Для цитирования. Зверева Н.Н. Этиотропная терапия острых респираторных инфекций бактериальной этиологии // РМЖ. 2015. No 22. С. 1322–1327. 

ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 

     Острые респираторные инфекции (ОРИ) продолжают оставаться серьезной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью. В России, несмотря на достижения современной медицины, болезни органов дыхания у детей занимают 3-е место в структуре причин смерти после внешних причин и пороков развития [4]. ОРИ – это этиологически разнородная группа инфекционных болезней дыхательных путей, имеющих сходные эпидемиологические и клинические характеристики. Выделяют острые заболевания верхних дыхательных путей – воспаление слизистых оболочек (СО), расположенных выше голосовых связок (ринит, синусит, фарингит, тонзиллит, отит), и острые заболевания нижних дыхательных путей – поражение дыхательного тракта ниже голосовых связок (ларингит, трахеит, бронхит, пневмония). ОРИ могут вызываться как вирусами, так и пневмотропными бактериями.
     Основными возбудителями ОРИ у детей являются вирусы, имеющие тропность к определенным отделам дыхательного тракта. Вирусные инфекции нарушают деятельность цилиарного аппарата, создавая тем самым условия для попадания микробной флоры в дыхательные пути с развитием в них воспалительного процесса. Бактериальные агенты могут колонизировать различные отделы дыхательных путей и без помощи вирусов. При развитии бактериальной ОРИ вне больницы у ребенка, не получавшего в течение 1 мес. до заболевания антибиотиков, наиболее вероятна этиологическая роль условно-патогенных пневмотропных возбудителей, чувствительных к препаратам первого выбора. Внутрибольничная инфекция часто вызывается устойчивой флорой, характер которой во многом зависит от «антибактериального анамнеза» ребенка [7]. Своевременная диагностика и рациональная терапия инфекций дыхательных путей бактериальной этиологии могут значительно улучшить прогноз данных заболеваний.

Синуситы
      Синусит (от лат. sinus – пазуха) – острое или хроническое воспаление придаточных пазух носа. Наиболее часто регистрируется воспаление СО верхнечелюстной (гайморовой) пазухи – гайморит, на 2-м месте по частоте встречаемости стоит этмоидит – воспаление решетчатого лабиринта, затем фронтит – воспаление лобной пазухи и сфеноидит – воспаление клиновидной пазухи (рис. 1). Заболевание может быть одно- или двусторонним, с вовлечением в процесс одной пазухи или поражением всех придаточных пазух носа с одной (гемисинусит) или обеих сторон (пансинусит) [15].
      По характеру течения различают острый и хронический синусит, по происхождению синуситы могут быть риногенными, одонтогенными, нозокомиальными, грибковыми.
      Бактериальный синусит чаще всего вызывают Haemophilus (H.) influenzaе, Streptococcus (S.) pneumoniae, реже Moraxella (M.) catarrhalis, стрептококки, стафилококки. Изменения в придаточных пазухах носа в первые 2 нед. острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) требуют лишь симптоматической терапии. Сохранение затруднения носового дыхания на фоне лихорадки через 10–14 дней после начала ОРВИ, а также головная боль, болезненность в точках выхода V пары черепных нервов, выявление при риноскопии гноя в общих и средних носовых ходах, затемнение пазух или утолщение СО на рентгенограмме позволяют диагностировать бактериальный (негнойный) синусит. Для клинической картины острого гнойного синусита характерны острое развитие лихорадки, симптомы интоксикации, гиперемия и отек тканей орбиты и щеки [3, 8].
      При бактериальном (негнойном) синусите следует назначить курс антибактериальной терапии: внутрь амоксициллин, амоксициллин/клавулановую кислоту, цефуроксим или азитромицин (при непереносимости β–лактамов). Отсутствие эффекта в течение 3-х дней от начала противомикробной терапии является показанием к смене терапии на антибиотик, активный против пенициллин-резистентных S. pneumoniae и штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы (фермент, расщепляющий β-лактамное кольцо антибиотиков, относящихся к группе пенициллинов и цефалоспоринов). Гнойный синусит требует проведения неотложной антибактериальной терапии: парентерально цефтриаксон, оксациллин, цефазолин. При отсутствии эффекта – ванкомицин, оперативное вмешательство [3, 8].



Отиты
      Острый средний отит – наиболее частое осложнение ОРИ. Для клинической картины отита характерны повышение температуры тела, беспокойство ребенка, жалобы на боль в ухе. Для подтверждения диагноза необходимо проведение отоскопии.
      Основными возбудителями острого среднего отита являются S. pneumoniae и нетипируемые штаммы H. influenzae, реже – M. сatarrhalis, еще реже S. pyogenes, Staph. аureus, могут быть ассоциации перечисленных микроорганизмов. При этом более 34% штаммов H. influenzae и 70% M. catarrhalis продуцируют β-лактамазу [16]. Острый средний отит – показание для назначения антибактериальной терапии (табл. 1).

