Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей: сосудистая незрелость как общий механизм с бронхолегочной дисплазией и роль пропранолола (систематический обзор и метаанализ)

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей: сосудистая незрелость как общий механизм с бронхолегочной дисплазией и роль пропранолола (систематический обзор и метаанализ)

Педиатрия

272

29 мая 2026

ГАУЗ СО «ДГКБ № 9», Екатеринбург, Российская Федерация

ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург, Россия

ГАУЗ СО «ДГКБ № 11», Екатеринбург, Российская Федерация

Инфантильные гемангиомы (ИГ) чаще встречаются у недоношенных детей и ассоциированы с нарушениями ангиогенеза, обусловленными плацентарной дисфункцией и внутриутробной гипоксией. Современные данные свидетельствуют о ключевой роли активации индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) и VEGF-зависимых сигнальных путей в патогенезе ИГ. Особое внимание уделено возможной взаимосвязи инфантильных гемангиом и бронхолегочной дисплазии (БЛД) как состояний, формирующихся в условиях сосудистой незрелости, нарушенного ангиогенеза, воспаления и оксидативного стресса в раннем постнатальном периоде. Рассмотрены клинические особенности течения ИГ у недоношенных детей, а также факторы, влияющие на выбор терапевтической тактики.

Проведен систематический обзор литературы, посвященной ИГ у недоношенных детей, и метаанализ 10 исследований с совокупным объемом выборки 809 пациентов, направленный на оценку эффективности системной терапии пропранололом. Суммарная доля клинического ответа составила 0,91 (95% ДИ 0,79–0,96) при наличии межисследовательской гетерогенности. Анализ воронкообразной диаграммы выявил признаки возможного публикационного смещения. Полученные результаты свидетельствуют о высокой вероятности клинического ответа на пропранолол, раствор для приема внутрь, и подтверждают необходимость стандартизации критериев оценки эффективности и безопасности терапии у недоношенных детей, включая пациентов с БЛД, что позволит повысить сопоставимость исследований и оптимизировать персонализированный подход к лечению.

Ключевые слова: инфантильная гемангиома, недоношенные дети, ангиогенез, гипоксия, бронхолегочная дисплазия, сосудистая незрелость, пропранолол.

Infantile Hemangiomas in Preterm Infants: Vascular Immaturity as a Shared Mechanism with Bronchopulmonary Dysplasia and a Role of Propranolol (Systematic Review and Meta-Analysis)

Zh.A. Tsareva¹, S.A. Tsarkova^2,3, Yu.A. Trunova³

¹Children City Clinical Hospital No. 9, Yekaterinburg, Russian Federation

²Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russian Federation

³Children City Clinical Hospital No. 11, Yekaterinburg, Russian Federation

Infantile hemangiomas (IH) are more common in preterm infants, and they are associated with impaired angiogenesis resulting from placental dysfunction and intrauterine hypoxia. Current evidence indicates a key role of activation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF)-dependent signaling pathways in pathogenesis of IH. Particular attention is given to a potential relationship between infantile hemangiomas and bronchopulmonary dysplasia (BPD), as both conditions may develop under conditions of vascular immaturity, impared angiogenesis, inflammation, and oxidative stress during an early postnatal period. Clinical features of IH course in preterm infants, as well as factors influencing therapeutic decision-making are reviewed.

A systematic review of literature data on infantile hemangiomas in preterm infants and a meta-analysis of 10 studies with total sample size of 809 patients were performed to evaluate efficacy of systemic propranolol therapy. Along with evidence of inter-study heterogeneity, a pooled proportion of clinical response was 0.91 (95% CI 0.79–0.96). Funnel plot analysis suggested a possible publication bias. The findings indicate high probability of clinical response to propranolol oral solution and support a need for standardized criteria to assess treatment efficacy and safety in preterm infants including patients with BPD. This may improve comparability across studies and optimize individualized therapeutic strategies.

Keywords: infantile hemangioma, preterm infants, angiogenesis, hypoxia, bronchopulmonary dysplasia, vascular immaturity, propranolol.

For citation: Tsareva Zh.A., Tsarkova S.A., Trunova Yu.A. Infantile Hemangiomas in Preterm Infants: Vascular Immaturity as a Shared Mechanism with Bronchopulmonary Dysplasia and a Role of Propranolol (Systematic Review and Meta-Analysis). Russian Journal of Woman and Child Health. 2026;9(2):190–199 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2026-9-2-14

Для цитирования: Царева Ж.А., Царькова С.А., Трунова Ю.А. Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей: сосудистая незрелость как общий механизм с бронхолегочной дисплазией и роль пропранолола (систематический обзор и метаанализ). РМЖ. Мать и дитя. 2026;9(2):190-199. DOI: 10.32364/2618-8430-2026-9-2-14.

Введение

Инфантильные гемангиомы (ИГ) у недоношенных детей ассоциированы с незрелостью ангиогенеза, внутриутробной гипоксией и плацентарной дисфункцией [1–4]. Частота ИГ возрастает при снижении гестационного возраста и массы тела; среди детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела она выше, чем у доношенных [1, 5–7]. Гипоксия и нарушения фетоплацентарного кровотока могут способствовать постнатальной дисрегуляции ангиогенеза [2–4, 8].

