Эффективность комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона у детей с хроническим гепатитом С по сравнению с монотерапией

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Эффективность комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона у детей с хроническим гепатитом С по сравнению с монотерапией

string(5) "48213"

Гастроэнтерология Педиатрия

2928

28 июня 2019

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Россия

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва

Цель исследования: оценить эффективность противовирусной терапии (ПВТ) препаратами интерферона у детей с хроническим гепатитом С (ХГС) по сравнению с монотерапией.

Материал и методы: в исследование включено 173 ребенка с ХГС в возрасте от 3 до 17 лет. В исследовании сравнивали 2 использующиеся в реальной клинической практике схемы лечения ХГС. Пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа — 122 ребенка, получавших курс комбинированной противовирусной терапии препаратами Пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина, 2-я группа — 51 ребенок, получавший курс монотерапии Интерфероном альфа-2а.

Результаты исследования: эффективность комбинированной ПВТ достоверно выше эффективности монотерапии Интерфероном альфа-2а (р<0,05). В 1-й группе устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигнут у 49,0% с G1, RF и у 87,8% с G2, 3, р<0,001. Во 2-й группе УВО достигнут у 28,0% детей с G1 и у 54,0% детей с G2, 3 (р<0,001). Анализ прогностических факторов эффективности терапии показал, что наличие быстрого либо раннего вирусологических ответов является положительным прогностическим признаком ответа на терапию для всех генотипов вируса.

Заключение: сравнение двух типов лечения продемонстрировало преимущество комбинированной схемы ПВТ перед монотерапией препаратом интерферона при оценке эффективности спустя 24 нед. после завершения лечения.

Ключевые слова: хронический гепатит С, комбинированная противовирусная терапия, интерферон, дети, эффективность.

Effectiveness of combined antiviral therapy with interferon compared with monotherapy in children with chronic hepatitis C

I.A. Matinyan¹, T.V. Strokova^1,2, E.V. Pavlovskaya¹, A.G. Surkov¹, N.N. Taran^1,2 M.E. Bagaeva^1,2, A.I. Zubovich¹

¹Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Aim: to evaluate the effectiveness of antiviral therapy (AVT) with interferon compared with monotherapy in children with chronic hepatitis C (CGC).

Patients and Methods: the study included 173 children with CGC aged 3 to 17 years old. 2 schemes of treatment of chronic hepatitis C used in real clinical practice compared in the study. The patients were divided into 2 groups: group 1 – 122 children who received an AVT course with Peginterferon alfa-2b and ribavirin, group 2 — 51 children who received a monotherapy course with Interferon alpha-2a.

Results: combined AVT efficiency is significantly higher than the monotherapy efficiency with Interferon alpha-2a (p <0.05). Sustained virological response (SVR) was achieved in 49.0% with G1, RF and in 87.8% with G2, 3, p<0.001 in group 1. In group 2, SVR was reached in 28.0% of children with G1 and in 54.0% with G2, 3 (p <0.001). Prognostic factors analysis for the therapy effectiveness has shown that the presence of a fast or early virological response is a positive response prognostic sign to therapy for all virus genotypes.

Conclusion: comparison of two treatment types demonstrated the advantage of the combined AVT regimen over Interferon alpha-2a monotherapy in evaluating the efficacy 24 weeks after completion of treatment.

Keywords: chronic hepatitis C, combined antiviral therapy, interferon, children, efficacy.

For citation: Matinyan I.A., Strokova T.V., Pavlovskaya E.V. et al. Effectiveness of combined antiviral therapy with interferon compared with monotherapy in children with chronic hepatitis C. RMJ. 2019;5:19–23.

Для цитирования: Матинян И.А., Строкова Т.В., Павловская Е.В., Сурков А.Г., Таран Н.Н., Багаева М.Э., Зубович А.И. Эффективность комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона у детей с хроническим гепатитом С по сравнению с монотерапией. РМЖ. 2019;5:19-23.

