Целесообразность неонатального скрининга первичных иммунодефицитных состояний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 05.09.2018 стр. 29-32
Рубрика: Педиатрия
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой гетерогенную группу врожденных дефектов клеток иммунной системы, которые клинически чаще всего проявляются в виде рецидивирующих инфекционных и аутоиммунных заболеваний разной степени тяжести, а также злокачественных новообразований. Тяжелые формы первичных иммунодефицитов приводят к летальным исходам в первые два года жизни. Менее тяжелые формы вызывают необратимые изменения в организме, которые значительно снижают качество жизни человека. Средний возраст постановки иммунологического диагноза в развитых странах составляет в лучшем случае около 4–5 мес. Чаще всего ПИДС характеризуются сниженными функциональными способностями лейкоцитов бороться с инфекциями, однако некоторые расстройства связаны с ограниченной дифференцировкой лимфоидных клеток или их увеличенным апоптозом. Включение первичных иммунодефицитных состояний в программу неонатального скрининга позволяет выявлять тяжелые и среднетяжелые поражения иммунной системы до клинической манифестации заболевания. Результаты запущенных в разных странах в последние годы скрининговых программ показывают высокую чувствительность и специфичность выявляющего сниженные уровни TREC и KREC анализа. Раннее выявление иммунокомпрометированных младенцев позволяет применить современные протоколы лечения, которые обеспечивают высокую выживаемость пациентов. Также нельзя не отметить экономическую эффективность раннего выявления и лечения новорожденных с первичными иммунодефицитными состояниями.

Ключевые слова: первичные иммунодефициты, ПИДС, неонатальный скрининг, TREC, KREC.

Для цитирования: Корсунский И.А., Гордукова М.А., Смирнова А.С., Мунблит Д.Б., Давыдова Н.В., Козлов И.Г., Продеус А.П., Корсунский А.А., Румянцев А.Г. Целесообразность неонатального скрининга первичных иммунодефицитных состояний // РМЖ. 2018. №9. С. 29-32
Feasibility of neonatal screening in primary immunodeficiency diseases
I.A. Korsunskiy1–3, M.A. Gordukova1, A.S. Smirnova1, D.B. Munblit2, N.V. Davydova1, I.G. Kozlov3, A.P. Prodeus1,3, A.A. Korsunskiy1,2, A.G. Rumyantsev3

1 Children’s City Hospital № 9, Moscow
2 Sechenov University, Moscow
3 Dmitry Rogachev National Research Center of Paediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Primary immunodeficiency states are a heterogeneous group of congenital defects in the cells of the immune system, which are most often clinically manifested in recurrent infectious and autoimmune diseases of various severity, as well as malignant neoplasms. Severe forms of primary immunodeficiency lead to death in the first two years of life. Moderate forms lead to irreversible changes in the body, which significantly reduce the quality of a human life. The average age of setting an immunological diagnosis in developed countries is about 4–5 months. Most often, PIDs can be characterized by reduced functional ability of leukocytes to fight infections, however, some disorders are associated with limited differentiation of lymphoid cells or their increased apoptosis. Neonatal screening of primary immunodeficiencies helps to identify moderate to severe immune system defects prior to clinical manifestation. The outcomes of screening programs launched in different countries in recent years show high sensitivity and specificity of analysis aimed at detecting reduced TREC and KREC levels. Early detection of immunocompromised infants allows for modern approaches to treatment, improving survival rates. Early screening and intervention programmes in children with primary immunodeficiencies has also demonstrated high cost effectiveness.

Key words: primary immunodeficiencies, PIDs, neonatal screening, TREC, KREC. 
For citation: Korsunskiy I.A., Gordukova M.A., Smirnova A.S. et al. Feasibility of neonatal screening in primary immunodeficiency diseases // RMJ. 2018. № 9. P. 29–32.