Данные об эффективности системной терапии β-блокаторами у недоношенных детей с ИГ неоднородны вследствие гетерогенности дизайна исследований и критериев оценки ответа. Влияние сопутствующей бронхолегочной дисплазии (БЛД) на течение заболевания и терапевтический ответ изучено недостаточно. Систематический обзор позволит обобщить опубликованные данные о клинических особенностях ИГ у недоношенных детей, тогда как метаанализ направлен на количественную оценку эффективности системной терапии пропранололом по данным доступных клинических исследований.

Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России по диагностике и лечению ИГ, системная терапия пропранололом в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» рассматривается как метод первой линии у пациентов с младенческими гемангиомами, требующими системного лечения¹.

Несмотря на накопленные данные, количественная оценка результатов исследований, посвященных эффективности системной терапии пропранололом у недоношенных детей с ИГ, остается ограниченной, что обусловило проведение настоящего систематического обзора и метаанализа.

Цель исследования: систематизировать данные о механизмах формирования ИГ у недоношенных детей, включая роль перинатальной гипоксии и БЛД, а также оценить эффективность системной терапии пропранололом на основании метаанализа опубликованных исследований у пациентов с ИГ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследование включало две части: 1) нарративный обзор литературы по патогенезу и клиническим особенностям ИГ у недоношенных детей с обсуждением роли БЛД; 2) систематический обзор и метаанализ эффективности пропранолола у недоношенных детей с ИГ.

I. Нарративный обзор

Источники данных и стратегия поиска. Поиск публикаций осуществляли в базах PubMed, Scopus и eLibrary за период 2005–2025 гг. с использованием ключевых слов и их комбинаций: infantile hemangioma, preterm, angiogenesis, placental dysfunction, bronchopulmonary dysplasia, HIF-1α, VEGF, beta-blocker, timolol, propranolol. Дополнительно проводили ручной поиск по спискам литературы релевантных статей. Поиск и отбор публикаций выполняли два независимых исследователя, разногласия разрешались путем обсуждения.

Критерии включения и исключения. В нарративный обзор включали оригинальные клинические исследования, экспериментальные работы и систематические обзоры, содержащие данные о патогенезе, клиническом течении и терапии ИГ у недоношенных детей (в том числе при наличии БЛД). Исключали публикации без четкого описания дизайна и методов, с дублирующими данными, а также работы с неполным представлением результатов, не позволяющим интерпретировать выводы. Языковые ограничения не применяли, анализировали публикации на русском и английском языках. Нарративный обзор носил описательный характер без количественного синтеза данных.

2. Систематический обзор и метаанализ

Рекомендации и отбор исследований. Систематический обзор и метаанализ проводили в соответствии с PRISMA 2020 [9]. Поиск и отбор публикаций выполняли по заранее заданным критериям. В метаанализ включали исследования, в которых применяли системный пропранолол для лечения ИГ и были представлены данные о числе пациентов с клиническим ответом в общем размере выборки (или данные, позволяющие их восстановить). Исключали исследования без количественных данных по исходу, дублирующие публикации и серии наблюдений с недостаточным описанием результатов. Отдельно анализировали применимость полученных результатов к популяции недоношенных детей с учетом клинических и патогенетических особенностей этой группы.

Исход и извлечение данных. Основным исходом являлась доля пациентов с клиническим ответом на терапию пропранололом. Из исследований извлекали данные о дизайне, характеристиках выборки, параметрах терапии, критериях и сроках оценки ответа, а также число пациентов с клиническим ответом и общее число пациентов, получавших лечение, для расчета пропорций. Определение клинического ответа принимали в соответствии с критериями, использованными в первичных исследованиях.

Извлечение данных выполняли два независимых исследователя с последующей проверкой согласованности.

Отбор исследований включал этапы скрининга заголовков и аннотаций, а также последующий полнотекстовый анализ. Процесс отбора выполняли два независимых исследователя с разрешением разногласий консенсусом.

Статистический анализ. Выполняли метаанализ пропорций с logit-трансформацией и моделью случайных эффектов DerSimonian — Laird [10]. Статистическую гетерогенность оценивали с использованием Q-критерия и показателя I2. Результаты метаанализа визуализировали с использованием лесной диаграммы (forest plot), где точки отражают точечные оценки доли клинического ответа в отдельных исследованиях, а горизонтальные линии — 95% доверительные интервалы (ДИ). При необходимости проводили анализ чувствительности путем последовательного исключения отдельных исследований.

Оценка риска систематической ошибки и качества доказательств. Риск систематической ошибки в нерандомизированных исследованиях оценивали с использованием ROBINS-I [11]. Для рандомизированных исследований применяли инструмент RoB-2 [12]. Качество доказательств по основному исходу анализировали по системе GRADE [13] с учетом риска смещения, несогласованности результатов, непрямоты, неточности и вероятности публикационного смещения.

Публикационное смещение оценивали визуально с использованием воронкообразной диаграммы (funnel plot). С учетом ограниченного числа включенных исследований и высокой гетерогенности формальные статистические тесты асимметрии не применяли.

Результаты и обсуждение

Развитие ИГ у недоношенных детей связывают с антенатальными и постнатальными факторами, нарушающими ангиогенез [1–4]. Плацентарная дисфункция и внутриутробная гипоксия рассматриваются как факторы, активирующие HIF-зависимую экспрессию VEGF и усиливающие сосудистую пролиферацию [2–8].

Незрелость эндотелия у глубоко недоношенных новорожденных может усиливать чувствительность к ангиогенным стимулам и нарушать регуляцию сосудистого роста [1, 5–7, 14]. Данные преимущественно носят экспериментальный и ассоциативный характер, причинно-следственные связи не доказаны [6–8].

