ГГЦ – это нарушение обмена серосодержащих аминокислот (АК). Гомоцистеин (ГЦ) является небелковой сульфгидрильной аминокислотой и синтезируется из незаменимой аминокислоты метионин, которая поступает в организм человека с пищей в форме животных белков. В норме метаболизм ГЦ осуществляется двумя путями: 1) реметилированием; 2) транссульфурацией. Реметилирование происходит за счет удаления одноуглеродного фрагмента из АК серина с образованием метионина, катализатором является фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). В результате транссульфурации ГЦ превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин с помощью цистатион–бета–синтетазы. Для осуществления вышеперечисленных превращений ГЦ в качестве катализаторов необходимы: цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота [3].
Присутствие в крови ГЦ более 8–10 мкмоль/л в современной литературе называют независимыми факторами риска тромбоваскулярной болезни. При достижении 12–18–20 мкмоль/л уровень ГЦ в плазме крови оценивают, как умеренную ГГЦ, представляющую опасность нежелательного взаимодействия с клетками крови и сосудистой стенкой [5]. Причины нарушения обмена ГЦ бывают генетически детерминированные и приобретенные. К первым относят генетические дефекты, которые приводят к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой АК. На практике специалисты основываются на частоте встречаемости дефектов гена MTHFR. Гомозиготная недостаточность этого фермента встречается в 9,3% среди популяции, а гетерозиготная форма генетического дефекта в 40% случаев [9]. При гомозиготном дефекте MTHFR отмечается преждевременное поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов и разные поражения нервной системы. Риск преждевременного развития сердечно–сосудистых заболеваний увеличивается при этом в 3 раза.
К приобретенным причинам ГГЦ относят недостаток поступления с пищей витаминов – кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ (витамин В12 – цианокобаламин, витамин В6 – пиридоксин, витамин В2 – флавин) и фолиевой кислоты, которая является субстратом для лабильных метильных групп метионинового цикла. Именно недостаток фолатов более всего повышает уровень ГЦ в плазме крови. Гипергомоцистеинемии способствуют такие заболевания, как артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, гипотиреоз, В12 – дефицитная анемия, сахарный диабет 1 и 2 типа. Биохимический обмен ГЦ нарушается при употреблении многих лекарственных препаратов, которые изменяют метаболизм витаминов, гормональный статус, а также влияют на продукцию ГЦ [4]. Курение, употребление большого количества кофе, физические нагрузки, хронический алкоголизм также способствуют повышению уровня ГЦ.
Исследования последних лет показали, что эндотелий играет ведущую роль в регуляции тромбоцитарно–сосудистого гемостаза посредством активного взаимодействия с тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными компонентами систем свертывания крови и фибринолиза [1,5]. Показано, что повышенный уровень гомоцистеина оказывает прямое токсическое действие на эндотелий сосудов. Вследствие этого усиливается тромбоцитарная адгезия, отложение липопротеидов низкой плотности в стенке артерии, активируется коагуляционный каскад, нарушается нормальный баланс окислительно–восстановительных реакций [4,6].
Во время беременности физиологически уровень ГЦ снижается более чем на 50% ко 2–му триместру, в дальнейшем концентрация ГЦ остается неизменной в течение всей беременности. Последствия развития ГГЦ во время беременности: привычная потеря плода, инфаркты и отслойка материнской части плаценты, гестозы, пороки развития у внутриутробного плода (анэнцефалия, врожденные пороки сердца, незаращение спинномозгового канала – spina bifida), хроническая плацентарная недостаточность, исходом которой являются внутриматочная задержка развития плода, хроническая гипоксия и возможная гибель плода [2,7].
Целью нашей работы было оценить влияние гипергомоцистеинемии на течение и исход беременности.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе отделения патологии беременности ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отто РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности ГУЗ Санкт–Петербурга.
Обследовано 220 женщин с привычным невынашиванием беременности. В процессе работы сформировано 4 группы пациенток. 1–ю группу составили 53 небеременные женщины с нормальным уровнем ГЦ в крови. Во 2–ю группу вошли 78 небеременных женщин с повышенным уровнем ГЦ. В 3–ю группу были отобраны 55 беременных женщин с нормальным уровнем ГЦ. 4–ю группу составили 34 беременные женщины с повышенным уровнем ГЦ. Структура невынашивания беременности представлена в таблице 1.
В составе комплексной подготовки к беременности у 60 женщин с ГГЦ использовали специализированный витаминно–минеральный комплекс для беременных Элевит Пронаталь, который содержит в своем составе 12 витаминов (включая 800 мкг фолиевой кислоты) и 7 минералов. Элевит Пронаталь назначали за 3 месяца до предполагаемой беременности и в течение ее.