Статья посвящена рассмотрению целесообразности неонатального скрининга первичных иммунодефицитных состояний

    Введение

    Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) является редким видом первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС), при котором нарушаются функции Т- и В-лимфоцитов. Новорожденные с ТКИН подвержены серьезным заболеваниям вирусными и бактериальными инфекциями уже в двухмесячном возрасте [1, 2]. При этом средний возраст постановки иммунологического диагноза в развитых странах составляет в лучшем случае около 4–5 мес. [3–6]. Даже в такой, относительно благоприятной ситуации, когда правильный диагноз ставится достаточно рано, задержка в 2,5 мес. может стать не просто существенной, но фатальной. Было показано, что выживаемость в результате трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) детям младше 3,5 мес. жизни значительно выше таковой у пациентов более старшего возраста (94% против 66–69%) [7–9].
    Менее тяжелые формы первичных иммунодефицитных состояний могут манифестировать с разной симптоматикой и гораздо позже [10, 11], что приводит к задержке в постановке правильного диагноза, назначения правильного лечения и, как следствие, к увеличению инвалидизации и смертности [12], а также к значительным расходам системы здравоохранения [13]. Таким образом, необходимость как можно более ранней постановки диагноза ПИДС не вызывает сомнений [12].
    В настоящий момент в России существует система неонатального скрининга, в рамках которой карты Гатри с сухими пятнами крови новорожденных попадают в молекулярно-генетические лаборатории, где проводятся исследования на наличие врожденных заболеваний. Также была разработана эффективная тест-система, которая измеряет уровень TREC — побочного продукта рекомбинации гена Т-клеточного рецептора и KREC — В-клеточного рецептора. Анализ обладает всеми необходимыми для включения в программу неонатального скрининга признаками [14].
    В этом обзоре представлены медицинские результаты применения анализа уровня TREC на этапе неонатального скрининга в США, а также приведены расчеты экономической выгоды внедрения анализа для выявления первичных иммунодефицитных состояний в систему неонатального скрининга.

    Причины низких уровней TREC у новорожденных

    Первый в мире пилотный неонатальный скрининг был запущен в 2008 г. в штате Висконсин (США). С тех пор по состоянию на конец 2016 г. через это обследование прошло не менее 6 093 942 детей, подавляющее количество из которых новорожденные. У 1533 детей были выявлены резко сниженные уровни TREC и 1459 из них — новорожденные.
    На рисунке 1 представлены 3 группы пациентов, у которых было выявлено низкое содержание TREC: 1) ПИДС, 2) другие известные генетические дефекты и состояния и 3) состояния с неизвестными дефектами.
Рис. 1. Совокупность пациентов с низким содержанием TREC
   

На рисунках 2 и 3 представлена структура выявленных известных, ведущих к ПИДС генетических дефектов. Обращает на себя внимание то, что такие состояния, как ТКИН, синдром Оменна, синдром Ди Джорджи, мутация IL2RG и ADA1, встречаются значительно чаще остальных.
Рис. 2. Количество пациентов с выявленными иммунодефицитными состояниями
Рис. 3. Генетические дефекты у пациентов с ТКИН и КИН
    В процессе неонатального скрининга выявлены дети с неизвестным генетическим дефектом (рис. 4) и известными врожденными состояниями, которые приводят к вторичным иммунодефицитам (рис. 5). [15].
Рис. 4. Количество пациентов с неизвестными генетичес- кими дефектами, приводящими к вторичным иммунодефицитам
Рис. 5. Количество пациентов с известными синдромами, приводящими к вторичным иммунодефицитам