Инфантильная гемангиома и БЛД имеют общие патогенетические механизмы, включая гипоксию, VEGF-опосредованную регуляцию ангиогенеза и нарушения сосудистого ремоделирования легочной ткани [1–5]. Однако прямая взаимосвязь между этими состояниями требует дальнейшего изучения. Суммарная схема предполагаемых взаимодействий представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Гипотетическая схема взаимосвязи плацентарной дисфункции, гипоксии и дисрегуляции ангиогенеза при недоно- шенности.

Рисунок 1 отражает взаимодействие антенатальных и постнатальных факторов, связанных с дисрегуляцией ангиогенеза у недоношенных детей. Гипоксия и воспаление активируют HIF-зависимые пути и эндотелиальные предшественники, что может усиливать сосудистую пролиферацию при ИГ.

Экспрессия плацентарных маркеров, включая глюкозный транспортер 1 (glucose transporter 1, GLUT-1) в клетках ИГ, поддерживает гипотезу их плацентарного происхождения [14–17]. Гипоксическое повреждение ворсин хориона при плацентарной недостаточности или преэклампсии может приводить к изменению фенотипа эндотелия и его миграции в фетальный кровоток [16, 17]. У глубоко недоношенных детей незрелость сосудистой системы и сохраняющаяся гипоксическая стимуляция могут способствовать реализации ангиогенного ответа [18]. ИГ чаще выявляются после осложненной беременности (плацентарные аномалии, преэклампсия, нарушение объема околоплодных вод), что согласуется с данной концепцией [19–21]. ИГ и БЛД частично перекрываются по ангиогенным механизмам (гипоксия, VEGF-сигналинг), однако их причинно-следственная связь не установлена [22, 23].

Несмотря на имеющиеся сведения о патогенезе ИГ у недоношенных детей, данные об эффективности системной терапии β-блокаторами в этой группе неоднородны. Исследования различаются по дизайну, критериям оценки ответа и характеристикам пациентов, что ограничивает сопоставимость результатов.

Как отмечено выше, гипоксия рассматривается как один из ключевых факторов, ассоциированных с повышенной частотой ИГ у недоношенных детей. Активация HIF-1α при антенатальных и постнатальных гипоксических воздействиях сопровождается стимуляцией ангиогенных каскадов (VEGF, FGF, ангиопоэтины, металлопротеиназы), что усиливает сосудистую пролиферацию в постнатальном периоде [24, 25]. Повторяющаяся гипоксия у глубоко недоношенных активирует эндотелиальные предшественники с плацентоподобным фенотипом и может способствовать формированию ИГ [19, 26].

Постнатальная гипоксемия и дыхательная нестабильность могут поддерживать ангиогенную активность и пролиферацию сосудистых клеток, ассоциируясь с более длительным ростом и поздней инволюцией ИГ [27, 28]. БЛД не рассматривается как причина формирования гемангиом, однако может выступать фактором, модифицирующим их течение за счет хронической гипоксии и воспаления [29, 30].

Совокупность данных указывает на взаимосвязь плацентарной дисфункции, гипоксии и активации ангиогенеза, что может определять особенности течения ИГ [24]. У недоношенных детей респираторная поддержка и фармакотерапия могут ассоциироваться с колебаниями уровня оксигенации и изменениями микроциркуляции, что потенциально влияет на регуляцию ангиогенеза [31, 32]. Изменения оксигенации при интенсивной терапии у недоношенных ассоциированы с активацией HIF-1α-опосредованных ангиогенных механизмов (VEGF, ангиопоэтины) и нарушением регуляции сосудистой пролиферации [25].

Материнские факторы, сопровождающиеся плацентарной гипоперфузией, рассматриваются как возможный источник гипоксического стресса и ангиогенной дисрегуляции [33]. Незрелость эндотелия у недоношенных может способствовать повышенной пролиферации таких клеток.

Современные концепции патогенеза предполагают последовательную связь плацентарной дисфункции, гипоксии, повышения ангиогенной чувствительности эндотелия и активации HemSC (Hemangioma-derived Stem Cells — стволовые клетки гемангиомы). У недоношенных повышенная реактивность HemSC к ангиогенным сигналам может способствовать большей выраженности пролиферативной фазы ИГ [34–38].

Недоношенность в сочетании с гипоксией, лечебными воздействиями и плацентарной дисфункцией ассоциирована с ангиогенной дисрегуляцией и более высокой частотой ИГ. Эти процессы могут отражать системные нарушения сосудистой регуляции, особенно при БЛД [39–41]. Указанные биологические особенности могут отражаться на клиническом течении заболевания. У глубоко недоношенных детей чаще выявляются множественные гемангиомы, что связывают с системной ангиогенной активацией и повторяющимися гипоксическими воздействиями. Дебют опухолей у этой группы нередко отсрочен: они появляются через несколько недель после рождения, после чего переходят в характерную для ИГ пролиферативную фазу [35, 41].

У недоношенных чаще выявляются функционально значимые локализации ИГ, прежде всего периорбитальные, ассоциированные с риском нарушения зрения. Клиническое значение имеют также поражения периоральной, носовой, околоушной, шейной, губной и аногенитальной областей, которые могут приводить к выраженным функциональным нарушениям дыхания, вскармливания, отправления естественных потребностей организма, снижению слуха, зрения или изъязвлению [40].