В статье представлены результаты оригинального исследования, посвященного оценке эффективности противовирусной терапии препаратами интерферона у детей с хроническим гепатитом С по сравнению с монотерапией.

Введение

Несмотря на успехи, достигнутые в области вирусологии, диагностики, лечения хронического гепатита С (ХГС), сохраняются трудности, не позволяющие управлять HCV-инфекцией. Лечение ХГС переживает революцию в связи с разработкой нового класса лекарственных средств — противовирусных препаратов прямого действия, которые обеспечивают высокие показатели эффективности и меньшее количество побочных эффектов, чем известные схемы лечения с включением препаратов интерферона (ИФН) [1–3]. Применение противовирусных препаратов прямого действия одобрено только для детей в возрасте старше 12 лет в России, США и Европе. Для детей в возрасте младше 12 лет рекомендована тактика выжидания, но при нарастании синдрома цитолиза и прогрессии фиброза печени для лечения рекомендовано использовать комбинацию Пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина [4]. В связи с вероятностью спонтанной элиминации вируса гепатита С (HCV) и высоким риском возникновения побочных эффектов противовирусная терапия (ПВТ) препаратами ИФН у детей до 3 лет не проводится [4–8].

Цель исследования: оценить эффективность противовирусной терапии препаратами ИФН ХГС у детей.

Материал и методы

Проведено ретро- и проспективное исследование, в котором обобщены результаты ПВТ в период с 2009 по 2018 г. В исследование включены данные 173 детей с установленным диагнозом ХГС (94 мальчика и 79 девочек) в возрасте от 3 до 17 лет, медиана возраста составила 9 [5; 13] лет. Диагноз устанавливали на основании выявления антител к HCV и РНК HCV в сыворотке крови двукратно с интервалом не менее 6 мес. Исследование являлось открытым, ретро- и проспективным, одобрено локальным комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» и соответствует принципам, изложенным в Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения медицинских исследований c участием человека в качестве субъекта исследования» [9]. Информированное согласие получено от всех пациентов и/или их законных представителей.

В зависимости от типа ПВТ пациенты были распределены в 2 группы. В исследовании сравнивали 2 использующиеся в реальной клинической практике схемы лечения ХГС. В 1-ю группу включено 122 ребенка с ХГС, получавших курс комбинированной ПВТ (Пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю и рибавирин в дозе 15 мг/кг/сут ежедневно). Количество мальчиков преобладало над количеством девочек (55 против 45%). Медиана возраста пациентов 1-й группы составила 10 [6; 13,9] лет (табл. 1). Предполагаемая длительность инфицирования HCV до начала лечения составила 8 [5,0; 12,3] лет. У 58,2% детей ХГС был ассоциирован с инфицированием генотипом 1 HCV, у 5,7% — с генотипом 2, у 34,4% — с инфицированием генотипом 3. У 2 (1,6%) детей обнаружен межгенотипный рекомбинантный вариант RF2k/1b. Длительность ПВТ при инфицировании генотипом 1 (G1) и RF2k/1b составляла 48 нед., при 2 и 3 генотипах (G2, 3) — 24 нед. У 70% детей установлен естественный (вертикальный) путь передачи инфекции, у 16% — искусственный (медицинские манипуляции), в т. ч. переливания крови у 6%, операции и различные стоматологические манипуляции — у 10%. У 14% детей путь инфицирования неизвестен.

Таблица 1. Характеристика детей с ХГС

У подавляющего большинства детей естественное течение HCV-инфекции характеризовалось отсутствием или минимальным повышением уровня трансаминаз. Так, до начала ПВТ нормальный уровень АЛТ и АСТ был у 50% детей, а минимальное повышение (1,5–2,0 нормы) — у 37% детей. Низкий уровень цитолиза (2–5 норм) наблюдался у 12% пациентов, умеренный (5–10 норм) — у 0,8% детей. При оценке количественного содержания РНК HCV до начала лечения выявлено преобладание низкой концентрации HCV (менее 1×10⁶МЕ/мл). Лишь у 1 пациента по данным непрямой эластометрии выявлена степень фиброза F4 по шкале METAVIR, что было обусловлено сочетанной патологией — ХГС и ангиоматозом ствола воротной вены. У остальных пациентов плотность ткани печени составляла F0–F1 по METAVIR.