Тонзиллиты
      Тонзиллит – воспаление небных миндалин. Из бактериальных возбудителей основным является S. рyogenes, а если точнее, то β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Заболевание начинается обычно остро – с повышения температуры тела, болей в горле, появления гиперемии СО ротоглотки и налета на миндалинах, увеличения и болезненности регионарных лимфоузлов. Обострения хронического тонзиллита могут быть связаны как с активацией микробной флоры (стрептококки групп А, С, G), так и с вирусной инфекцией. Для постановки диагноза хронического тонзиллита необходимо наличие 3-х из 4-х приведенных ниже симптомов [3]:
– гнойные фолликулы или детрит в ретротонзиллярных карманах вне обострения;
– рубцовое изменение миндалин, их сращение с дужками;
– стойкое увеличение лимфоузла вне обострения;
– частые обострения.
     Диагноз инфекции, вызванной БГСА, следует подтверждать результатами посева мазка из зева или экспресс-тестом на стрептококковый антиген, а также определением уровня антистрептолизина-О в крови. При отсутствии возможности провести данные исследования диагноз ставится клинически. Для клинического анализа крови характерно наличие нейтрофильного лейкоцитоза при отсутствии атипичных мононуклеаров.
     Антибактериальная терапия БГСА-тонзиллитов проводится обязательно. Длительность приема антибиотиков составляет не менее 7–10 дней. Помимо устранения острых проявлений и предотвращения нагноений необходима эрадикация БГСА как условие профилактики ревматизма. Препаратами выбора для лечения БГСА-тонзиллита служат пенициллины, цефалоспорины, макролиды.

Пневмонии
     По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2013 г. от пневмонии умерло около 1 млн детей в возрасте до 5 лет [1].
     Признаки острого поражения нижних дыхательных путей: лихорадка, учащенное и/или затрудненное дыхание, втяжение грудной клетки, укорочение перкуторного звука (схема 1).
     Повышение температуры тела у ребенка с кашлем (особенно в ночное время) и хрипами в легких в первую очередь требует исключения пневмонии. Для пневмонии характерно повышение температуры тела до фебрильных цифр, за исключением атипичных форм в первом полугодии жизни. Влажный (реже сухой) кашель также является постоянным признаком пневмонии. Что касается физикальных данных, то пневмония маловероятна при наличии только сухих и разнокалиберных влажных хрипов, которые равномерно выслушиваются с обеих сторон. Подобная аускультативная картина в легких типична для диффузного поражения бронхиального дерева при бронхитах. Для пневмонии характерны локализация хрипов над определенным участком легкого, а также выявление жесткого или ослабленного дыхания, укорочение перкуторного звука в области скопления хрипов [3].



     По условиям инфицирования пневмонии подразделяют на вне- и внутрибольничные, а у новорожденных – на внутриутробные и приобретенные. Пневмонии у детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), делят на ранние (первые 72 ч ИВЛ) и поздние (4 сут и более ИВЛ). Выделяют также пневмонии у лиц с иммунодефицитными состояниями [7].
     На основании клинико-рентгенологических данных выделяют очаговую, очагово-сливную, сегментарную, долевую и интерстициальную пневмонии (табл. 2).
     К основным осложнениям пневмоний относятся: плеврит, легочная деструкция, инфекционно-токсический шок.
     При рациональной терапии большинство неосложненных пневмоний рассасывается через 2–4 нед. Этиология пневмоний у больных разного возраста отличается, что следует учитывать при выборе противомикробных средств (табл. 3).
     При лечении неосложненных нетяжелых пневмоний предпочтительно назначение оральных форм антибактериальных препаратов. Если терапию начинают с парентерального введения антибиотиков, то после нормализации температуры тела следует перейти на оральный препарат. При отсутствии клинического эффекта в течение 36–48 ч от начала противомикробной терапии при нетяжелой и 72 ч при тяжелой пневмонии, а также при развитии нежелательных побочных эффектов необходимо перейти на альтернативные препараты [3].

Побочные эффекты противомикробных средств
     Открытие А. Флемингом пенициллина изменило мир современной медицины. Благодаря этому открытию были спасены миллионы человеческих жизней. В то же время необходимо помнить о тех нежелательных побочных эффектах, к которым может привести бесконтрольное и нерациональное использование антибиотиков. Назначая противомикробное средство, врач должен знать все возможные его побочные эффекты и состояния, при которых данный препарат следует применять с осторожностью.