    Неонатальный скрининг ТКИН в США

    Система неонатального скрининга штата Висконсин была первой в мире, в рамках которой стал использоваться анализ для выявления ТКИН [16]. На сегодняшний день более чем в половине штатов США выполняют рутинный полуколичественный анализ крови новорожденных на TREC [17]. Результаты впечатляют: ни один пациент с ТКИН не был пропущен и все дети незамедлительно получили необходимую по жизненным показаниям терапию, что обеспечило высочайший уровень выживаемости — 94% [18–21].
    Расчет экономической эффективности скрининга в штате Вашингтон, который включил ТКИН в свою программу в 2014 г., очень удобен для экстраполяции результатов на такие регионы России, как Московская область, а также Санкт-Петербург с Ленинградской областью, т. к. уровень рождаемости в данных регионах сопоставим [22, 23].
    Как можно убедиться из представленных в таблице 1 данных, частота ТКИН варьирует от 1/46 000 до 1/80 000 живых новорожденных [24], доля раннего обнаружения ТКИН у пациентов составляет чуть более 20% из всех случаев [5, 25], распространенность не связанной с ТКИН Т-клеточной лимфопении от 1/11 600 до 1/16 400 [26], чувствительность и специфичность скринингового теста близки к 100% [7, 17, 24, 27, 28].
Таблица 1. Основные данные по распространенности, выявлению и стоимости выявления и терапии ТКИН
    При этом общая выживаемость для пациентов с ранним обнаружением ТКИН 85–94%, а с поздним — 38–72% [4, 5, 7, 25–27, 29, 30], цена лабораторного исследования TREC — 3–6 долл. США, а проточной цитометрии — 250 долл. [7]. Дополнительные траты на ведение ребенка с лимфопенией достигают 6000 долл. [7]. Экспертная оценка затрат на лечение умершего до постановки правильного диагноза и назначения правильного лечения составляет до 300 000 долл., ведение ребенка, не прошедшего ТГСК в первые 3,5 мес. жизни, стоит от 300 000 до 1 200 000 долл., что в 10 раз больше трансплантированного в ранние сроки [7, 27, 32, 33].
    Также необходимо отдельно отметить цену жизни, которая, по разным оценкам, варьирует от 4 до 13 млн долл. Средняя цена — 9 млн долл. [34].
    Расчеты показывают, что при рождаемости 86 600 детей в год и стоимости одного анализа 8,16 долл. на скрининг тратится 741 тыс. долл., что, в свою очередь, снижает стоимость лечения одного ребенка с 457 до 197 тыс. долл. Таким образом, неонатальный скрининг ПИДС не только повышает выявляемость заболевания и выживаемость новорожденных, понижает инвалидизацию и смертность, но и экономит до 43% затрат, т. е. до 316 905 долл. бюджета штата Вашингтон.
    Как видно из таблицы 2, если взять самую низкую оценку стоимости жизни, выгода от неонатального скрининга ПИДС составляет до 2 млн долл. в год, а если среднюю, то до 4 млн в год.
Таблица 2. Экономическая выгода неонатального скрининга ПИДС в штате Вашингтон
    Таким образом, коэффициент выгоды от введения полуколичественного анализа TREC в систему неонатального скрининга с учетом всех затрат составляет от 2,71 до 5,31.

    Неонатальный скрининг ТКИН во Франции

    Экономическую эффективность скрининга в Европе можно оценить на примере Франции. Иммунологическая лаборатория Университетской клиники Нанта может анализировать 2 плашки на 65 пациентов в день. Цена анализа одного пациента зависит от загруженности прибора — чем полнее, тем дешевле. Таким образом, скрининг на одного новорожденного варьирует от 4,69 до 6,79 евро, что не дороже американских аналогов.
    В таблице 3 представлены данные M.C. Clément et al. [35], согласно которым стоимость лечения пациентов младше и старше 3,5 мес. жизни сходна с представленными выше цифрами.
Таблица 3. Стоимость лечения пациентов младше и старше 3-месячного возраста
    Необходимо отметить, что не только стоимость лечения, но и цена каждого дня жизни трансплантированных до 3-месячного возраста детей значимо ниже.

