Этиотропное лечение любого заболевания предусматривает прежде всего знание возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. Поскольку при встрече с острым больным врач не может откладывать начало лечения до выяснения этих вопросов, его эмпирические назначения должны проводиться с учетом вероятности того или иного возбудителя и его чувствительности. Работами последних лет показано, что точность эмпирического выбора противомикробного препарата может быть весьма высокой (80-70%) при учете ряда очевидных факторов [1].
   При решении этого вопроса следует прежде всего учитывать, где развилась пневмония, поскольку по этиологии внебольничные ("домашние", community acquired) пневмонии коренным образом отличаются от внутрибольничных. В число последних включаются и случаи развития пневмонии у недавно (менее 7 дней) выписавшегося из стационара ребенка, а также у получавшего антибиотики в домашних условиях. Особый случай представляют собой пневмонии у лиц с иммунодефицитом, отличающиеся как особой тяжестью при "обычных" возбудителях, так и участием условно-патогенной флоры. В Классификации неспецифических заболеваний органов дыхания у детей [2] приведены вероятные возбудители пневмоний этих основных групп, однако для сужения круга возможных возбудителей целесообразно дополнить эти данные двумя другими характеристиками - возрастом и характером пневмонии.

Внебольничные пневмонии

   Пневмонии свойственны детям всех возрастов, однако их этиология может отличаться значительно. Учет возраста позволяет существенно сузить круг вероятных возбудителей пневмонии и тем самым повысить точность эмпирического выбора антибиотика.
   На выбор препарата большое влияние оказывает вид пневмонии, определяемый по достаточно четким клиническим и (или) рентгенологическим критериям. У детей первых 6 месяцев жизни несложно отличить протекающие без температуры (афебрильные) пневмонии от "классических", сопровождающихся фебриллитетом; рентгенологически последние выглядят как очаговые, сегментарные или сливные, тогда как для афебрильных форм типично диффузное поражение обоих легких. В более старшем возрасте также несложно отличить атипичные формы, сопровождающиеся обилием хрипов (раньше их называли бронхопневмонией) и негомогенными изменениями на рентгенограмме, от пневмоний с выраженными перкуторными изменениями при отсутствии или небольшом количестве хрипов и гомогенными очаговыми, сегментарными или долевыми тенями на рентгенограмме.
   В табл. 1 приведена наиболее вероятная этиология разных форм внебольничных пневмоний в разных возрастах.
Таблица 1. Результаты расшифровки этиологии внебольничных бактериальных пневмоний (% выявления возбудителя или антигена из плеврального экссудата)

   В возрастной группе 0-6 месяцев около 50% пневмоний имеют внутрибольничное происхождение, тогда как внебольничные пневмонии относительно редки [3]. Обычно они связаны с инфицированием от сибса или взрослого и развиваются на фоне респираторно-вирусной инфекции, облегчающей, очевидно, бактериальную инвазию. У 1/4 детей пневмония связана с дисфагией и рефлюксом, ведущим к привычной аспирации пищи, в 7-10% пневмония является первой манифестацией системного заболевания, например, первичного иммунодефицита или муковисцидоза. В качестве возбудителей выступают обычно золотистый стафилококк и кишечная палочка, реже - Moraxella (Branchamella) catharalis. У детей с привычной аспирацией пищи более чем в половине случаев выделяются и другие представители кишечной флоры, часто с множественной устойчивостью. В первом полугодии существенна (18% в Москве) роль возбудителей, вызывающих пневмонию вследствие инфицирования в перинатальном периоде. Среди них чаще всего диагностируются хламидийные пневмонии, которые протекают как афебрильные, с диффузными изменениями на рентгенограмме. В редких случаях у детей, рожденных раньше срока, сходно протекает пневмоцистоз; у глубоко недоношенных детей описаны также пневмонии, вызванные уреаплазмой и Mycoplasma hominis, диагностика которых, однако, не разработана.
Таблица 2. Чувствительность пневмококков к пенициллину в Москве (собственные данные)