     Помимо риска развития побочных эффектов установлено влияние антибиотиков на иммунную систему ребенка, что особенно выражено в период новорожденности. Дети первых месяцев жизни дают преимущественно иммунный ответ Т-хелпер-2-типа, что объясняет у них большую частоту аллергических реакций. Созревание иммунной системы ребенка с развитием преимущественно ответа Т-хелпер-1-типа происходит под влиянием в первую очередь микробных воздействий. Подавление размножения эндогенной микрофлоры антибиотиками, применяемыми нерационально, может способствовать замедлению созревания ответа Т-хелпер-1-типа, что в свою очередь повышает риск развития у ребенка астмы [3].

Проблема резистентности
      Проблема устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам в настоящее время актуальна как никогда. Недвусмысленно об этом говорит помощник генерального директора ВОЗ по безопасности здравоохранения доктор К. Фукуда: «В связи с отсутствием оперативных и согласованных действий многих заинтересованных сторон наш мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность, и обычные инфекции и небольшие травмы, которые можно было излечивать в течение многих десятилетий, сейчас могут снова убивать» [6]. Устойчивость к антибиотикам приводит к увеличению длительности заболевания, повышает вероятность смертельного исхода. Так, например, вероятность смерти людей, инфицированных MRSA (метициллин-устойчивые бактерии Staphylococcus aureus), на 64% выше по сравнению с таковой у людей с лекарственно-чувствительной формой инфекции. Устойчивость также приводит к увеличению расходов на медицинскую помощь в результате более длительного пребывания в стационарах и предполагает необходимость более интенсивного лечения [19].
     В России циркулируют чувствительные к β-лактамам штаммы S. pneumoniae (89% к пенициллину, 99% к амоксициллину, цефтриаксону). В то же время много штаммов со сниженной чувствительностью циркулирует в детских дошкольных учреждениях, особенно в детских домах. Достаточно высокая чувствительность S. pneumoniae сохраняется и к макролидам (92% у азитромицина, 96% у джозамицина), однако в ряде городов 10% штаммов S. pneumoniae нечувствительны к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам. S. pneumoniae полностью резистентны к аминогликозидам, что не допускает их использования в качестве монотерапии респираторных инфекций. H. influenzae в 95% чувствительна к амоксициллину и в 100% случаев – к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам 3–4 поколений. Данный возбудитель также чувствителен к аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и рифампицину, но устойчив к ко-тримоксазолу (>30%). Большинство внебольничных стафилококков продуцируют β-лактамазу, но сохраняют чувствительность к метициллину, оксациллину, амоксициллину/клавуланату, линкомицину, цефалоспоринам (в основном 1 поколения), аминогликозидам и рифампицину. При внутрибольничных инфекциях значительная часть стафилококков чувствительна к ванкомицину и резистентна к метициллину. Микоплазмы и хламидии высокочувствительны к макролидам, тетрациклинам и фторхинолонам [8].
     В борьбе между людьми и патогенными микроорганизмами неусыпная бдительность – цена выживания. К сожалению, пока микроорганизмы опережают нас в этой борьбе: скорость формирования устойчивости микроорганизмов во много раз превышает скорость открытия и регистрации новых антибактериальных препаратов [9]. В этой «гонке вооружений» человек в борьбе с бактериями может использовать их древнейших природных врагов – бактериофаги, т. к. к ним микробы резистентность не вырабатывают.