Во 2-ю группу включен 51 ребенок с ХГС, получавший монотерапию Интерфероном альфа-2а для подкожного введения в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 48 нед. вне зависимости от генотипа HCV. Число мальчиков незначительно превышало число девочек (табл. 1). Медиана возраста пациентов составила 7 [4,0; 12,0] лет, длительности инфицирования — 6 [4,0; 10,0] лет. Частота инфицирования различными генотипами вируса практически не отличалась от таковой в 1-й группе. Генотип 1 HCV обнаружен у 49%, генотип 2 — у 4%, генотип 3 — у 47% пациентов. Так же, как и у пациентов 1-й группы, вертикальный путь инфицирования был наиболее частым — у 68,6% детей, медицинские манипуляции послужили причиной инфицирования 13,6% пациентов, в т. ч. переливания крови — у 11,7%, стоматологические манипуляции — у 1,9% детей. У 17,6% детей путь инфицирования не удалось установить. Естественное течение HCV-инфекции у пациентов 2-й группы также характеризовалось отсутствием или минимальным повышением уровня трансаминаз: до начала ПВТ нормальный уровень печеночных трансаминаз был у 31,4% пациентов, минимальное повышение — у 49%. Низкий уровень цитолиза выявлен у 13,7%, умеренный — у 5,9% пациентов. Высокая и низкая концентрация HCV выявлена у одинакового количества пациентов. Плотность печени по данным непрямой эластометрии составила F0–F1 по METAVIR.

Все дети имели показания и не имели противопоказаний к проведению ПВТ. До старта терапии проводилось лабораторно-инструментальное обследование (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, ПЦР РНК HCV, тиреоидный профиль, ЭКГ, непрямая эластография печени). Контроль эффективности и безопасности ПВТ проводился на 4, 12, 24, 36 и 48-й нед. терапии и с 24-й по 48-ю нед. по окончании лечения.

Клиническое исследование периферической крови с определением гемоглобина, подсчетом форменных элементов и скорости оседания эритроцитов выполняли на гематологическом анализаторе Beckman Coulter LH 750, США. Биохимический анализ крови проводился с помощью тест-системы фирмы Vital Development Corporation (Россия) на анализаторе KONELAB Prime 60i (Thermo Scientific, Финляндия). Количественное содержание РНК HCV определяли методом ПЦР с помощью тест-системы «ОТ-гепатоген-С-количественный» («ДНК-технология», Россия).

Эффективность ПВТ оценивалась по следующим показателям: нормализация печеночных трансаминаз и достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) спустя 24 нед. после окончания ПВТ [4, 10, 11]. Ответ на ПВТ оценивался по следующим критериям [12–16]:

быстрый вирусологический ответ (БВО) — элиминация вируса на 4-й нед. лечения;

ранний вирусологический ответ (РВО) — элиминация вируса на 12-й нед. терапии;

первичная вирусологическая ремиссия — отсутствие РНК HCV в сыворотке крови в ходе лечения и на момент окончания ПВТ.

Неэффективность ПВТ оценивалась по следующим показателям [12–16]:

вирусологический прорыв — повторное появление РНК HCV во время терапии;

рецидив — повторное появление РНК HCV после прекращения терапии;

отсутствие ответа на ПВТ — снижение РНК HCV менее чем на 2 log₁₀к 12-й нед. лечения.

