Недооценка данных семейного и перинатального анамнеза, индивидуальных особенностей ребенка (тип конституции, фоновые состояния, перенесенные заболевания и т. д.), уровня социализации, эпидемиологических, бытовых и других условий не позволяет своевременно верифицировать причины повышенной заболеваемости, а следовательно, разработать эффективную программу реабилитации [7]. Отмечено, что нередко у детей с симптомами, напоминающими частые респираторные инфекции, на самом деле имеют место бронхиальная астма, аллергический ринит, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов (аденоидит, тонзиллит, фарингит); в результате диагностика и адекватное лечение проводятся несвоевременно. Кроме того, под маской ЧБД нередко пропускают такие заболевания, как упорно персистирующие герпетические инфекции, гастро-эзофагеальный рефлюкс, наследственные нейтропении, первичные иммунодефициты и др. Все это определяет необходимость своевременной нозологической верификации патологических изменений, протекающих с частыми ОРИ. Для этого должна проводиться детальная оценка наследственной отягощенности, состояния здоровья ребенка, особенностей его развития, эпидемиологических, бытовых и социальных факторов риска [2, 6].
Своевременное уточнение таких факторов риска, как отягощенный семейный анамнез, недоношенность, перинатальная гипоксия, дезадаптация и патологические состояния в неонатальный период, искусственное вскармливание, сопутствующие заболевания и другое позволит обоснованно рекомендовать более позднее расширение числа контактов и станет веским аргументом в пользу обязательного выполнения всей программы вакцинации. Детей, имеющих указанные факторы риска, необходимо особым образом готовить к началу посещения детского коллектива. Помимо педагогической и социальной подготовки важное место имеет медицинская составляющая. Среди обязательных лечебно-профилактических мероприятий, которые должны проводиться задолго до начала посещения детского дошкольного учреждения (ДДУ), — культивирование здорового образа жизни в семье ребенка, контроль за рациональным режимом дня и рационом питания, закаливание, вакцинопрофилактика в рамках календаря, а также раннее выявление патологических и функциональных нарушений в состоянии здоровья и их своевременное купирование. Кроме этого, для снижения риска формирования групп ЧБД за 2–3 нед. до начала посещения ДДУ целесообразно начать курс неспецифической иммунопрофилактики, который в дальнейшем должен быть продолжен в период ранней адаптации к коллективу [8].
Для проведения неспецифической иммунопрофилактики острых и рекуррентных инфекций могут быть использованы препараты интерферона (ИФН), индукторы эндогенного ИФН и препараты бактериального происхождения. К иммуномодуляторам бактериального происхождения относятся: высокоочищенные бактериолизаты (бронхо-ваксом, бронхо-мунал, исмиген, ИРС-19, имудон), производные мурамилдипептида (ликопид) и рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) [9].
В состав препарата Рибомунил входят селективные компоненты бактерий: рибосомы (внутриклеточные органеллы) и протеогликаны (фрагменты клеточной стенки), которые в отличие от других бактериальных компонентов характеризуются более высокой иммуногенностью и свойствами стимуляции врожденного иммунитета. Рибомунил содержит рибосомы таких наиболее частых возбудителей бактериальных инфекций респираторного тракта, как Streptococcus (S.) pneumoniaе, S. pyogenes, Haemophilus (Н.) influenzaе, Klebsiella (К.) pneumoniaе, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniaе [10].
Установлено, что Рибомунил обладает выраженной иммуномодулирующей активностью [7–25]. Протеогликаны K. pneumoniaе индуцируют повышение функциональной активности нейтрофилов и моноцитов (потенцируя их спонтанную миграцию и хемотаксис, экспрессию рецепторов адгезии), тканевых макрофагов и дендритных клеток, а также натуральных киллеров (усиливая их цитотоксичность и миграционную способность). Одновременно увеличивается продукция ИФН и других цитокинов. В совокупности все это обеспечивает повышение эффективности первой линии иммунной защиты организма как от бактериальных, так и от вирусных возбудителей. Наличие в составе препарата рибосомальных фракций S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniaе, иммуногенность которых дополнительно потенцируется протеогликанами K. pneumoniaе, обусловливает формирование эффективной специфической иммунной защиты слизистых респираторного тракта против пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки и клебсиеллы пневмониа [7–24].