Обследование беременных включало выявление генитальных инфекций, определение половых стероидов. Иммунологическое обследование заключалось в выявлении антифосфолипидных, антиспермальных антител, антител к аннексину V, антител к эндометриальному антигену, антифосфолипидных антител волчаночного типа в плазме крови. При исследовании системы гемостаза анализировали параметры расширенных коагулограмм и внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ), определяли уровень ГЦ в плазме крови и выявляли полиморфизм C 677>T в гене MTHFR. Проводилась ультразвуковая диагностика состояния органов малого таза. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину p<0,05.
Результаты и обсуждение
Доказано, что неразвивающаяся беременность в анамнезе достоверно чаще (p<0,01) встречается в группе небеременных женщин с ГГЦ (85,9±3,9%), чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ (64,8±6,5%). При анализе в зависимости от срока самопроизвольного прерывания беременности выявлено, что самопроизвольный выкидыш при сроке 5–8 недель беременности в 2–3 раза чаще встречается у женщин 2 группы (44,8±5,6%), чем у женщин 1 группы (18,9±5,4%, соответственно, p<0,01) (табл. 1).
Среди соматической патологии варикозная болезнь выявлялась у небеременных женщин с ГГЦ (2 группа) в 2,5 раза чаще, чем без нее (1 группа) (p<0,01). У беременных с ГГЦ частота варикозной болезни была в 4,4 раза выше (32,4±8,0%), чем у пациенток с нормальным уровнем ГЦ (7,3±3,5) (p<0,01).
Анализ расширенных коагулограмм у небеременных показал, что торможение фибринолиза было только во 2–й группе с ГГЦ у 4 (5,1±7,8%) женщин. Гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 1–й группе у 21 (39,6±6,7%) пациентки и достоверно (p<0,01) чаще во 2–й группе – у 50 (64,0±5,4%) женщин. Вне беременности гиперагрегация тромбоцитов в 3–й группе встречалась у 11 женщин, что соответствовало 20, 0±5, 4%, а в 4–й группе у 18 пациенток (53,0±8,5%), с достоверной частотой (p<0,01). У беременных из 3 группы в 1–м триместре гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 13 (21,8±5,6%) случаях, в 4–й группе гиперагрегация тромбоцитов была отмечена достоверно (p<0,01) чаще – в 18 (53,0±8,5%) случаев. Во 2–м триместре гиперагрегация тромбоцитов в 3–й группе встречалась у 7 беременных (12,7±4,5%), в группе беременных с ГГЦ гиперагрегация тромбоцитов встречалась достоверно (p<0,01) чаще – у 14 пациенток, что составило 41,0±8,4% случаев. В 3–м триместре у беременных с нормальным уровнем ГЦ гиперагрегация тромбоцитов встречалась у 11 (20,0±5,4%), у беременных с ГГЦ вышеназванный показатель был выявлен у 18 (53,0±8,6%) пациенток c достоверной частотой (p<0,01); остальные показатели коагулограммы не имели достоверных различий между группами. При беременности повышение показателей ВАТ было достоверно (p<0,01) реже – у 7 женщин в группе беременных с нормальным уровнем ГЦ (12,7±4,5% случаев), тогда как у женщин из 4–й группы гиперагрегация тромбоцитов была отмечена в 15 (44,0±8,5%) случаях.
Мутация в гене MTHFR была выявлена у 31 (58,5±6,8%) небеременной женщины с нормальным уровнем ГЦ и у 46 (59,0±5,6%) небеременных пациенток с ГГЦ. У 21 (38,2±6,6%) беременной с нормальным уровнем ГЦ данная мутация встречалась достоверно (p<0,05) реже, чем у 21 (61,8±8,3%) беременной с повышенным уровнем ГЦ.
Среди иммунологических показателей антитела к эндометрию в 1–й группе были обнаружены у 10 (6,6±5,3%) пациенток, во 2–й группе – у 34 женщин, что составило 43,6±5,6% случаев.
Анализ течения беременности у женщин из 3 и 4 групп показал, что угроза прерывания беременности встречалась достоверно (p<0,01) реже у пациенток с нормальным уровнем ГЦ, что составило 25 (45,5±6,7%) случаев, чем у беременных с ГГЦ – в 26 (76,5±7,3%) случаях. Хроническая плацентарная недостаточность развивалась достоверно (p<0,01) чаще в 11 (32,4±8,0%) случаях у беременных с ГГЦ, чем у беременных с нормальным уровнем ГЦ, что составило 6 (10,9±4,2%) случаев.