Безопасность лечения оценивали на основании мониторинга клинических и лабораторных нежелательных эффектов (НЭ). Степень тяжести НЭ оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 4) [17]. Отмена терапии проводилась при выраженности НЭ III степени.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 10.0, Stat Soft Inc. (США). Полученные данные имели распределение, отличное от нормального, в связи с чем они описывались в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей — Ме (Q₁; Q₃). Для оценки статистической значимости различий между группами до и после лечения применялся критерий Вилкоксона. Уровень статистической значимости был принят как достаточный при p<0,05.

Результаты исследования

Исследование эффективности комбинированной ПВТ показало, что УВО достигнут у 63% детей, получавших лечение. При инфицировании G1 и RF2k/1b УВО достигнут у 49% детей, у 87,8% пациентов с G2 и 3 (табл. 2). БВО зарегистрирован у 31,5% детей с G1, RF2k/1b и у 81,6% пациентов с G2 и 3 (р<0,001). Достижение РВО выявлено у 24,7% с G1, RF2k/1b и у 6,1% с G2 и 3. Первичная вирусологическая ремиссия диагностирована у 57,7% детей с G1, у 85,7% пациентов с G2, у 88% детей с G3, у 1% — с RF2k/1b. У 4% детей, инфицированных G1, зафиксирован рецидив. У 14% пациентов с G1 и у 4% детей, инфицированных G3, наблюдался вирусологический прорыв на разных сроках лечения, вследствие чего ПВТ была прекращена.

Таблица 2. Эффективность ПВТ

При оценке динамики АЛТ на фоне ПВТ выявлено достоверное снижение уровня цитолиза уже на 4-й нед. лечения: нормализация АЛТ отмечена у 72% детей, инфицированных G1, RF2k/1b, и у 61% пациентов с G2 и 3 (p<0,001). На 24-й нед. терапии нормальный уровень печеночных трансаминаз определялся у 85,5% детей с G1, RF2k/1b. На момент завершения терапии (24-я нед.) у 97,9% пациентов с G2 и 3 определялся нормальный уровень трансаминаз. На 48-й нед. ПВТ у 92,1% детей с G1, RF2k/1b был нормальный уровень АЛТ. У всех детей с сохраняющимся повышенным уровнем трансаминаз не произошло элиминации HCV. УВО достигнут у 33% детей с исходно нормальным уровнем АЛТ и у 25% детей с исходно повышенной концентрацией АЛТ (p>0,05). Таким образом, наличие синдрома цитолиза не является предиктором эффективности терапии ИФН.

У всех (100%) детей отмечались нежелательные эффекты (НЭ) лечения разной степени выраженности (табл. 3). Прекращена терапия вследствие НЭ (III степень по шкале NCI CTCAE, версия 4) у 2 (2%) детей. Повышение температуры тела (от 37,5 С° до 40,5 °C) у 100% детей после введения препарата ИФН наблюдалось в течение 1–2 дней на протяжении первых 4–6 инъекций. Астеновегетативный синдром, выражающийся в виде появления слабости, быстрой утомляемости, отмечался у 72% пациентов. Миалгии/артралгии выявлены у 27,9% детей. Головная боль после инъекции препаратов ИФН зарегистрирована у 30,3%. На фоне проводимого лечения снижение массы тела отмечалось у 87,7% детей. Психоневрологические нежелательные эффекты (раздражительность, лабильность настроения, агрессия) отмечались у 14,8% детей. Из редких побочных эффектов (менее 14%) отмечались рвота, выпадение волос, обострение атопического дерматита, носовые кровотечения, патология со стороны щитовидной железы, AV-блокада I степени.

Таблица 3. Побочные эффекты в группах комбинированного лечения и монотерапии

Лейкопения (уровень лейкоцитов 1,5–3,9×10⁹/л) была выявлена у 63% пациентов. Абсолютная нейтропения (0,3–1,0×10⁹/л) диагностирована у 53,3% детей. Анемия выявлена у 25,4% детей, тромбоцитопения (<150×10⁹/л) — у 28% детей. Введения стимуляторов лейкопоэза не потребовалось ни в одном случае.

