкое терапевтическое воздействие на микробиоценоз желудочно-кишечного тракта. Хилак форте рекомендован пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД или на фоне антибиотикотерапии.

Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, антибактериальные лекарственные средства, пробиотики, метабиотики, Хилак форте.

Для цитирования: Плоскирева А.А., Горелов А.В., Голден Л.Б. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенетические аспекты терапии и профилактики // РМЖ. 2017. №19. С. 1381-1384
Antibiotic-associated diarrhea: pathogenetic aspects of therapy and prevention
Ploskireva A.A.1, Gorelov A.V.1, Golden L.B.2

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Infectious Clinical Hospital No. 2, Moscow

The article reviews the literature on modern views on the pathogenesis, clinical picture and pathogenetic therapy of antibiotic-associated diarrhea (AAD). The pathogenetic role of the destabilization of the microbiocenosis system in the development of diarrheal syndrome is shown. The results of the studies of risk of AAD development are presented. The aspects of pathogenetic therapy aimed at optimizing the parameters of the microbiocenosis are described in detail. A promising area in the therapeutic correction of microbiocenosis disorders is the metabiotic drugs (Hylak forte) that are structural components of probiotic microorganisms and / or their metabolites and / or signaling molecules with a known chemical structure that can optimize the main specific physiological functions, associated with the activity of the macroorganism and its microflora. The effectiveness and safety profile of metabiotic therapy has been examined in experimental studies and clinical practice. A metabiotic drug is Hylak forte. The complex composition of this drug provides a wide therapeutic effect on the gastrointestinal microbiocenosis. Hylak forte is recommended for patients with established disorders of microbiocenosis of the small and large intestine with AAD or during antibiotic treatment.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, antibacterial drugs, probiotics, metabiotics, Hylak forte.
For citation: Ploskireva A.A., Gorelov A.V., Golden L.B. Antibiotic-associated diarrhea: pathogenetic aspects of therapy and prevention // RMJ. 2017. № 19. P. 1381–1384.

Представлены патогенетические аспекты терапии и профилактики антибиотик-ассоциированной диареи

    Структура заболеваемости населения, включающая большую долю инфекционной патологии, и современные стандарты лечения подразумевают широкое использование врачами различных специальностей антибактериальных лекарственных средств (АБТ). История использования АБТ насчитывает не одно столетие. Так, в Древнем Египте заплесневелый хлеб использовался в терапии инфицированных ран. Научно доказаны антимикробные свойства красных почв в Иордании, которые в древности применялись для лечения кожных инфекций и антибактериальный эффект которых обусловлен актиномицетными бактериями, продуцирующими актиномицин С2 и актиномицин С3 – полипептидные антибиотики. Подтвердилось, в т. ч. гистологически, использование тетрациклинов в древней популяции X-группы (350–550 г. н. э.) в Суданской Нубии [1–3].
    Одно из нежелательных явлений, связанное с АБТ, – антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), которая определяется как минимум тремя и более эпизодами неоформленного стула, развившимися на фоне применения АБТ и в течение 4–8 нед. после их отмены, если не выявлена другая причина диареи [4]. В определении ААД значимой является необходимость двухмесячного катамнеза пациентов, применявших АБТ-терапию. В реальной клинической практике это не регламентируется нормативными документами, что затрудняет активное выявление данной категории больных.
    Частота выявления ААД колеблется, по данным разных авторов, в достаточно широких пределах – от 5 до 39% у взрослых [5, 6] и от 11 до 40% у детей [7–9]. Классификация ААД включает два основных вида:
    1) ААД, обусловленная Clostridium difficile инфекцией (псевдо-мембранозный колит, А04.7 энтероколит, вызванный C. difficile);
    2) идиопатическая ААД (К52.9 неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный) [10]. 
    Патогенез ААД, обусловленной C. difficile инфекцией, представляет развивается под действием двух основных факторов: АБТ и инфицирование C. difficile. Данный вид ААД может протекать в тяжелой форме псевдомембранозного колита и привести к летальному исходу [11]. Идиопатическая ААД развивается на фоне приема АБТ без C. difficile инфекции. 