   Во втором полугодии жизни хламидийные пневмонии практически не встречаются, реже выявляются аспирационные пневмонии, но внутрибольничные заболевания продолжают занимать значительное место (около 25%).
   Дети 6 месяцев - 4 лет. При внебольничных бактериальных пневмониях, как по нашим [1] данным (табл. 1), так и по данным совместных исследований в разных городах страны [4], наиболее частым возбудителем является пневмококк. Пневмококк лидирует и у более старших детей, но выделение данной возрастной группы оправдано тем, что именно в ней наблюдаются пневмонии, вызванные Haemophylus influenzae b. Рост заболеваемости пневмококковыми пневмониями начинается к концу первого года жизни, что совпадает с падением до самых низких уровней титров противопневмококковых антител, получаемых детьми трансплацентарно [5]. В течение 1-З-го года жизни заболеваемость пневмококковой пневмонией максимальна (13-25 на 1000 детей в год), причем среди пневмоний, осложненных деструкцией легочной ткани, также преобладают пневмококковые. Тяжесть таких пневмоний может быть связана с вирулентностью серотипа (3, 5, 9), а также с отсутствием у больного типоспецифических антител до заболевания.
Таблица 3. Выбор стартового антибиотика при внутрибольничной пневмонии

   В комбинации с пневмококком нередко встречается и некапсульная форма Haemophylus influenzae, и хотя ее роль как возбудителя пневмонии не вполне ясна, учитывать ее чувствительность также желательно. Капсульная форма Haemophylus influenzae типа b встречается в средней полосе, видимо, не столь часто, однако в Центральной Азии она обусловливает более 20% деструктивных форм пневмонии у детей раннего возраста. Значение Mycoplasma pneumoniae как возбудителя пневмонии у детей раннего возраста, по-видимому, невелико, но и такую возможность надо учитывать в эпидемические сезоны (август-ноябрь).
   В дошкольном и особенно школьном возрасте возрастает значение микоплазм, обусловливающих, по оценке, около половины всех пневмоний. У подростков следует учитывать возможную роль Chlamidia pneumoniae как возбудителя пневмонии (протекающей обычно с выраженными изменениями в зеве и, характерно, с шейным негнойным лимфаденитом).

Внутрибольничные пневмонии

   Внутрибольничные пневмонии вызываются либо "больничными" штаммами возбудителей, обычно высоко резистентными к антибиотикам (стафилококки, клебсиеллы, псевдомонас, протей), либо аутофлорой самого больного. Их развитию способствует антибактериальная терапия, проводимая больному, поскольку она подавляет обычную пневмотропную флору, к которой у ребенка есть та или иная степень иммунитета. В результате этого открывается дорога заселению нижних отделов респираторного тракта чуждой ему флорой (обычно кишечной).

Пневмонии у лиц с иммунодефицитом

   При гуморальных формах иммунодефицита (обычно первичных) пневмонии вызываются той же пневмотропной флорой, что и у здоровых детей, однако, по понятным причинам, они протекают тяжелее и имеют склонность к рецидивированию. У больных клеточными формами иммунодефицитов обычны пневмоцистные пневмонии (особенно частые при ВИЧ-инфекции), реже (у реципиентов трансплантатов) - пневмонии, вызванные цитомегаловирусом. Следует иметь в виду и формы, вызванные грибками или микобактериями (БЦЖ, Micobacteria avium).

Чувствительность пневмотропной флоры

   Внебольничные пневмонии. Большинство циркулирующих среди населения пневмотропных штаммов до последнего времени были чувствительны к соответствующим антибиотикам. Однако в последнее время во многих странах мира наблюдается рост устойчивости циркулирующих среди населения пневмококков к пенициллину [6,7], нередко также к макролидам, что связывают с неоправданно широким применением антибиотиков, особенно при ОРВИ. Наши наблюдения за последние 15 лет показали отсутствие такой тенденции в Москве (табл. 2). В отношении этого возбудителя высокоактивны все пенициллины, макролиды, линкомицин, рифампицин и цефалоспорины, и практически неактивны гентамицин и другие аминогликозиды. Чувствительность пневмококка к тетрациклину низкая, что не позволяет создать достаточно высокий его уровень в крови и тканях.
   На основании собственных 15-летних наблюдений мы можем сказать, что чувствительность как капсульной, так и безкапсульной Hemophylus influenzae также сохраняется на достаточно высоком уровне. Так, к ампициллину, эритромицину и азитромицину чувствительны 92, 77 и 98% штаммов соответственно, к доксициклину и тетрациклину - 91-96 %, ко всем аминогликозидам, цефалоспоринам 2 и З-го поколений, рифампицину - 97-100%. В отношении этого возбудителя, однако, мы наблюдаем снижение чувствительности к пенициллину (с 96 до 63 %), цефалексину (с 63 до 12%), цефазолину (с 78 до 50 %). Hemophylus influenzae малочувствителен к линкомицину, оксациллину, олеандомицину; рокситромицин и мидекамицин подавляют рост только 35-50 % штаммов этого возбудителя.
   Гемолитический стрептококк группы А высокочувствителен ко всем антибиотикам, кроме аминогликозидов, стрептококки других групп - к оксациллину, цефалоспоринам 2 и З-го поколений, линкомицину и рифампицину и несколько меньше - к другим пенициллинам, макролидам. Moraxella catharalis чувствительна к макролидам, цефалоспоринам, аминогликозидам, рифампицину и малочувствительна к пенициллинам (кроме аугментина).
Таблица 4. Выбор препарата для лечения внебольничной пневмонии