При катамнестическом обследовании спустя 24 нед. после окончания терапии у всех детей зарегистрирована нормализация показателей клинического анализа крови, спустя 48 нед. после завершения ПВТ — нормализация антропометрических показателей.

При оценке эффективности монотерапии Интерфероном альфа-2а установлено, что УВО достигнут у 41% детей: у 28% пациентов, инфицированных G1, и у 54% пациентов, инфицированных G2 и 3 (табл. 2). БВО выявлен у 24% с G1 и у 50% с G2, 3. РВО зарегистрирован у 8% с G1 и у 11,5% с G2, 3. Первичная вирусологическая ремиссия зафиксирована у 32% детей с G1 и у 54% пациентов с G2, 3. Вирусологический прорыв отмечен у 20% пациентов с G1 и у 19,2% детей с G2, 3 на разных сроках ПВТ.

На 4-й нед. ПВТ нормализация АЛТ отмечена у 41% детей, инфицированных G1, и у 91% — с G2 и 3. На 24-й нед. терапии нормальный уровень печеночных трансаминаз определялся у 53% детей с G1 и у 71% — с G 2, 3; на 48-й нед. — у 70 и 86% детей, инфицированных G1 и G2, 3 соответственно. У остальных пациентов сохранялся цитолиз до 3 норм.

У всех пациентов, получавших монотерапию препаратом ИФН, отмечались НЭ терапии, но они были менее выражены, чем при проведении комбинированной ПВТ (табл. 3). Ни у кого из пациентов в связи с НЭ терапию не отменяли. Гриппоподобный синдром встречался у 84% детей. Повышение температуры тела (от 37,5 °C до 40,5 °C) отмечено у 82,3% детей, астеновегетативный синдром — у 47% детей. Миалгии/артралгии выявлены у 25,5% пациентов. Головная боль после инъекции ИФН зарегистрирована у 27,5% детей. Снижение массы тела — у 19,6% пациентов. Редкие побочные эффекты (менее 10%): выпадение волос, атопический дерматит, агрессивность поведения, патология щитовидной железы. При мониторинге клинического анализа крови признаки лейкопении, абсолютной нейтропении, тромбоцитопении диагностированы у 17,6% детей, анемия обнаружена у 8% пациентов. Введения стимуляторов лейкопоэза не потребовалось. При катамнестическом обследовании через 24 нед. после окончания ПВТ — отсутствие жалоб, нормализация показателей крови и массы тела.

Эффективность комбинированной ПВТ превосходит эффективность монотерапии Интерфероном альфа-2а и по частоте достижения УВО, и по нормализации уровня печеночных трансаминаз. Частота возникновения НЭ выше при проведении комбинированной ПВТ, но катамнестическое обследование спустя 24 и 48 нед. после окончания ПВТ у детей продемонстрировало отсутствие жалоб и нормализацию антропометрических показателей и показателей клинического анализа крови.

Обсуждение результатов

В нашем исследовании результаты эффективности комбинированной ПВТ продемонстрировали достижение УВО у 63% детей, эффективность при инфицировании G2 и 3 составила 87,8%, а при G1 и RF2k/1b — 49%. Кроме генотипа вируса основными предикторами успешности ПВТ были БВО и РВО. Синдром цитолиза не является предиктором эффективности терапии ИФН. Прекращение терапии вследствие неэффективности проведено у 52,2% детей, частота рецидивов составила 7%. Результаты исследования эффективности комбинированной схемы ПВТ в работе Wirth et al. (2010) показали, что УВО достигли 70 (65%) детей. Генотип HCV был основным предиктором ответа: при G1 — 53%; G2, 3 — 93%; G4 — 80%. Базовая вирусная нагрузка была основным предиктором ответа в когорте G1 [18]. В метаанализе Indolfi et al. (2018) обобщены данные 11 различных исследований эффективности комбинированной схемы ПВТ у детей с ХГС. В целом эффективность данного лечения была выше у детей, инфицированных генотипами HCV 2 и 3 (90%), чем у детей, инфицированных G1 (48%). У всех детей с УВО исходно была повышенная активность печеночных трансаминаз, а исходная вирусная нагрузка была низкой. Частота рецидивов, не зависящая от генотипа и продолжительности лечения, составила 6%. Прекращение лечения отмечалось вследствие неэффективности у 17% детей [4].