    Этиология и патогенез

    Среди патогенетических механизмов развития как идиопатической, так инфекционной ААД наиболее значимым фактором является дестабилизация системы микробиоценоза ЖКТ. АБТ изменяет состав и метаболическую функцию кишечной микробиоты. При этом, как показали недавние исследования, отдельные группы микробов и продукты их метаболизма могут вносить разный вклад в механизм развития ААД [12].
    Дестабилизация в системе микробиоценоза ЖКТ характеризуется изменением иерархической структуры доминирования видов нормальной микрофлоры [13]. Снижение значимости в экосистеме одних видов неизбежно приводит к доминированию других – компонентов условно-патогенной флоры, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, C. difficile и др. [14–17]. В свою очередь, данный процесс приводит к нарушению важных функций микробиоты, таких как обеспечение короткоцепочечными жирными кислотами колоноцитов и участие в метаболизме короткоцепочечных желчных кислот (КЖК), что является ведущим в механизме развития диарейного синдрома при ААД [18, 19]. КЖК являются субстратом в дыхательной цепи колоноцитов, обеспечивая около 60–70% потребностей в энергии для данных клеток. Бутират, один из трех основных КЖК, используется в качестве источника энергии, даже в присутствии конкурирующих субстратов, таких как глюкоза и глютамин, что делает его незаменимым в данной экосистеме. Помимо нарушения трофической функции энтероцитов, снижение уровня КЖК из-за дестабилизации системы микробиоценоза приводит к нарушению водно-электролитного транспорта в кишечнике, что также служит одним из звеньев патогенеза развития диарейного синдрома при ААД [15].
    Риск развития ААД определяется несколькими факторами. Ведущими факторами являются возраст пациента, отягощенный преморбидный фон, наличие коморбидных заболеваний и др. В исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 2462 пациента, находящихся на лечении в отделениях различного профиля (инфекционного, ортопедии, хирургии, гериатрии, нефрологии и внутренней медицины), показано, что самая высокая частота ААД зарегистрирована в отделениях нефрологии и гериатрии (6,7 и 7,1% соответственно), а также у коморбидных пациентов. При этом наибольший риск отмечен у пациентов с такими заболеваниями, как сахарный диабет, злокачественные опухоли, хроническая почечная недостаточность и воспалительные заболевания кишечника. Длительность АБТ также является значимым фактором риска развития ААД. В данном исследовании показано, что среди больных, получавших антибиотики в течение 3-х дней, ААД регистрировалась значительно реже, чем среди получавших АБТ более длительно [6]. Наибольший риск характерен также для больных старше 70 лет и младше 5 лет. Повышают вероятность развития ААД пролонгированная госпитализация, инвазивные вмешательства (в частности, эндоскопические исследования, зондовое кормление), применение антацидов [5]. Существенно повышают риск ААД повторные курсы АБТ, комбинации нескольких препаратов, а также использование АБТ, выводящихся с желчью [20].
    Риск развития ААД показан для большинства АБТ [5, 21, 22]. Например, цефалоспорины, клиндамицин, пенициллины широкого спектра действия обусловливают повышенный риск [5], ампициллин приводит к развитию ААД у 10% пациентов, а использование других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, ко-тримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, гентамицин), – у 2–5% [23]. 
    Важным практическим аспектом является то, что развитие ААД не зависит от способа введения АБТ. При пероральном приеме, помимо влияния АБТ на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении АБТ воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретом тонкой и толстой кишки [20].
    Клиническая картина ААД может быть представлена незначительными симптомами дискомфорта со стороны органов пищеварения, развитием диареи и колита различной тяжести, повышением температуры тела, наличием симптомов интоксикации. Для диарейного синдрома характерен часто водянистый характер кала, схваткообразные боли в животе, уменьшающиеся после дефекации. При лабораторном обследовании отмечается лейкоцитоз, лейкоциты, слизь, эритроциты в копрограмме. Развитие эксикоза сопровождается гипопротеинемией и вторичной экссудативной энтеропатией. Клинические формы ААД представлены в таблице 1 [24].
Таблица 1. Клинические формы ААД