Было отмечено, что применение Рибомунила сопровождается увеличением в тонзиллярной ткани количества плазмоцитов, продуцирующих антитела против S. pneumoniaе, S. pyogenes, H. influenzae и K. pneumoniaе (p<0,001), а также достоверным повышением в респираторных секретах концентрации штамм-специфичных секреторных иммуноглобулинов, А (s-IgA) к указанным возбудителям [11, 23, 24]. Особый интерес представляют данные, полученные в исследовании S. Herberhold et al. (2011). Оказалось, что рибосомальные фракции, входящие в состав Рибомунила, активируют толл-подобные рецепторы: 7 (компонент противовирусной защиты) и 8 (один из компонентов, обеспечивающих адекватное функционирование врожденного иммунитета). Авторы высказывают предположение, что этот иммунологический эффект Рибомунила дополняет ранее известные механизмы противовирусной активности препарата [25].
Высокая терапевтическая эффективность и безопасность Рибомунила подтверждены в серии контролируемых исследований, проведенных среди детей и взрослых для профилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций (РРИ), а также для предупреждения обострений рецидивирующих заболеваний ЛОР-органов [26–36].
Первые результаты рандомизированных контролируемых исследований, проведенные Е. Baraldi et al. (1991), показали, что у детей в возрасте 3–14 лет терапия Рибомунилом в течение 3 мес. весьма эффективно снижает частоту ОРИ (p<0,001) [27]. В рамках другого исследования, проведенного А. Biolchini et al. (1991), заболеваемость ОРИ среди детей, принимавших Рибомунил, снизилась в 3,9 раза (p<0,02), также было установлено снижение частоты приема антибиотиков. Авторами особое внимание было обращено на положительную иммунологическую динамику — повышение уровней s-IgA, сывороточного IgA и IgG [28]. Аналогичные результаты были получены G. Huls et al. при исследовании клинической эффективности приема Рибомунила в течение 6 мес. у 492 детей с РРИ [29]. Было показано, что у детей раннего возраста 6-месячная рибосомальная иммунизация сопровождалась существенным лечебно-профилактическим эффектом [28–31]. Таким образом, отмечены высокий уровень безопасности Рибомунила и его хорошая переносимость, что полностью согласуется с данными Европейского фармакологического надзора [32].
Отечественный опыт применения Рибомунила у детей также свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой клинико-профилактической эффективности [33]. Так, 3-летний клинико-эпидемиологический мониторинг за детьми с РРИ в возрасте 3–6 лет, получавшими 3-месячный курс Рибомунила, показал быстрое развитие профилактического эффекта и сохранение положительной динамики на протяжении 1,5 года (рис. 1) [34]. Во время 1-го года наблюдения снизились респираторная заболеваемость на 45,3% (р<0,05), средняя продолжительность ОРИ — на 38,6% (р<0,05). Одновременно отмечали сокращение времени использования антибиотиков — на 42,7% (р>0,05) и более легкое течение ОРИ у 63% детей (р<0,05). Коэффициент эпидемиологической эффективности Рибомунила в 1-й год мониторинга составил 43,3%, индекс эпидемиологической эффективности — 1,8 (р<0,05). При этом максимальные значения показателей профилактической эффективности (коэффициент — 53,8%, индекс — 2,2) отмечали в течение первых 6–9 мес. от начала терапии. Указанные тенденции сохранялись и во 2-й год наблюдения, однако к концу 2-го года мониторинга различия в значениях анализируемых показателей становились менее значимыми. Кроме того, у детей из основной группы достоверно реже отмечали осложненное течение ОРИ, а средняя частота назначения антибиотиков на 1 ребенка не превышала 0,57±0,16 курса антибактериальной терапии в год при 1,44±0,29 — в контрольной группе (р<0,05). В целом у детей с РРИ, использовавших в комплексной терапии Рибомунил, темпы оздоровления опережали аналогичные показатели группы сравнения на 1–1,5 года, что является доказательством не только клинического улучшения, но и положительного социально-экономического влияния [34, 35].