Бронхолегочная дисплазия формируется в условиях хронической гипоксии, эпизодов десатурации, длительной кислородотерапии и воспалительного ремоделирования легочной ткани. Эти факторы сопровождаются активацией ангиогенных сигнальных путей, включая HIF-1α-опосредованные механизмы и регуляцию факторов роста (VEGF, FGF, TGF-β). Перекрытие ангиогенных механизмов БЛД и ИГ позволяет предположить, что у детей с БЛД могут сохраняться условия для более выраженной или пролонгированной пролиферативной фазы гемангиом [42].

Колебания сатурации, ИВЛ, анемия и постнатальные стероиды могут усиливать гипоксическое и воспалительное воздействие, влияя на ангиогенную регуляцию. Это ассоциируется с более частым выявлением множественных форм, отсроченного дебюта и функционально значимых локализаций ИГ у недоношенных [43].

Пропранолол является терапией первой линии при ИГ, однако у детей с БЛД его применение требует осторожности из-за риска брадикардии и бронхоспазма на фоне гипоксии и дыхательной нестабильности. Рекомендуется старт с низких доз и тщательный мониторинг [40, 44–46]. Следует учитывать, что в клинических рекомендациях Минздрава России для лечения ИГ рекомендован пропранолол в форме раствора для перорального применения1, зарегистрированный для данной нозологии. При этом в ряде исследований, включенных в настоящий метаанализ, применялись различные лекарственные формы пропранолола, в том числе таблетированные, что следует учитывать при интерпретации результатов. Российский клинический опыт применения β-блокаторов при ИГ, представленный в работах Н.П. Котлуковой и соавт. [47–49], также подтверждает эффективность и безопасность системной терапии при соблюдении стандартов мониторинга.

При адекватном мониторинге эффективность пропранолола у недоношенных сопоставима с таковой у доношенных, однако системная терапия требуется не всегда. При небольших поверхностных очагах может рассматриваться местная терапия тимололом [50, 51]. Лазерные методы не относятся к терапии первой линии и используются преимущественно при поверхностных ИГ со стойкими резидуальными сосудистыми изменениями в фазе инволюции или после завершения лечения1. Выбор терапии ИГ определяется типом очага, клинической значимостью поражения и потенциальными рисками применения β-блокаторов. Подобные результаты эффективности и безопасности системной терапии пропранололом представлены и в отечественных исследованиях, включая пациентов с сопутствующей кардиальной патологией [48]. Подходы к лечению, основанные на современных публикациях [44–46, 51, 53–55], представлены в таблице 1.

Таблица 1. Подходы к выбору терапии ИГ у недоношенных детей Table 1. Approaches to choose IH therapy in preterm infants

Таблица 1 систематизирует данные литературы по выбору терапии ИГ у недоношенных детей. При поверхностных очагах вне функционально значимых зон предпочтителен местный тимолол. Глубокие, смешанные и быстро растущие формы, а также поражения функционально значимых зон, как правило, требуют применения системного пропранолола. Лазер применяется как дополнение или альтернатива при противопоказаниях к β-блокаторам. У недоношенных, особенно при БЛД, необходима индивидуальная оценка риска системной терапии.

Подходы к лечению ИГ у недоношенных детей целесообразно рассматривать с учетом особенностей сосудистой регуляции. Плацентарная дисфункция, эпизоды гипоксии, незрелость микроциркуляции и длительная респираторная поддержка ассоциированы с ангиогенной дисрегуляцией [44–46]. При БЛД эти изменения могут быть более выражены, что потенциально влияет на клиническое течение гемангиом.

Понимание ключевых механизмов ангиогенеза имеет клиническое значение и позволяет оптимизировать выбор терапии у недоношенных детей [47, 48]. Данные об эффективности пропранолола в этой группе остаются неоднородными, что послужило основанием для выполнения метаанализа.

Метаанализ эффективности пропранолола

Отбор исследований проводили в соответствии с PRISMA 2020 [9]. Схема отбора исследований представлена на рис. 2.

Рис. 2. Блок-схема отбора исследований (PRISMA 2020) Fig. 2. Study selection flowchart (PRISMA 2020)

Всего идентифицировано 412 публикаций. После удаления дубликатов в скрининг включено 287, из которых 247 исключены на этапе анализа заголовков и аннотаций в связи с несоответствием критериям включения, применением топического тимолола или отсутствием данных об исходах. Полнотекстовая оценка проведена для 40 статей, 30 из них исключены из-за дублирования выборок, отсутствия количественных данных о клиническом ответе или извлекаемых данных по системному пропранололу. В метаанализ включено 10 исследований (табл. 2) с суммарным объемом выборки 809 пациентов. Во всех работах представлены данные о числе пациентов с клиническим ответом в общем размере выборки, что обеспечило выполнение метаанализа пропорций.

Таблица 2. Клинический ответ на системный пропрано- лол во включенных исследованиях Table 2. Clinical response to systemic propranolol in included studies

В анализ включено 10 исследований, опубликованных в 2011–2023 гг. Объем выборок варьировал от 12 до 456 участников. Доля клинического ответа составляла от 60 до 100%. Большинство включенных исследований имели нерандомизированный дизайн, что предполагает потенциальный риск систематической ошибки, это учитывалось при интерпретации результатов. Более низкая доля клинического ответа в исследовании C. Léauté-Labrèze et al. [56], вероятно, обусловлена особенностями дизайна рандомизированного контролируемого исследования, включавшего несколько режимов дозирования пропранолола и групп сравнения. Распределение долей ответа представлено на рисунке 3. Forest plot отражает межисследовательскую вариабельность при преимущественно высоких значениях показателя.