   По данным наших клинических наблюдений, в отношении микоплазм достаточно высокоактивны эритромицин и другие макролиды, в отношении хламидий - те же препараты, а также котримоксазол.
   При внутрибольничной инфекции чувствительность аутофлоры обычно зависит от предыдущего лечения - эта закономерность показана в табл. 3 (с рекомендациями по выбору антибактериального средства). Циркулирующие в больнице штаммы обычно высокорезистентны к тем антибиотикам, которые там рутинно применяются.

Оценка эффективности

   Оценка эффективности введенных больному препаратов - единственный способ решить, есть ли смысл продолжать лечение эмпирически выбранным препаратом или надо его сменить. При полном эффекте уже через 24-48 ч снижается температура, улучшается общее состояние, пневмонические изменения уменьшаются или, по крайней мере, не нарастают (количество хрипов может увеличиться). В этих случаях замены препарата не требуется, а парентеральный препарат лучше заменить на оральный.
   В ряде случаев результаты лечения могут быть менее заметными ввиду сохранения температуры и явлений интоксикации. Если это связано с наличием очага деструкции в легком, падения температуры можно ожидать лишь после его опорожнения (через бронх или в полость плевры). При развитии иммунопатологического осложнения (метапневмонического плеврита) фебрильная температура ("безмикробная лихорадка") может держаться неделю. Тем не менее и в этих случаях важно выявить признаки частичного эффекта (улучшение состояния и аппетита, уменьшение пневмонической инфильтрации, снижение цитоза плеврального экссудата и т.д.) и, воздержавшись от ненужной смены препарата, продолжить лечение, лучше также заменить парентеральные препараты оральными.
   Отсутствие эффекта - сохранение температуры и нарастание пневмонической инфильтрации - позволяет исключить этиологию, которую предположил врач при выборе этого препарата, и назначить альтернативную схему. Замену или, по крайней мере, добавление нового антибактериального средства следует проводить через 36-48 ч (а при крайне тяжелых инфекциях - через 24 ч).