    Профилактика и лечение ААД

    По данным большинства специалистов, ведущая роль в профилактике и терапии ААД принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А [25]. Опубликованный метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов наглядно показал, что пробиотики более чем наполовину – на 57% – снижают относительный риск ААД [17]. Эти данные подтверждены и в других работах [25–30].
    Помимо пробиотиков в настоящее время для профилактики и лечения ААД рассматриваются и другие микробиототаргетные препараты, которые оказывают влияние на метаболическую функцию кишечной микробиоты [12]. В этой связи одним из перспективных направлений в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза являются метабиотики – препараты, представляющие собой структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические реакции, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [31]. К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты, и др. [32]. Патогенетическим аспектом фармакологических эффектов метабиотиков является действие КЖК – уксусной, пропионовой, масляной. Об их значении для системы микробиоценоза неоднократно говорилось в литературе [33]. Метабиотики реализуют свое действие в организме как сигнальные молекулы в системе «микробиоценоз – энтероциты», обеспечивая взаимодействие между микробиомом и клетками человека, метаболические, иммунные и нервно-рефлекторные реакции. 
    Эффективность и профиль безопасности терапии метабиотиками была изучена в экспериментальных исследованиях и клинической практике [34–37]. 
    Лекарственным средством, относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. В его состав входит пастеризованный раствор метаболитов Lactobacillus acidophilus и helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis [38]. В состав препарата входит комплекс метаболитов – продуктов жизнедеятельности микроорганизмов с различным типом метаболизма. Например, L. acidophilus, L. helveticus и S. faecalis характеризуются сахаролитическим типом обмена веществ, а Е. coli – протеолитическим. Комплексный состав препарата обеспечивает широкое терапевтическое воздействие на микробиоценоз ЖКТ. 
Хилак форте рекомендован пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД или для их профилактики на фоне АБТ. Схема терапии включает прием препарата внутрь до или во время еды, с разбавлением небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 р./сут взрослым по 40–60 капель, детям по 20–40 капель, младенцам по 15–30 капель на прием [38].
    В заключение хотелось бы сказать, что даже рациональная антибактериальная терапия не исключает риска развития антибиотик-ассоциированной диареи, поэтому при назначении антибиотиков необходимо использовать лекарственные средства, снижающие риск усугубления дестабилизационных процессов в микробиоценозе ЖКТ.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева»,
115054, Россия, Москва, ул. Валовая, 35,
тел. +74956442234, факс +74956442235, 
www.teva.ru
На правах рекламы
HLKF-RU-00268-Doc