Рис. 3. Forest plot доли клинического ответа на пропрано- лол во включенных исследованиях Fig. 3. Forest plot of rate of clinical response to propranolol in the included studies

На рисунке 3 представлены точечные оценки доли клинического ответа в отдельных исследованиях с 95% ДИ. Большинство работ демонстрируют высокую эффективность (преимущественно 0,85–1,00), однако в отдельных исследованиях отмечаются более низкие значения, что сопровождается высокой межисследовательской гетерогенностью (I2=88%). Интегральная оценка по модели случайных эффектов составила 0,91 (95% ДИ 0,79–0,96), что на графике обозначено пунктирной линией. Для визуальной оценки возможного публикационного смещения построен funnel plot (рис. 4).

Рис. 4. Воронкообразная диаграмма (funnel plot) для визуальной оценки публикационного смещения в иссле- дованиях эффективности пропранолола.

Согласно рисунку 4 funnel plot демонстрирует визуальную асимметрию распределения точек, что может свидетельствовать о возможном публикационном смещении; однако при числе включенных исследований k=10 и высокой межисследовательской гетерогенности (I2=88%) интерпретация асимметрии ограничена. Для комплексной оценки качества включенных данных выполнен анализ риска систематической ошибки по шкале ROBINS-I (табл. 3).

Таблица 3. Итоговая оценка риска систематической ошибки по шкале ROBINS-I во включенных исследованиях Table 3. Final assessment of a risk of a systematic error according to the ROBINS-I scale in the included studies

В 4 исследованиях риск систематической ошибки был оценен как умеренный, в 6 — как серьезный. Основными источниками потенциального смещения являлись нерандомизированный дизайн, отсутствие рандомизации, возможное влияние смешивающих факторов и вариабельность критериев оценки клинического ответа.

Несмотря на выявленные методологические ограничения, направление эффекта во всех исследованиях свидетельствовало в пользу высокой эффективности пропранолола. Полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью ввиду преобладания нерандомизированных исследований, наличия работ с серьезным риском систематической ошибки и высокой межисследовательской гетерогенности.

Следует учитывать, что в большинстве включенных в метаанализ исследований применялась таблетированная форма пропранолола или препараты, приготовленные extemporaneously из таблеток, поскольку специализированный раствор пропранолола для лечения ИГ был разработан и зарегистрирован позднее. Лишь в одном рандомизированном исследовании использовался стандартизированный пероральный раствор пропранолола [56].

Суммарное качество доказательств по основному исходу оценивали по системе GRADE. Итоговые результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Оценка качества доказательств по основному исходу (GRADE) Table 4. Assessment of evidence quality based on a primary outcome (GRADE)

Согласно данным таблицы 4 суммарное качество доказательств по основному исходу было оценено как низкое. Понижение уровня обусловлено преобладанием нерандомизированных исследований и выраженной межисследовательской гетерогенностью (I2=88%). Ограничений по непрямой применимости выявлено не было. Возможное публикационное смещение учтено при итоговой оценке.

В метаанализ включено 10 исследований с суммарным объемом выборки 809 пациентов. Суммарная доля клинического ответа на системный пропранолол по модели случайных эффектов составила 0,91 (95% ДИ 0,79–0,96). Несмотря на выраженную гетерогенность данных, направление эффекта во всех исследованиях свидетельствовало в пользу высокой эффективности терапии.

Заключение

Инфантильные гемангиомы у недоношенных детей формируются на фоне ангиогенной незрелости, ассоциированной с плацентарной дисфункцией, гипоксическими эпизодами и особенностями постнатальной адаптации, включая БЛД. Полученные данные позволяют рассматривать ИГ и БЛД как возможные клинические проявления общего феномена нарушенного сосудистого развития у недоношенных детей. Указанные биологические предпосылки могут обусловливать более частое возникновение клинически значимых очагов и необходимость системной терапии ИГ. Полученные результаты подтверждают, что пропранолол остается эффективным препаратом первой линии в данной популяции. Согласно международным руководствам и клиническим рекомендациям Минздрава России «Гемангиома инфантильная» (2023), предпочтительным режимом системной терапии ИГ у детей является пропранолол в лекарственной форме «раствор для приема внутрь». Вместе с тем необходимы дальнейшие стандартизированные исследования с унифицированными критериями оценки ответа и анализом долгосрочных исходов, что позволит уточнить роль сосудистой незрелости как общего патогенетического механизма у недоношенных детей и оптимизировать персонализированный подход к терапии.

Сведения об авторах:

Царева Жанна Александровна — врач аллерголог-иммунолог, педиатр, пульмонолог отделения пульмонологии ГАУЗ СО «ДГКБ № 9»; 620134, Россия, г. Екатеринбург, ул. Решетская, д. 51; ORCID iD 0009- 0005-6459-763X

Царькова Софья Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии института педиатрии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4588-5909

Трунова Юлия Александровна — к.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии института педиатрии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; врач детский кардиолог Детского кардиоревматологического центра ГАУЗ СО «ДГКБ № 11»; 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Нагорная, д. 48; ORCID iD 0000-0001-9261-41119

Контактная информация: Царева Жанна Александровна, е-mail: dmb9zhanna@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 16.03.2026.