Выбор конкретного антибактериального препарата

   В нашем распоряжении имеется около 200 антибактериальных препаратов, продаваемых под более чем 600 фирменными названиями. В такой ситуации врачу следует руководствоваться при выборе препарата, помимо его ожидаемой эффективности и потенциальной токсичности для ребенка, удобством применения у больного и стоимостью.
   Наши наблюдения показали, что основная масса неосложненных внебольничных пневмоний может быть излечена оральными препаратами первого выбора, так что лишь в 10-15% случаев приходится заменять эмпирически выбранный препарат. В более тяжелых случаях рекомендуется начинать лечение парентеральным препаратом с переходом на оральный по достижении эффекта. Выбирать для стартовой терапии более новые средства с более широким антимикробным спектром приходится лишь для лечения внутрибольничных пневмоний. Использование таких, часто дорогостоящих, препаратов в большинстве случаев внебольничных пневмоний не требуется, тем более, что их широкое применение способствует выработке устойчивости пневмотропной флоры, циркулирующей среди населения.
   У детей раннего возраста наиболее удобными оральными формами следует признать сиропы, суспензии и растворы, позволяющие без труда ввести нужную дозу. Эти формы, однако, дороже, к тому же далеко не все они внесены в списки для бесплатного лечения. Их назначение поэтому следует соизмерять с имеющимися финансовыми ресурсами.
   В табл. 4 приведены общие рекомендации по выбору групп препаратов для лечения внебольничных пневмоний. Как видно из таблицы, изначально парентеральные препараты рекомендуется вводить лишь детям первых 6 месяцев жизни и более старшим при осложненных формах. Во всех остальных случаях предпочтение отдается оральным препаратам. Важно, чтобы назначаемый препарат действовал на кокковую флору как наиболее вероятную при пневмонии; поэтому, например, назначение одного аминогликозида - грубая ошибка, так как препараты этой группы не подавляют роста пневмококка. Ведущий фактор в выборе стартового препарата при внутрибольничной пневмонии - лечение, проводившееся до начала заболевания; очевидно, что возбудитель такой пневмонии (знаем мы его или нет) будет устойчивым к препаратам той группы, представителем которой он лечился. В табл. 3 даны рекомендации именно с использованием такого подхода.
   Пенициллины занимают одно из ведущих мест среди препаратов для лечения пневмоний: пенициллин и ампициллин парентерально, бензатин-феноксиметил-пенициллин и амоксициллин внутрь доказали свою высокую эффективность. Оксациллин, напротив, должен применяться только против стафилококка, так как он почти не действует на гемофильную палочку. Детям, недавно леченным антибиотиками, лучше назначить так называемые защищенные пенициллины, например, амоксициллин/клавуланат, который благодаря присутствию клавулановой кислоты устойчив к лактамазе.
   В отношении кокковой флоры пенициллины обладают мало зависящей от его концентрации в тканях бактерицидностью [8], так что дозы этих препаратов, как правило, не должны превышать 50-100 мг/кг/день, а при отсутствии эффекта лучше переходить на парентеральные препараты (пенициллин, левомицетин, цефалоспорины 2-3-го поколений).
   При использовании достаточно высоких разовых доз пенициллины хорошо накапливаются в тканях, что обеспечивает сохранение бактериостатической концентрации в течение 8-12 ч, а это позволяет вводить их не чаще 2 раз в день.
   Карбенициллин и уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) применяют в высоких дозах (400-500 мг/кг/день) только при внутрибольничных инфекциях. Это же относится и к азтреонаму, тикарциллину, карбапенемам (меропенему и имипенему).
   Макролиды обладают высокой активностью как в отношении грамположительной и грамотрицательной кокковой и бактериальной флоры, так и в отношении микоплазм и хламидий (в отношении Mycoplasma hominis активен мидекамицин). Это особенно ценно при эмпирическом выборе препарата для лечения пневмонии при отсутствии уверенности в виде возбудителя. Они хорошо накапливаются в нейтрофилах, где остаются достаточно длительно, оказывая там свое бактерицидное действие. Бактерицидность этих препаратов, так же как и пенициллинов, мало зависит от их концентрации в тканях [8], так что, с учетом их умеренно длительного постантибиотического действия, их можно вводить 2 раза в день (азитромицин - 1 раз в день).
   Эритромицин-основание часто вызывает диспептические явления, более приемлемы (но не по цене) сиропы с эфирами эритромицина (стеарат, эстолат и др.). Олеандомицин вызывает меньше побочных действий, но не влияет на гемофильную палочку. Джосамицин, мидекамицин, рокситромицин эффективны при большинстве форм. Наиболее надежно подавляют рост Hemophylus influenzae эритромицин и азитромицин, но последний стоит дороже других макролидов.
   Линкомицин и клиндомицин имеют выраженную активность против стафилококков и других грамположительных кокков, анаэробных кокков и бактерий, а также в некоторой степени в отношении микоплазм. Гемофильная палочка к этим препаратам устойчива, что снижает их "универсальность".
   Цефалоспорины при внебольничной (чувствительной) кокковой флоре не имеют преимуществ перед пенициллинами; использование оральных форм цефалоспоринов 1-го поколения оправдано удобством их применения и относительно низкой стоимостью, однако они не действуют на гемофильную палочку, микоплазму и хламидии, что снижает их привлекательность. Парентеральные цефалоспорины 1-го поколения (цефазолин) подавляют рост устойчивого к пенициллину (но не к метициллину) стафилококка и применяются в комбинации с гентамицином при тяжелых пневмониях неясной этиологии. Цефалоспорины 2-3-го поколений при кокковой инфекции могут быть малонадежными; они используются при подозрении на грамотрицательного возбудителя. Цефтриаксон обладает более широким спектром действия и вводится 1 раз в сутки. Цефтазидим и цефперазон следует резервировать для пневмоний синегнойной этиологии. Фармакодинамика цефалоспоринов сходна с таковой для пенициллинов (не зависящая от концентрации бактерицидность), так что завышать их дозы и кратность введения (более 2 раз, а для цефтриаксона - более 1 раза в день) не имеет смысла.
   Аминогликозиды активны в отношении грамотрицательной флоры и стафилококка, но не действуют на пневмококки, что делает их непригодными для эмпирической монотерапии острых пневмоний. В комбинации с b-лактамными препаратами (пенициллины, цефалоспорины) используются для лечения тяжелых пневмоний, при которых есть основание думать о грамотрицательной этиологии. Эти препараты имеют максимальную зависящую от концентрации бактерицидность и длительное постантибиотическое действие, что позволяет вводить их редко - 2 и даже 1 раз в день. Указанное в табл. 3 применение высоких доз аминогликозидов в тяжелых случаях, не поддающихся лечению внутрибольничных пневмоний (чаще всего клебсиеллезной этиологии), имеет целью превысить ожидаемый уровень устойчивости возбудителя, что часто дает жизнеспасительный эффект.
   Котримоксазол имеет широкий спектр активности (кокки, некоторые кишечные бактерии, хламидии, пневмоцисты), что при низкой цене делает препарат привлекательным. Но нарастающая устойчивость к нему пневмококков и гемофилюса (Л.С. Страчунский - устное сообщение) заставляет относиться к нему с осторожностью.
   Метронидазол бактерициден в отношении анаэробов, в том числе бактероидов, на других пневмотропных возбудителей действия не оказывает.
   Рифампицин активен в отношении стафило- и пневмококков, а также гемофильной палочки, в том числе устойчивых к другим препаратам. Его применение следует ограничить только случаями внутрибольничной инфекции, что позволяет предотвратить распространение устойчивой флоры.
   Тетрациклины не используются у детей до 8 лет из-за их влияния на зубную эмаль и костную ткань. Ввиду устойчивости к этим препаратам многих кокков их используют в основном для лечения микоплазмоза у подростков.
   Фторхинолоны (ципрофлоксацин и офлоксацин) используются только у взрослых и не рекомендованы детям ввиду возможного влияния на ростковые хрящи (в эксперименте). Эти препараты допустимо использовать у детей лишь при наиболее тяжелых резистентных инфекциях, в частности при синегнойной (например, у больных муковисцидозом).
   Левомицетин вызывает необратимую апластическую анемию независимо от дозы и длительности назначения. В связи с этим его рекомендуется назначать только в критических ситуациях лечения тяжелых инфекций, вызванных Н. influenzae или полирезистентной синегнойной палочкой.