В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном А. Fiocchi et al. (2012), была продемонстрирована превентивная эффективность 6-месячного курса рибосомальной иммунизации, снизившего риск развития РРИ среди детей, посещающих детский сад (средний возраст: 3,8±1,1 года) [36]. На фоне приема Рибомунила количество детей, ни разу не болевших ОРИ во время мониторинга, было существенно выше в сравнении с группой контроля (20,4 и 4,4% соответственно, p=0,028). Также было отмечено достоверное уменьшение средней продолжительности ОРИ как на фоне приема Рибомунила (3,7±2,1 и 4,5±1,9 дня в группе плацебо, p=0,040), так и в рамках последующего мониторинга продолжительностью 12 мес. (3,6±2,0 и 4,7±2,5 дня, p=0,015) [36].
В доступной литературе имеется много публикаций, отражающих результаты контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности рибосомальной иммунопрофилактики и иммунотерапии при рецидивирующих заболеваниях ЛОР-органов у детей [26, 36–38]. A. M. Perruchet и J. M. Vautel (1990) были первыми специалистами, которые в рамках клинико-эпидемиологического исследования изучили особенности течения РРИ у 1989 детей с хотя бы одним эпизодом среднего экссудативного отита [36]. Результаты показали, что у 47% детей выявлялось снижение слуха более чем на 30 децибел. На фоне 6-месячного курса лечения Рибомунилом число эпизодов ОРИ и использование антибактериальных средств уменьшились на 50,9%, а суммарное количество дней непосещения ДДУ — на 69,9%. В то же время у 74% детей с исходно сниженным слухом отмечалась тенденция к нормализации показателей аудиограммы [36].
E. N. Garabedian et al. (1990) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании также подтвердили терапевтическую эффективность рибосомальной иммунотерапии у детей с рецидивирующим средним отитом. Позднее, в рамках исследования, в котором принимали участие 156 детей в возрасте от 1 до 7 лет, на фоне применения Рибомунила были отмечены двукратное сокращение обострений заболевания и достоверное уменьшение потребности в антимикробной терапии [37]. Более того, у 104 детей в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, которым руководил Y. Lacomme, рибосомальная иммунизация позволила не только существенно уменьшить частоту рецидивов и использование антибиотиков, но и значительно (в 4,1 раза) снизить риск оперативных ЛОР-вмешательств у детей с рецидивирующими средними отитами [26].
Аналогичные данные были получены J. M. Vautel et al., которые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность рибосомальной иммунизации у 64 ЧБД раннего возраста. Помимо клинического эффекта, достигнутого у 74% пациентов, была отмечена высокая социально-экономическая составляющая рибосомальной иммунизации [31]. Похожие результаты получили в последующем R. Mora et al. [38] и A. Fiocchi et al. (2012) (рис. 2) [39].
Исследование Н. А. Коровиной и соавт. (2007) продемонстрировало, что превентивное включение рибосомальной иммунопрофилактики в комплекс мероприятий по подготовке детей раннего возраста к началу посещения ДДУ достоверно предупреждает развитие РРИ не только в период их социальной адаптации, но и в последующие периоды [8]. При этом авторы делают вывод: достигаемые при этом низкий уровень заболеваемости, более легкое течение ОРИ и меньшее число дней непосещения ДДУ способствуют более успешной социальной адаптации ребенка, особенно при ранней социализации, а также позволяют растущему организму адекватно приобретать необходимый «иммунологический опыт» [8].
Одним из перспективных направлений рибосомальной иммунокоррекции является использование Рибомунила при бронхиальной астме. В основе клинической эффективности Рибомунила лежат не только предупреждение ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализация дисбаланса Т-хелперов (Th) 1-го и 2-го типа. Исследования in vitro показали, что Рибомунил стимулирует синтез интерлейкинов (ИЛ)-12 и ИФН-γ и в то же время тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки для индукции Th1 иммунного ответа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза IgE и снижением хемотаксиса эозинофилов [40, 41].
Снижение частоты приступов бронхиальной астмы на фоне приема Рибомунила было отмечено задолго до расшифровки Th1/Th2-дисбаланса в генезе аллергических заболеваний. В рамках эпидемиологического исследования J. L. Menardo и A. M. Perruchet (1990) отметили, что среди 2021 ребенка, страдающего бронхиальной астмой, применение 6-месячного курса терапии Рибомунилом сокращало не только заболеваемость респираторными инфекциями, но и частоту эпизодов бронхообструкции более чем на 50%. Более того, значительно уменьшалась необходимость в использовании бронходилататоров и кортикостероидных препаратов [42].