Литература
1. Aminov R.I. A Brief History of the Antibiotic Era: Lessons Learned and Challenges for the Future // Front Microbiol. 2010. Vol. 1. P.134. doi: 10.3389/fmicb.2010.00134. PMCID: PMC3109405.
2. Falkinham J.O., Wall T.E., Tanner J.R. et al. Proliferation of antibiotic-producing bacteria and concomitant antibiotic production as the basis for the antibiotic activity of Jordan's red // Appl. Environ. Microbiol. Vol. 75. P.2735–2741. 10.1128 / AEM.00104-09.
3. Nelson M.L., Dinardo A., Hochberg J., Armelagos G.J. Brief communication: mass spectroscopic characterization of tetracycline in the skeletal remains of an ancient population from Sudanese Nubia 350–550 CE // Am. J. Phys. Anthropol.
4. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные подходы к профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей // Cons. Med. Прил. по педиатрии. 2005. 2. C.20–25 [Gorelov A.V., Usenko D.V. Sovremennye podhody k profilaktike antibiotiko-associirovannoj diarei u detej // Cons. Med. Pril. po pediatrii. 2005. №2. C.20–25 (in Russian)].
5. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea // Dig Dis. 1998. Vol. 16. P.292–307.
6. Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study // J Antimicrob Chemother. 2001. Vol. 47. P.43–50.
7. Elstner C.L., Lindsay A.N., Book L.S., Matsen J.M. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children // Pediatr Inf Dis. 1983. Vol. 2. P.364–366.
8. Turck D., Bernet J.P., Marx J. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003. Vol. 37. P.22–26.
9. Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21. P.583–590.
10. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, течение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. №3. С.65–70 [Korneeva O.N., Ivashkin V.T. Antibiotikoassociirovannyj kolit: patomorfologija, klinika, techenie // Ros. zhurn. gastrojenterol., gepatol., koloproktol. 2007. №3. S.65–70 (in Russian)].
11. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. №3. Т.4. С.200–232 [Lobzin Ju.V., Zaharenko S.M., Ivanov G.A. Sovremennye predstavlenija ob infekcii Clostridium difficile // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2002. №3. T.4. S.200–232 (in Russian)].
12. Silverman M.A., Konnikova L., Gerber J.S. Impact of Antibiotics on Necrotizing Enterocolitis and Antibiotic-Associated Diarrhea // Gastroenterol Clin North Am. 2017. Vol. 46(1). P.61–76. doi: 10.1016/j.gtc.2016.09.010
13. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Системный подход к оценке микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей // Современные проблемы науки и образования. 2015. №5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 (дата обращения: 17.04.2016) [Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Sistemnyj podhod k ocenke mikrobiocenoza zheludochno-kishechnogo trakta pri ostryh kishechnyh infekcijah u detej // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2015. №5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 (data obrashhenija: 17.04.2016) (in Russian)].
14. Asha N.J., Tompkins D., Wlilcox M.H. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due to Clostridium difficile, Clostridium perfringens, and Staphylococcus aureus // J Clin Microbiol. 2006. Vol. 44. P.2785–2791.
15. Ardawi M.S.M., Newsholme E.A. Fuel utilization in colonocytes of the rat // Biochem J. 1985. Vol. 231. P.713–719.
16. Hogenauer C., Langner C., Beubler E. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis // N Engl J Med. 2006. Vol. 355. P.2418–2426.
17. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea // Clin Infect Dis. 1998. Vol. 27. P.702–710.
18. Beaugerie L., Petit J.C. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004. Vol. 18. P. 337–352.
19. Clausen M.R., Bonnen H., Tvede M., Mortensen P.B. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea // Gastroenterology. 1991. Vol. 101. P.1497–504.
20. Ивашкин В.Т., А.А. Шептулин. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР–медицина, 2000. С.135 [Ivashkin V.T., A.A. Sheptulin. Sindrom diarei. M.: GJeOTAR-medicina, 2000. S.135 (in Russian)].
21. Hood K., Nuttall J., Gillespie D. et al. Probiotics for Antibiotic-Associated Diarrhoea (PAAD): a prospective observational study of antibiotic-associated diarrhoea (including Clostridium difficile-associated diarrhoea) in care homes // Health Technology Assessment. 2014. Vol. 18(63). https://dx.doi.org/10.3310/hta18630.