Поступила после рецензирования 08.04.2026.

Принята в печать 30.04.2026.

About the authors:

Zhanna A. Tsareva — Allergologist&Immunologist, Pediatrician, Pulmonologist at the Department of Pulmonology, Children City Clinical Hospital No. 9; 51, Reshetskaya str., Yekaterinburg, 620134, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-6459-763X

Sofia A. Tsarkova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Polyclinic Pediatrics, Institute of Pediatrics and Reproductive Medicine, Ural State Medical University; 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4588-5909

Yulia A. Trunova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Polyclinic Pediatrics, Institute of Pediatrics and Reproductive Medicine, Ural State Medical University; 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; Pediatric Cardiologist at the Children's Cardiorheumatology Center, Children City Clinical Hospital No. 11; 48, Nagornaya str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9261-41119

Contact information: Zhanna A. Tsareva, e-mail: dmb9zhanna@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 16.03.2026.

Revised 08.04.2026.

Accepted 30.04.2026.

¹Клинические рекомендации Минздрава России. Гемангиома инфантильная. 2023. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/769_1 (дата обращения: 11.03.2026).

1. Bellinato F., Borgia F., Maurelli M. et al. Diagnosis and Treatment of Infantile Hemangioma from the Primary Care Paediatricians to the Specialist: A Narrative Review. Pediatrics. 2024;11(11):1397. DOI: 10.3390/pediatrics11111397.
2. Darrow D.H., Greene A.K., Mancini A.J. et al. Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics. 2015;136(4):e1060–e1104. DOI: 10.1542/peds.2015-2485
3. Xiang S., Gong X., Qiu T. et al. Insights into the mechanisms of angiogenesis in infantile hemangioma. Biomed Pharmacother. 2024;178:117181. DOI: 10.1016/j.biopha.2024.117181
4. Holm A., Mulliken J.B., Bischoff J. Infantile hemangioma: the common and enigmatic vascular tumor. J Clin Invest. 2024;134(8):e172836. DOI: 10.1172/JCI172836
5. Chen X.D., Ma G., Chen H. et al. Maternal and perinatal risk factors for infantile hemangioma: a case-control study. Pediatr Dermatol. 2013;30(4):457–461. DOI: 10.1111/pde.12042
6. Nazemian S., Sharif S., Childers E.L.B. Infantile Hemangioma: A Common Lesion in a Vulnerable Population. Int J Environ Res Public Health. 2023;20(8):5585. DOI: 10.3390/ijerph20085585
7. Sandru F., Turenschi A., Constantin A.T. et al. Infantile Hemangioma: A Cross-Sectional Observational Study. Life (Basel). 2023;13(9):1868. DOI: 10.3390/life13091868
8. Anderson K.R., Schoch J.J., Lohse C. et al. Increasing incidence of infantile hemangiomas (IH) over the past 35 years: Correlation with decreasing gestational age at birth and birth weight. J Am Acad Dermatol. 2016;74(1):120–126. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.08.024
9. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. DOI: 10.1136/bmj.n71.
10. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986;7(3):177–188. DOI: 10.1016/0197-2456(86)90046-2
11. Sterne J.A., Hernán M.A., Reeves B.C. et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016;355:i4919. DOI: 10.1136/bmj.i4919
12. Sterne J.A.C., Savović J., Page M.J. et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898. DOI: 10.1136/bmj.l4898
13. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924–926. DOI: 10.1136/bmj.39489.470347.AD
14. North P.E., Waner M., Mizeracki A. et al. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol. 2000;31(1):11–22. DOI: 10.1016/s0046-8177(00)80192-6
15. North P.E., Waner M., Mizeracki A. et al. A unique microvascular phenotype shared by juvenile hemangiomas and human placenta. Arch Dermatol. 2001;137(5):559–570.
16. Barnés C.M., Huang S., Kaipainen A. et al. Evidence by molecular profiling for a placental origin of infantile hemangioma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(52):19097–19102. DOI: 10.1073/pnas.0509579102
17. Barnés C.M., Christison-Lagay E.A., Folkman J. The placenta theory and the origin of infantile hemangioma. Lymphat Res Biol. 2007;5(4):245–255. DOI: 10.1089/lrb.2007.1018
18. Kleinman M.E., Greives M.R., Churgin S.S. et al. Hypoxia-induced mediators of stem/progenitor cell trafficking are increased in children with hemangioma. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(12):2664–2670. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.150284
19. Munden A., Butschek R., Tom W.L. et al. Prospective study of infantile haemangiomas: incidence, clinical characteristics and association with placental anomalies. Br J Dermatol. 2014;170(4):907–913. DOI: 10.1111/bjd.12804
20. Auger N., Fraser W.D., Arbour L. et al. Pre-eclampsia and risk of infantile haemangioma. Br J Dermatol. 2017;176(2):371–377. DOI: 10.1111/bjd.14958