    Заключение

    На сегодняшний день известно около двух сотен дефектов, которые приводят к врожденному иммунодефициту, и каждый год выявляется около 30 новых мутаций. Самое большое внимание специалистов приковано к тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, поскольку дети именно с этим состоянием заболевают и умирают в первый год жизни.
    До появления ТКИН в системе неонатального скрининга США считалось, что риск приводящей к нему мутации в европеоидной популяции равен примерно 1 случаю на 100 000 живых новорожденных. Однако нельзя забывать, что дети с первичным иммунодефицитом, у которых часто развиваются аутоиммунные заболевания, оппортунистические инфекции и прочие тяжелые состояния, погибают до того, как им поставят правильный диагноз. Из этого следует, что выявленные случаи ПИДС не отражали реальной эпидемиологической картины.
    Теперь, когда исследование TREC и KREC стало доступным, а его эффективность продемонстрирована, внедрение анализа в национальные скрининговые программы всех стран происходит быстрыми темпами. По данным Международной пациентской организации по первичным иммунодефицитам (IPOPI), в настоящий момент выявление первичных иммунодефицитных состояний у новорожденных методом анализа уровня TREC или TREC и KREC в сухих пятнах крови на картах Гатри включено в национальные программы скрининга 9 государств. Пилотные проекты запущены в 13 государствах. Подготовка к старту пилотных проектов ведется в 10 государствах.
    Отсутствие единообразия в технологии исследования, его валидации, протоколах оформления, небольшое к настоящему времени количество прошедших раннюю ТГСК пациентов — все это затрудняет оценку экономической эффективности внедрения анализа первичных иммунодефицитных состояний в систему неонатального скрининга. Однако представленные данные подтверждают не только позитивные гуманитарные и медицинские последствия от снижения смертности, сохранения жизни пациентов и создания условий для повышения ее качества, но и безусловную экономическую выгоду, в т. ч. в краткосрочной перспективе.
Литература
1. Puck J.M. The case for newborn screening for severe combined immunodeficiency and related disorders // Annals of New York Academy of Science. 2011. Vol. 1246. P.108–117.
2. Puck J.M. Population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency: steps toward implementation // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007. Vol. 120. P.760–768.
3. Adeli M.M., Buckley R.H. Why newborn screening for severe combined immunodeficiency is essential: a case report // Pediatrics. 2010. Vol. 126(2). P.465–469.
4. Brown L., Xu-Bayford J., Allwood Z. et al. Neonatal diagnosis of severe combined immunodeficiency leads to significantly improved survival outcome: the case for newborn screening // Blood. 2011. Vol. 117. P.3243–3246.
5. Chan A., Scalchunes C., Boyle M., Puck J.M. Early vs. delayed diagnosis of severe combined immunodeficiency: a family perspective survey // Clinical Immunology. 2011. Vol. 138. P.3–8.
6. Pai S.Y., Cowan M.J. Stem cell transplantation for primary immunodeficiency diseases: the North American experience // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2014. Vol. 14. P.521–526.
7. Pai S.Y., Logan B.R., Griffith L.M. et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000–2009 // New England Journal of Medicine. 2014. Vol. 371. P.434–446.
8. Корсунский И.А., Гордукова М.А., Мунблит Д.Б. и др. Клинические и эпидемиологические аспекты первичных иммунодефицитных состояний и их раннего обнаружения // Медицинская иммунология. 2017. Т.19(5). С.505–512 [Korsunskiy I.A., Gordukova M.A., Munblit D.B., i dr. Klinicheskiye i epidemiologicheskiye aspekty pervichnykh immunodefitsitnykh sostoyaniy i ikh rannego obnaruzheniya // Meditsinskaya immunologiya. 2017. T.19(5). S.505–512 (in Russian)].
9. Malhan S., Ikinciogullari A., Dogu F. et al. Economic Burden of Primary Immunodeficiency (PIDD) in Turkey // Value in Health. 2016. Vol. 19(7). A585.
10. Modell V., Knaus M., Modell F. Global overview of primary immunodeficiencies: a report from Jeffrey Modell Centers worldwide focused on diagnosis, treatment, and discovery // Immunologic Research. 2014. Vol. 60 (1). P. 132–144.
11. Кондратенко И.В. Первичные иммунодефициты // Медицинская иммунология. 2005. Т.7(5–6). С.467–476 [Kondratenko I.V. Pervichnyye immunodefitsity // Meditsinskaya Immunologiya. 2005. T.7(5–6). S.467–476 (in Russian)].
12. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени // Медицинская иммунология. 2015. Т.17(5). С.467–478 [Gordukova M.A., Oskorbin I.P., Mishukova O.V. i dr. Razrabotka nabora reagentov dlya kolichestvennogo opredeleniya molekul DNK TREC i KREC v tsel’noy krovi i sukhikh pyatnakh krovi metodom mul’tipleksnoy PTSR v rezhime real’nogo vremeni // Meditsinskaya immunologiya. 2015. T.17(5). S.467–478 (in Russian)].