22. Caetano L.М.А., Jun H., Rosana B.R.F. Effect of Antibiotic Treatment on the Intestinal Metabolome // Antimicrob Agents Chemother. 2011. Vol. 55(4). P.1494–1503. doi: 10.1128/AAC.01664-10. PMCID: PMC3067180.
23. Thomas M.R., Litin S.C., Osmon D.R. et al. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial // Mayo Clin Proc. 2001. Vol. 76. P.883–889.
24. Каннер Е.В., Горелов А.В., Крутихина С.Б. Антибиотикоассоциированная диарея у детей: современный взгляд на проблему // Медицинский совет. 2017. №1. С. 226–230 [Kanner E.V., Gorelov A.V., Krutihina S.B. Antibiotikoassociirovannaja diareja u detej: sovremennyj vzgljad na problemu // Medicinskij sovet. 2017. №1. S. 226–230 (in Russian)].
25. Martin H. Floch. Recommendations for Probiotic Use in Humans–A 2014 Update // Pharmaceuticals (Basel). 2014. Vol. 7(10). P.999–1007. Published online 2014 Oct 10. doi: 10.3390/ph7100999 PMCID: PMC4210857.
26. Lau C.S., Chamberlain R.S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // Int J Gen Med. 2016. Vol. 22(9). P.27–37. doi: 10.2147/IJGM.S98280. eCollection 2016.
27. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // Br Med J. 2002. Vol. 324. P.1361–1364.
28. Cremonini F., Di Caro S., Nista E.C. et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P.1461–1467.
29. Szajewska H., Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 22. P.365–372.
30. Hawrelak J.A., Whitten D.L., Myers S.P. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a system¬atic review // Digestion. 2005. Vol. 72. P. 51–56.
31. Shenderov B.A. Probiotic (symbiotic) bacterial languages // Anaerobe. 2011. Vol. 17(6). P.490–495. doi: 10.1016/j.anaerobe.2011.05.009. Epub 2011 May 23.
32. Сафонова М.А., Кузнецов О.Ю. Пробиотические препараты для коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Вестник Ивановской мед. акад. 2012. №1. Т.17. С.49–54 [Safonova M.A., Kuznecov O.Ju. Probioticheskie preparaty dlja korrekcii mikrojekologicheskih narushenij kishechnika // Vestnik Ivanovskoj med. akad. 2012. №1. T.17. S.49–54 (in Russian)].
33. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003. 2330 с. [Ardatskaja M.D. Klinicheskoe znachenie korotkocepochechnyh zhirnyh kislot pri patologii zheludochno-kishechnogo trakta: dis. ... d-ra med. nauk. M., 2003. 2330 s. (in Russian)].
34. Несчисляев В.А., Крылова Т.В., Чистохина Л.П. Исследование специфической активности комплексного метаболитного пробиотика // Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2013. №2(46). С.32–34 [Neschisljaev V.A., Krylova T.V., Chistohina L.P. Issledovanie specificheskoj aktivnosti kompleksnogo metabolitnogo probiotika // Biopreparaty. Profilaktika. Diagnostika. Lechenie. 2013. №2(46). S.32–34 (in Russian)].
35. Погорелова О.О., Горелов А.В., Усенко Д.В., Плоскирева А. Опыт применения метаболического пробиотика в лечении острых респираторных заболеваний у детей // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т.10. №4. С.61–65 [Pogorelova O.O., Gorelov A.V., Usenko D.V., Ploskireva A. Opyt primenenija metabolicheskogo probiotika v lechenii ostryh respiratornyh zabolevanij u detej // Voprosy prakticheskoj pediatrii. 2015. T.10. №4. S.61–65 (in Russian)].
36. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Место метаболитных пробиотиков в практике клинициста // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014. №3. С.232 [Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Mesto metabolitnyh probiotikov v praktike klinicista // Pediatrija. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014. №3. S.232 (in Russian)].
37. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А. и др. Эволюция пробиотиков: историческая оценка и перспектива // Дневник казанской медицинской школы. 2015. №1(7). С.42–51 [Chicherin I.Ju., Pogorel'skij I.P., Lundovskih I.A. i dr. Jevoljucija probiotikov: istoricheskaja ocenka i perspektiva // Dnevnik kazanskoj medicinskoj shkoly. 2015. №1(7). S.42–51 (in Russian)].
38. Интернет-ресурс: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1bb445d-bc9a-4520-a2fd-9b17dd6ede87andt=93f52b8c-d199-4410-ac57-7bd49b8a1dbd. Дата обращения: 25.08.2017 [Internet-resurs: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1bb445d-bc9a-4520-a2fd-9b17dd6ede87andt=93f52b8c-d199-4410-ac57-7bd49b8a1dbd. Data obrashhenija: 25.08.2017. (in Russian)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?