21. Gong X., Qiu T., Feng L. et al. Maternal and Perinatal Risk Factors for Infantile Hemangioma: A Matched Case-Control Study with a Large Sample Size. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(7):1659–1670. DOI: 10.1007/s13555-022-00756-4
22. Torchin H., Ancel P.Y., Goffinet F. et al. Placental Complications and Bronchopulmonary Dysplasia: EPIPAGE-2 Cohort Study. Pediatrics. 2016;137(3):e20152163. DOI: 10.1542/peds.2015-2163
23. Ozkan H., Cetinkaya M., Koksal N. Increased incidence of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants exposed to preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25(12):2681–2685. DOI: 10.3109/14767058.2012.708371
24. Drolet B.A., Frieden I.J. Characteristics of infantile hemangiomas as clues to pathogenesis: does hypoxia connect the dots? Arch Dermatol. 2010;146(11):1295–1299. DOI: 10.1001/archdermatol.2010.1295
25. Kowalska M., Dębek W., Matuszczak E. et al. Infantile Hemangiomas: An Update on Pathogenesis and Treatment. J Clin Med. 2021;10(20):4631. DOI: 10.3390/jcm10204631
26. Rodríguez Bandera A.I., Sebaratnam D.F. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. J Am Acad Dermatol. 2021;85(6):1379–1392. DOI: 10.1016/j.jaad.2021.08.019
27. Der Sarkissian S., Ge L., Sun H.Y. et al. Atenolol as treatment for hepatic hemangiomas in a premature infant. Pediatr Neonatol. 2022;63(3):317–318. DOI: 10.1016/j.pedneo.2021.12.002
28. Höger P.H., Hamm H. Infantile hemangioma: Clinical manifestation, treatment, and differential diagnoses. Dermatologie (Heidelb). 2023;74(5):331–339 (in German). DOI: 10.1007/s00105-023-05145-2
29. Zhang E.Y., Bartman C.M., Prakash Y.S. et al. Oxygen and mechanical stretch in the developing lung: risk factors for neonatal and pediatric lung disease. Front Med (Lausanne). 2023;10:1214108. DOI: 10.3389/fmed.2023.1214108
30. Meller S., Bhandari V. VEGF levels in humans and animal models with RDS and BPD: temporal relationships. Exp Lung Res. 2012;38(4):192–203. DOI: 10.3109/01902148.2012.663454
31. Jacobsen D.P., Fjeldstad H.E., Sugulle M. et al. Fetal microchimerism and the two-stage model of preeclampsia. J Reprod Immunol. 2023;159:104124. DOI: 10.1016/j.jri.2023.104124
32. Smith C.J.F., Friedlander S.F., Guma M. et al. Infantile Hemangiomas: An Updated Review on Risk Factors, Pathogenesis, and Treatment. Birth Defects Res. 2017;109(11):809–815. DOI: 10.1002/bdr2.1023
33. Barnés C.M., Christison-Lagay E.A., Folkman J. The placenta theory and the origin of infantile hemangioma. Lymphat Res Biol. 2007;5(4):245–255. DOI: 10.1089/lrb.2007.1018
34. Zhu Z., Jiang X., Wang F. et al. Decoding infantile hemangioma: cellular dynamics, molecular signals, and microenvironmental influences. Front Oncol. 2025;15:1675194. DOI: 10.3389/fonc.2025.1675194
35. Rešić A., Barčot Z., Habek D. et al. The Evaluation, Diagnosis, and Management of Infantile Hemangiomas — A Comprehensive Review. J Clin Med. 2025;14(2):425. DOI: 10.3390/jcm14020425
36. Jaiswal P., Singh J., Dua A. et al. Unveiling Infantile Hemangiomas: A Comprehensive Study of Patterns, Presentations, and Complications. Dermatol Pract Concept. 2025;15(4):e20255515. DOI: 10.5826/dpc.1504a5515
37. Lun Y., Ma Q., He Y. et al. Association of early VEGF trajectories with bronchopulmonary dysplasia severity in preterm infants. Sci Rep. 2025;15(1):37406. DOI: 10.1038/s41598-025-21349-z
38. Mitra R., Hale T.K., Fitzsimons H.L. et al. A novel three-dimensional model of infantile haemangioma. Br J Dermatol. 2025;192(5):874–882. DOI: 10.1093/bjd/ljae483
39. Sandru F., Petca A., Radu A.M. et al. Infantile Hemangioma: Risk Factors and Management in a Preterm Patient — A Case Report. Reports. 2024;7(1):3. DOI: 10.3390/reports7010003
40. Drolet B.A., Frommelt P.C., Chamlin S.L. et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics. 2013;131(1):128–140. DOI: 10.1542/peds.2012-1691
41. Janmohamed S.R. Minimizing differences in treatment: expert- and evidence-based guidelines for propranolol treatment of infantile haemangiomas in the U.K. and beyond. Br J Dermatol. 2018;179(3):553–554. DOI: 10.1111/bjd.17035
42. Yu H., Li D., Zhao X., Fu J. Fetal origin of bronchopulmonary dysplasia: contribution of intrauterine inflammation. Mol Med. 2024;30(1):135. DOI: 10.1186/s10020-024-00909-5
43. Garzon M.C., Drolet B.A., Baselga E. et al. Comparison of Infantile Hemangiomas in Preterm and Term Infants: A Prospective Study. Arch Dermatol. 2008;144(9):1231–1232. DOI: 10.1001/archderm.144.9.1231
44. Krowchuk D.P., Frieden I.J., Mancini A.J. et al. Subcommittee on the management of infantile hemangiomas. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics. 2019;143(1):e20183475. DOI: 10.1542/peds.2018-3475