13. Kwan A., Puck J.M. History and Current Status of Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency // Seminars in Perinatology. 2015. Vol. 39(3). P.194–205.
14. Hamilton B.E., Martin J.A., Osterman M.H.K., Curtin S.C. Births: preliminary data for 2013. National Vital Statistics Reports. Vol. 63. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr63/nvsr63_02.pdf. (дата обращения: 02.07.2018).
15. Mauracher A.A., Pagliarulo F., Faes L. et al. Causes of low neonatal T-cell receptor excision circles: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017. Vol. 5(5). P.1457–1460.
16. Kwan A., Church J.A., Cowan M.J. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California: Results of the first 2 years // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013. Vol. 132. P. 140–150.
17. Verbsky J.W., Baker M.W., Grossman W.J. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (2008–2011) // Journal of Clinical Immunology. 2012. Vol. 32. P. 82–88.
18. Gerstel-Thompson J.L., Wilkey J.F., Baptiste J.C. et al. High-throughput multiplexed T-cell-receptor excision circle quantitative PCR assay with internal controls for detection of severe combined immunodeficiency in population-based newborn screening // Clinical Chemistry. 2010. Vol. 56. P. 1466–1474.
19. Vogel B.H., Bonagura V., Weinberg G.A. et al. Newborn screening for SCID in New York State: experience from the first two years // Journal of Clinical Immunology. 2014. Vol. 34. P.289–303.
20. Vital Statistics Data for Birth Tables in 2013, Washington State Department of Health. [Электронный ресурс]. URL: https://www.doh.wa.gov/DataandStatisticalReports/HealthStatistics/Birth. (дата обращения: 02.07.2018).
21. Myers L.A., Patel D.D., Puck J.M., Buckley R.H. Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival // Blood 2002. Vol. 99. P.872–828.
22. Бюллетень «Естественное движение населения Российской Федерации в 2015 году» [Byulleten’ «Yestestvennoye dvizheniye naseleniya Rossiyskoy Federatsii v 2015 godu» (in Russian)]. (Электронный ресурс). URL: http://www.gks.ru/bgd/regl/b15_106/Main.htm (дата обращения: 02.07.2018).
23. Ding Y., Thompson J.D., Kobrynski L. et al. Cost-Effectiveness/Cost-Benefit Analysis of Newborn Screening for Severe Combined Immune Deficiency in Washington State // The Journal of Pediatrics. 2016. Vol. 172. P.127–135.
24. Kwan A., Abraham R.S., Currier R. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States // Journal of the American Medical Association 2014. Vol. 312. P.729–738.
25. Chan K., Davis J., Pai S.Y. et al. A Markov model to analyze cost-effectiveness of screening for severe combined immunodeficiency (SCID) // Molecular Genetics and Metabolism. 2011. Vol. 104. P.383–389.
26. Thompson J.D., Glass M. Guide to the Newborn Screening Cost-Benefit Model for Adding Severe Combined Immunodeficiency (SCID).
27. Hale J.E., Bonilla F.A., Pai S.Y. et al. Identification of an infant with severe combined immunodeficiency by newborn screening // Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010. Vol. 126. P.1073–1074.
28. McGhee S.A., Stiehm E.R, McCabe E.R. Potential costs and benefits of newborn screening for severe combined immunodeficiency // Journal of Pediatrics. 2005. Vol. 147. P.603–608.
29. Modell V., Knaus M., Modell F. An analysis and decision tool to measure cost benefit of newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) and related T-cell lymphopenia // Immunologic Research. 2014. Vol. 60. P.145–152.
30. Buckley R.H. Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: long-term outcomes // Immunologic Research. 2011. Vol. 49. P.25–43.
31. Buckley R.H. The long quest for neonatal screening for severe combined immunodeficiency // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012. Vol. 129. P.597–604.
32. Kubiak C., Jyonouchi S., Kuo C. et al. Fiscal implications of newborn screening in the diagnosis of severe combined immunodeficiency // The Journal of Allergy Clinical Immunology. 2014. Vol. 2. P.697–702.
33. Chan K. A global economic evaluation simulation model of cost-savings in newborn screening for severe combined immunodeficiency. 9th International Society for Neonatal Screening European Regional Meeting 2014. Birmingham, United Kingdom. Vol. 2014.
34. Robinson L.A., Hammitt J.K. Valuing reductions in fatal illness risks: implications of recent research // Health Economic. 2016. 25(8). P.1039–1052.
35. Clément M.C., Mahlaoui N., Mignot C., et al.. Systematic neonatal screening for severe combined immunodeficiency and severe T-cell lymphopenia: Analysis of cost-effectiveness based on French real field data // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015 June. Vol. 135(6). P.1589–1593.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?