Бактериофаготерапия
     Бактериофаги – это вирусы, избирательно поражающие бактерии. Бактериофаги – высокоэффективные иммунобиологические препараты антимикробного действия, антибактериальный эффект которых основан на внедрении генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления [13, 14].
     История применения фагов началась задолго до открытия антибиотиков. В конце XIX в. известный российский микробиолог Н.Ф. Гамалея сообщил о лизисе возбудителя сибирской язвы неизвестным перевиваемым агентом [18]. В начале XX в. независимо друг от друга английский бактериолог Ф. Туорт и французский микробиолог Ф. Д’Эррель сообщили об открытии бактериофагов – фильтрующихся, передающихся агентов разрушения бактериальных клеток [23]. Открытие пенициллина и других антибиотиков в 1940-х гг. привело к некоторому снижению интереса к изучению возможностей бактериофагов. Однако уже в 1980-е гг. многочисленные побочные эффекты антибиотиков, развитие резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам привели к новым исследованиям в области фаготерапии в России, Грузии, Польше, Франции, Германии, Финляндии, Канаде, США, Великобритании, Израиле, Австралии и других странах [23]. Фаготерапия имеет несколько важных преимуществ по сравнению с традиционной антимикробной терапией. Бактериофаги являются естественными природными средствами, которые не могут длительно циркулировать в организме человека. Они остаются в нас до тех пор, пока не уничтожат микробы-субстраты, после чего выводятся из организма. Фаги крайне точны и нападают только на конкретный штамм бактерий [18]. Учитывая современные достижения диагностических технологий (метод полимеразной цепной реакции и др.), достаточно быстро можно установить этиологию инфекционного заболевания, что значительно облегчает выбор соответствующих фагов. При этом в процессе терапии сообщества полезных бактерий в организме затронуты не будут. В этом свете фаготерапия представляет собой своего рода биомедицинскую «умную бомбу», поражающую определенную цель при минимальном сопутствующем ущербе [10, 12, 13].
     Бактериофаги выпускают в жидком виде, таблетированных формах. Их можно использовать в виде аппликаций, орошений, путем введения в полости носа, а также в дренированные полости, в т. ч. плевральную [14].
     Вероятность развития побочных токсических и аллергических реакций при применении бактериофагов минимальна, что позволяет использовать их при лечении различных инфекционных заболеваний у детей начиная с рождения, беременных женщин и кормящих матерей. Следует отметить, что побочные реакции в результате употребления фагов обычно связаны с массивным распадом бактериальных клеток под действием бактериофага и выделением эндотоксина. Нивелировать данные нежелательные явления можно при помощи включения в комплекс терапии энтеросорбентов [14].
     Бактериофаги эффективны в монотерапии, но могут быть также использованы и в комбинации с антибиотиками. При использовании фагов в сочетании с терапевтическими дозами антибиотиков отмечается взаимное потенцирование их терапевтического эффекта. Установлено, что воздействие фагов на антибиотикоустойчивые штаммы бактерий может быть более активным по сравнению с воздействием на антибиотикочувствительные штаммы того же вида [18, 23].
     Особенно эффективна фаготерапия при лечении хронических воспалительных состояний на фоне иммунодепрессивных состояний, т. к. использование бактериофагов стимулирует активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета (табл. 4) [14].
     Может быть предложена следующая схема бактериофаготерапии: до определения фагочувствительности возбудителя назначается поливалентный пиобактериофаг, обладающий активностью в отношении основных возбудителей бактериальных инфекций. Далее, при обнаружении монокультур патогенных бактерий, проводится коррекция терапии (например, стафилококковый бактериофаг и др.).
     Одним из комбинированных препаратов является Секстафаг® (пиобактериофаг поливалентный жидкий), производимый ФГУП НПО «Микроген» Минздрава России. Стоит отметить, что препараты производства НПО «Микроген» – единственные препараты бактериофагов, зарегистрированные на территории РФ как лекарственные препараты.
     Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг®) обладает широким спектром действия и может применяться при заболеваниях, вызванных стафилококками, стрептококками, энтерококками, протеем, синегнойной и кишечной палочками. Помимо антибактериальных свойств данный препарат обладает иммуностимулирующим действием. Показаниями к применению поливалентного пиобактериофага в педиатрии служат: синуситы, отиты, фарингиты, тонзиллиты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии.
     По данным исследований, фаготерапия безопасна и эффективна при лечении хронических лекарственно-устойчивых инфекций уха [11]. При лечении риносинуситов пиобактериофагом путем его местного введения в пазухи было отмечено значительное улучшение состояния больных, нормализовались показатели завершенности фагоцитоза, что указывало на снижение интенсивности воспаления с восстановлением адекватного иммунного ответа СО носа [17, 18]. Хорошие результаты были получены и при введении местного бактериофага в комплекс терапии хронического аденоидита [20]. В результате монотерапии специфическим бактериофагом больных с хроническим тонзиллитом отмечались клиническое улучшение и уменьшение высеваемости Staph. aureus со СО миндалин [21]. Использование в комплексном лечении хронического ларингита специфического бактериофага в виде инстилляций в гортань, а в случае тяжелого обострения – путем приема внутрь позволило существенно сократить продолжительность лечения, достичь более длительной ремиссии болезни и снизить частоту обострений [22]. Применение небулайзеротерапии бактериофагами (Балянова Е.Г., 2003) в комплексном лечении острых и хронических обструктивных бронхолегочных заболеваний показало высокую клиническую эффективность данных препаратов, позволило сократить сроки лечения антибиотиками. Путем ингаляций вводили моно- или поливалентные бактериофаги, в т. ч. пиобактериофаг, детям в возрасте от 14 дней до 3 лет с тяжелыми гнойно-воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы с наличием в мокроте синегнойной и кишечной палочек, клебсиеллы, энтерококка, стафилококка [18].
     Лекарственные препараты бактериофагов могут стать хорошей альтернативой для пациентов, имеющих противопоказания к приему антибактериальных препаратов (аллергии, дисбиозы, антибиотикоассоциированные диареи, антибиотикорезистентность, новорожденные). В связи с этим необходимо дальнейшее изучение возможностей бактериофаготерапии как одного из интересных и перспективных направлений борьбы человечества с инфекциями.