В нашем исследовании у всех пациентов, получавших курс комбинированной ПВТ, были НЭ разной степени выраженности. Чаще всего встречались: гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, астеновегетативный синдром, снижение массы тела, лейкопения и нейтропения. Отмена терапии вследствие побочных эффектов проведена у 2,7% детей. В работе Wirth et al. (2010) НЭ были в основном легкой или средней степени тяжести. Доза была изменена из-за НЭ у 25% детей; у 2% детей лечение прекращено из-за тромбоцитопении [18]. В работе Pawlowska et al. (2010) показано, что среди побочных эффектов чаще регистрировался гриппоподобный синдром (66%), лейкопения (64,2%), лихорадка (50%), терапия из-за серьезных побочных эффектов ни у кого не прекращалась [19]. В исследовании Jara et al. (2008) терапия была прекращена у 10% пациентов в результате побочных эффектов [20]. Доза Пэгинтерферона альфа-2b была снижена у 23% пациентов вследствие нейтропении.

Оценка эффективности монотерапии Интерфероном альфа-2а в нашем исследовании показала, что УВО достигнут у 41% детей: у 28% пациентов, инфицированных G1, и у 54% пациентов, инфицированных G2 и 3. У 43% детей произошел вирусологический прорыв. Достижение БВО и РВО были основными предикторами успешности терапии. В работе Каганова и соавт. (2005) эффективность монотерапии Интерфероном альфа-2а составила 31,6% (6/19) без разделения на генотипы, курс лечения составил 24 нед. У 50% детей произошел рецидив [21].

Побочные эффекты терапии Интерфероном альфа-2а в нашем исследовании были у всех детей, но они были менее выражены, чем при проведении комбинированной ПВТ. Чаще всего регистрировались: гриппоподобный синдром (84%), повышение температуры тела (82,3%), астеновегетативный синдром (47%). Ни у кого из пациентов в связи с НЭ терапия не отменялась. В работе Каганова и соавт. (2005) побочные эффекты терапии Интерфероном альфа-2а включали гипертермию (100%), гриппоподобный синдром (40,0%), астенический синдром (50,0%), снижение в крови уровня тромбоцитов (50,0%) и лейкоцитов (40,0%), отмена терапии проведена у 1 пациента в связи с развитием атриовентрикулярной блокады III степени [21].

Наши данные согласуются с результатами крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых изучалась эффективность комбинированной ПВТ. Для детей младше 12 лет, инфицированных HCV, в настоящее время отсутствует возможность лечения без препаратов ИФН. При принятии решения о начале терапии необходимо учитывать генотип HCV, степень фиброза печени (по результатам непрямой эластометрии), возможности побочных эффектов, вероятности ответа и наличия сопутствующих заболеваний. Учитывая высокий процент эффективности комбинированной ПВТ у детей, инфицированных 2 или 3 генотипами, мы рекомендуем проведение лечения препаратами Пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина для детей младше 12 лет, инфицированных вирусом этих генотипов.

Заключение

В нашем исследовании получены результаты, сопоставимые с зарубежными данными об эффективности и безопасности применения ПВТ препаратами ИФН. С учетом низкой эффективности монотерапии Интерфероном альфа-2а нецелесообразно ее применение в качестве выбора терапии ХГС. Мы рекомендуем использовать комбинированную ПВТ у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3, при наличии высокой активности фиброза печени и отсутствии возможности использования лекарственных средств прямой противовирусной активности. У этих пациентов обязательно должны быть исключены межгенотипные рекомбинантные варианты ХГС и сопутствующая патология печени.