Недавно проведенные исследования, посвященные изучению влияния Рибомунила на течение бронхиальной астмы у детей, показали его клиническую и иммунологическую эффективность [43–46]. Так, Л. С. Намазова и соавт. (2000) отметили, что применение Рибомунила у детей с бронхиальной астмой в 93,3% случаев сопровождалось благоприятным влиянием на течение заболевания и положительным изменением иммунологических показателей [43]. Аналогичные результаты были получены в работах И. К. Богомоловой и соавт. (2006), С. А. Мокия-Сербиной и соавт. (2010, 2011) [44, 45].
Принимая во внимание положительные изменения цитокинового профиля, которые наблюдаются под воздействием Рибомунила, а также вероятность изменения иммунного ответа на Th1, снижающего риск клинического проявления атопических симптомов, следует отметить, что в настоящее время активно изучается возможность применения рибосомной иммунизации в рамках комплексной терапии бронхиальной астмы [43–46]. Несмотря на положительные изменения цитокинового профиля под воздействием терапии Рибомунилом, следует провести дополнительные контролируемые исследования в отношении бронхиальной астмы для валидации клинического улучшения при смене иммунного ответа на Th1, обусловленного данным препаратом.
Контролируемое исследование, проведенное А. Л. Заплатниковым и соавт. (2011), с включением 56 детей с нетяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, триггерами обострений которой являлись ОРИ, показало, что при комбинированной иммунопрофилактике (прививка против гриппа + 6-месячный курс приема Рибомунила) достигается положительный клинико-иммунологический эффект [46]. Установлено, что иммунизация пациентов против гриппа в сочетании с Рибомунилом характеризовалась формированием напряженного иммунитета к вакцинным штаммам вируса гриппа. При этом на фоне рибосомальной иммунизации у детей с исходной гиперпродукцией ИЛ-4 отмечали ее нормализацию соотношений ИЛ-4/ИФН-γ. Выявленные позитивные иммунологические сдвиги сопровождались клинической эффективностью (р<0,05). Так, у детей, привитых против гриппа и получавших лечение препаратом Рибомунил, снижалась частота заболеваемости, сокращалась продолжительность эпизодов ОРИ, уменьшалась частота обострений бронхиальной астмы. В 68,4% случаев удалось достичь контроля над течением бронхиальной астмы на более низкой ступени базисной терапии (р<0,05) [46].
В последние годы для повышения эффективности вакцинации у детей из групп риска изучается возможность проведения календарных прививок на фоне рибосомальной иммунизации [47]. В. Ф. Учайкин и соавт. (2000) и Н. А. Коровина и соавт. (2000) показали достоверное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа у детей из групп риска, в т. ч. с РРИ, при проведении прививок на фоне или после курсового применения Рибомунила [47–49]. С. М. Харит и соавт. (2002) отмечают, что у детей с нарушенным состоянием здоровья проведение 12-дневного курса рибосомальной иммунотерапии повышает безопасность и эффективность вакцинации против кори [50]. Авторы обратили внимание на то, что Рибомунил не только предупреждал наслоение интеркуррентных инфекций в поствакцинальный период, но и способствовал выработке противокоревых антител в более высоких цифрах уже к 3-й нед. после прививки [50].
Представленные в литературе обзоры и метаанализы позволяют сделать вывод, что иммунотерапия препаратом Рибомунил является безопасной и эффективной в рамках профилактики ОРИ и РРИ у детей из групп риска, а также для предупреждения рецидивов хронических заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов [51–54]. Схема применения Рибомунила представлена на рисунке 3.
Не следует забывать, что неспецифическая иммунопрофилактика, в т. ч. рибосомальная, является одним из компонентов комплексной программы оздоровления ЧБД, в основе которой — уточнение причин и провоцирующих факторов РРИ, их устранение или уменьшение неблагоприятного воздействия, рациональные режим дня и рацион питания, закаливание, своевременная диагностика и лечение сопутствующих заболеваний, а также обязательная вакцинация в рамках календаря. Только при выполнении всех указанных профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий может быть достигнут максимальный эффект от проводимого оздоровительного лечения.