45. Solman L., Glover M., Beattie P.E. et al. Oral propranolol in the treatment of proliferating infantile haemangiomas: British Society for Paediatric Dermatology consensus guidelines. Br J Dermatol. 2018;179(3):582–589. DOI: 10.1111/bjd.16779
46. Callahan A.B., Yoon М.K. Infantile hemangiomas: A review. Saudi J Ophthalmol. 2012;26(3):283–291. DOI: 10.1016/j.sjopt.2012.05.004
47. Котлукова Н.П., Константинова Н.К., Пыков М.И. и др. Множественные гемангиомы печени у новорожденного в сочетании с врожденным пороком сердца — успешное лечение и хороший прогноз. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2018;97(4):187–191.Kotlukova N.P., Konstantinova N.K., Pykov M.I. et al. Multiple liver hemangiomas in a newborn combined with congenital heart disease — successful treatment and positive prognosis. Pediatria. 2018;97(4):187–191 (in Russ.).
48. Котлукова Н.П., Рогинский В.В., Тимофеева М.Ю. и др. Новый взгляд на лечение инфантильных гемангиом (сосудистых гиперплазий). Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2012;91(6):60–64.Kotlukova N.P., Roginskiy V.V., Timofeeva M.Yu. et al. A new approach to the treatment of infantile hemangiomas (vascular hyperplasias). Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2012;91(6):60–64 (in Russ.).
49. Котлукова Н.П., Белышева Т.С., Шац Л.И. и др. Возможности медикаментозного лечения инфантильных гемангиом в России. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2022;9(2):22–28. DOI: 10.21682/2311-1267-2022-9-2-22-28Kotlukova N.P., Belysheva T.S., Shats L.I. et al. Possibilities of medical treatment of infantile hemangiomas in Russia. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2022;9(2):22–28 (in Russ.). DOI: 10.21682/2311-1267-2022-9-2-22-28
50. Khan M., Boyce A., Prieto-Merino D. et al. The Role of Topical Timolol in the Treatment of Infantile Hemangiomas: A Systematic Review and Meta-analysis. Acta Derm Venereol. 2017;97(10):1167–1171. doi: 10.2340/00015555-2681
51. Eisenstein K.A. Infantile Hemangiomas: A Review and Future Opportunities. Mo Med. 2023;120(1):49–52. PMID: 36860594
52. Hu J., Zhang Y., Liu X. et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Propranolol Compared with Other Therapies for Infantile Hemangioma. J Cosmet Dermatol. 2026;e70750. DOI: 10.1111/jocd.70750
53. Gonzalez Martinez O.G., Langer P.D., Milman T. Propranolol-induced Involution of Infantile Hemangioma. Ophthalmology. 2023;130(12):1359. DOI: 10.1016/j.ophtha.2023.04.007
54. Meza Viteri V., Aranibar L. Oral atenolol compared to oral propranolol for infantile hemangioma. Medwave. 2023;23(11):e2753 (in English, Spanish). DOI: 10.5867/medwave.2023.11.2753
55. Sharma A., Gupta M., Mahajan R. Infantile hemangiomas: a dermatologist's perspective. Eur J Pediatr. 2024;183(10):4159–4168. DOI: 10.1007/s00431-024-05655-8
56. Léauté-Labrèze C., Hoeger P., Mazereeuw-Hautier J. et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372(8):735–746. DOI: 10.1056/NEJMoa1404710
57. Bagazgoitia L., Torrelo A., Gutiérrez J.C. et al. Propranolol for infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2011;28(2):108–114. DOI: 10.1111/j.1525-1470.2011.01345
58. Betlloch-Mas I., Martínez-Miravete M.T., Lucas-Costa A. et al. Outpatient treatment of infantile hemangiomas with propranolol: a prospective study. Actas Dermosifiliogr. 2012;103(9):806–815 (in English, Spanish). DOI: 10.1016/j.ad.2012.01.017
59. Yun Y.J., Gyon Y.H., Yang S. et al. A prospective study to assess the efficacy and safety of oral propranolol as first-line treatment for infantile superficial hemangioma. Korean J Pediatr. 2015;58(12):484–490. DOI: 10.3345/kjp.2015.58.12.484
60. Stringari G., Barbato G., Zanzucchi M. et al. Propranolol treatment for infantile hemangioma: a case series of sixty-two patients. Pediatr Med Chir. 2016;38:113. DOI: 10.4081/pmc.2016.113
61. Hogeling M., Adams S., Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics. 2011;128(2):e259–e266. DOI: 10.1542/peds.2010-0029
62. Lynch M., Lenane P., O'Donnell B.F. Propranolol for the treatment of infantile haemangiomas: our experience with 44 patients. Clin Exp Dermatol. 2014;39(2):142–145. DOI: 10.1111/ced.12210
63. Saint-Jean M., Léauté-Labrèze C., Mazereeuw-Hautier J. et al. Propranolol for treatment of infantile hemangioma: a retrospective study of 31 patients. J Am Acad Dermatol. 2011;65(5):e137–e138. DOI: 10.1016/j.jaad.2010.11.038
64. Zvulunov A., McCuaig C., Frieden I.J. et al. Oral propranolol therapy for infantile hemangiomas beyond the proliferation phase: a multicenter retrospective study. Pediatr Dermatol. 2011;28(2):94–98. DOI: 10.1111/j.1525-1470.2010.01379.x
65. Corapcioglu F., Sarper N. Propranolol for infantile hemangiomas: a preliminary report on efficacy and safety in infants. J Pediatr Hematol Oncol. 2011;33(5):e177–e181. DOI: 10.1097/MPH.0b013e31820d0d9b