Плацентарная недостаточность формируется вследствие недостаточной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и нарушения продукции факторов, которые обеспечивают адекватную дилатацию сосудов плаценты. В условиях ГГЦ происходит снижение биосинтеза простациклина в маточном и плодово–плацентарном кровотоке, что сопровождается спазмом сосудов в этом регионе и «отграничением» между материнским кровотоком и фетальным [2].
Имеется ряд данных о том, что ГГЦ влечет за собой формирование гестоза, в том числе и тяжелых его форм, вплоть до развития преэклампсии и эклампсии. Специфичным признаком для позднего гестоза является дефицит синтеза простациклина, одна из причин которого – ГГЦ. ГГЦ снижает эластичность сосудистой выстилки, при этом снижается синтез простациклина и усиливается рост артериальных клеток (сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни) [4]. Поскольку простациклин обладает высокой антиагрегационной активностью и физиологически защищает сосуды от формирования тромбов, влияние ГГЦ на изменение его уровня является негативным, вызывая нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов.
У 60 женщин с ГГЦ, которым назначали в составе комплексной подготовки к беременности Элевит Пронаталь, в результате лечения произошла нормализация уровня ГЦ в крови с 12,8±1,5 до 7,8±0,95 мкмоль/л (p<0,05). Побочных явлений не было. Отмечена положительная динамика снижения уровня ГЦ в крови после курса приема Элевита Пронаталь.
Исходы настоящей беременности показали, что частота родов увеличилась в 2,5 раза, а срочных родов – в 4 раза по сравнению с анамнезом. Частота преждевременных родов при настоящей беременности уменьшилась в 6,6 раза (5,8±3,2%) по сравнению с предшествующими беременностями (40,0±11,0%). Частота самопроизвольных абортов и неразвивающейся беременности снизилась в 6 и 10 раз соответственно.
Выводы
1. Частота привычной потери беременности у пациенток с ГГЦ достоверно (p<0,01) чаще (85,9±3,9%), чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ в крови (64,8±6,5%).
2. Нарушение в тромбоцитарном звене гемостаза у небеременных женщин с ГГЦ встречается достоверно чаще, чем у пациенток с нормальными значениями ГЦ (64,0±5,4% и 39,6±6,7% соответственно).
3. Течение беременности у женщин с ГГЦ осложняется гиперагрегацией тромбоцитов, угрозой прерывания беременности на разных сроках и развитием хронической плацентарной недостаточности.
4. У беременных женщин с ГГЦ мутация в гене MTHFR встречается достоверно чаще, чем у беременных с нормальным уровнем ГЦ.
5. Применение Элевита Пронаталь приводит к номализации уровня ГЦ у женщин с привычным невынашиванием беременности.
Таким образом, ГГЦ является одним из факторов риска привычной потери плода и нарушения тромбоцитарного звена гемостаза. Определение уровня ГЦ должно быть включено в прегравидарную подготовку всем женщинам с привычным невынашиванием беременности. Для снижения уровня ГЦ до оптимальных значений у женщин с ГГЦ целесообразно применять специализированные витаминно–минеральные комплексы, содержащие оптимальные дозы фолиевой кислоты, за 3 месяца до планируемой беременности и в течение 1 триместра. Контроль уровня ГЦ необходимо осуществлять пациенткам с ГГЦ однократно в каждом триместре беременности.
Литература
1. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе // Акушерство и женские болезни. Вып. 1. 1998. С.19–23.
2. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г. «Этиопатогенез, диагностика и лечение плацентарной недостаточности» – учебное пособие. 2000г.
3. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит» // Terra medica nova №4 2005г.
4. Ефимов В.С., Цакалоф А.К. «Гомоцистеин в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза» // Лаборатория медицины. – №2. – с.44–48. 1994г.
5. Зайнулина М.С., Ниаури Д.А., Мозговая Е.В. «Дисфункция эндотелия и ее маркеры в клинической практике» – учебное пособие. 1999г.
6. Патофизиология микроциркуляции и гемостаза /Под редакцией проф. Н.Н.Петрищева. СПб, 1998. 500 с.
7. Савельева Г.М., Ефимов В.С. « Осложнения течения беременности и гипергомоцистеинемия». Акуш и гин.–№3.–2000г.
8. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.:2005г. – 304 с.
9. Шмелева В.М. « Гипергомоцистеинемия и тромбоз Тромбоз, гемостаз, реология. – №4. – 2000 г.