1. Micallef J.M., Kaldor J.M., Dore G.J. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41.
2. Younossi Z.M. High Efficacy and Significant Improvement of Quality of Life (QoL) in Adolescent Pateints with Hepatitis C Genotype 1 (GT1) Treated with Sofosbuvir (SOF) and Ledipasvir (LDV). AASLD, Boston MA; 2016.
3. Schwarz K., Rosenthal P., Gonzalez-Peralta R. et al. Sofosbuvir + Ribavirin for 12 or 24 Weeks is Safe and Effective in Adolescents with Genotype 2 or Genotype 3 Chronic Hepatitis C Infection. AASLD, Boston, MA; 2016.
4. Indolfi G., Hierro L., Dezsofi A. et al. Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3):505–515.
5. Yeung L.T., To T., King S.M., Roberts E.A. Spontaneous clearance of childhood hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2007;14(11):797–805.
6. Jara P., Hierro L., de la Vega A. et al. Efficacy and safety of peginterferon-alpha2b and ribavirin combination therapy in children with chronic hepatitis C infection. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:142–148.
7. Wirth S., Ribes-Koninckx C., Calzado M.A. et al. High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peginterferon alfa-2b plus ribavirin. J Hepatol. 2010;52:501–507.
8. Davison S.M., Mieli-Vergani G., Sira J., Kelly D.A. Perinatal hepatitis C virus infection: diagnosis and management. Arch Dis Child. 2006;91:781–785.
9. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194. DOI: 10.1001/jama.2013.281053.
10. Haber B., Alonso E., Pedreira A. et al. Long-term follow-up of children treated with peginterferon and ribavirin for hepatitis c virus infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64:89–94.
11. Kelly D.A., Haber B., Gonzalez-Peralta R.P. et al. Durability of sustained response shown in paediatric patients with chronic hepatitis C who were treated with interferon alfa-2b plus ribavirin. J Viral Hepat. 2012;19:263–270.
12. WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. WHO; 2016.
13. AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018;67(10):1477–1492. DOI: 10.1093/cid/ciy585.
14. EASL. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66:153–194.
15. Lee A., Rajanayagam J. Abdel-Hady M. Chronic Hepatitis C Infection in Children: Current Treatment and New Therapies. J Clin Transl Hepatol. 2015;3(1):36–41.
16. Mack C.L., Gonzalez-Peralta R.P., Gupta N. et al. NASPGHAN practice guidelines: Diagnosis and management of hepatitis C infection in infants, children, and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:838–855.
17. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). (Electronic resource). URL: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010–06–14_QuickReference_5x7.pdf (access date: 17.06.2019).
18. Wirth S., Ribes-Koninckx C., Calzado M.A. et al. High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peginterferon alfa-2b plus ribavirin. J Hepatol 2010;52:501–507.
19. Pawlowska M., Pilarczyk M., Halota W. Virologic response to treatment with pegylated interferon alfa-2b and Ribavirin for chronic hepatitis C in children. Med Sci Monit. 2010;16:616–621.
20. Jara P., Hierro L., de la Vega A. et al. Efficacy and safety of peginterferon-alpha2b and ribavirin combination therapy in childrenwith chronic hepatitis C infection. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:142–148.
21. Каганов Б.С., Строкова Т.В., Орлова И.И. и др. Хронический гепатит С у детей: клиническое течение и эффективность терапии интерфероном. Вопросы современной педиатрии. 2005;4(3):5–12. [Kaganov B.S., Strokova T.V., Orlova I.I. Chronic hepatitis C in children: clinical presentation and efficacy of interferon therapy. J Current Pediatrics. 2005;4(3):5–12 (in Russ.)].