Длительность терапии

   Терапию следует продолжать до подавления жизнедеятельности возбудителя и его элиминации иммунологическими механизмами. Общее мнение большинства исследователей: при пневмониях лечение надо продолжать по крайней мере 2-3 дня после достижения эффекта (падение температуры, остановка прогрессирования процесса и т.д.). Как указывалось, после появления признаков эффективности стоит перейти на оральное введение препаратов. В большинстве случаев нетяжелую пневмонию лечат 4 - 6 дней, осложненную - 8 - 12 дней; опыт более коротких курсов терапии (например, 2 - 3 дня при пневмококковой пневмонии [9]) вряд ли следует распространять на широкую практику.    

Литература:

   1. Таточенко В.К. (ред.) - Острые пневмонии у детей. Изд. Чувашского университета, Чебоксары, 1994.
   2. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. - Росс. Вестник перинатол. и педиатрии 1996;41 (6):52-5.
   3. Таточенко В.К., Федоров А.М. - Острые пневмонии у детей. Изд. АО "Медицинская газета", серия "Интеллектуальные технологии", вып. 1 Москва, 1995.
   4. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Уланова М.А. - Периодические и географические различия серотипового спектра пневмококков у детей с респираторными заболеваниями у здоровых носителей. - ЖМЭИ 1994;3:3-10.
   5. АльДемирави Ф. - Внутрибольничные пневмонии у детей: Автореф. дисс.. канд., М., 1986.
   6. Geslin P., Fremaux A., Sissia G. - Streptococcus pneumoniae: etat actuel de la sensibilite aux beta-lactamines en France. Med. Mal. Infect. 1991;21(Hors seriе):3-11.
   7. Mason E.O., Lamberth L., Lichtenstein R., Kaplan S.L. - Distribution of Streptococcus pneumoniae resistant to penicillin in the USA and in vitro susceptibility to selected oral antibiotyics. J. of Antimicrobial Chemotherapy 1995;36:1043-8.
   8. Craig W. - Pharmacodynamics: an evolving concept in antibiotic therapy. Evolving parameters for antibiotic use. Abbot symposia. 1st World Congress of pediatric Infectious diseases, Acapulco, December 1996:4-7. Abstract.
   9. Манеров Ф.К. - Диагностики и терапия острой пневмонии при разных вариантах течения: Автореф. дисс.... докт. - М., 1991;46.