Функциональные расстройства органов пищеварения (ФРОП) у детей в два последних десятилетия являются доминирующей патологией и составляют до 30% в структуре гастроэнтерологических заболеваний. Значительная часть ФРОП формируется в результате социальной дезадаптации ребенка, постоянного психологического напряжения, стресса, утомления, нарушения режима сна, учебы и отдыха [1, 2]. В развитии ФРОП немаловажную роль играют факторы, нарушающие моторику и регуляцию в системе оси «головной мозг — ЖКТ», вызывающие висцеральную гиперчувствительность, нарушение мукозального гомеостаза, а также генетическая предрасположенность [1–3]. Таким образом, рассматривается многофакторный патогенез ФРОП. При этом ключевым звеном патогенеза является нарушение нейрогуморальной регуляции моторной функции ЖКТ.
Моторика ЖКТ: регуляция и нарушение
Функция моторики ЖКТ и ее регуляция являются сложным процессом взаимодействия множества типов клеток. Местная регуляция моторики ЖКТ осуществляется благодаря наличию клеток — водителей ритма — клеток Кахаля, которые расположены в гладкой мускулатуре и выполняют функцию передачи сигнала с энтеральных нейронов на гладкомышечные клетки [4, 5]. Помимо этого, регуляцию моторики осуществляют медиаторы — простагландины, кинины, оксид азота, гистамин и др. Гладкие миоциты кишечника содержат множество рецепторов, например холинергические, дофаминовые, опиатные, 5-НТ4-рецепторы, посредством влияния на которые достигается согласованность в работе кишечника и осуществляется кишечный транзит. Также большую роль в местной регуляции играют барорецепторы, активность которых регулируется давлением каловых масс, и желчные кислоты [5].Психоэмоциональные реакции, а также органические поражения центральной нервной системы (ЦНС) оказывают эфферентное влияние на состояние вегетативной нервной системы (симпатической и парасимпатической), которая через внекишечные и внутрикишечные ганглии, собственную нервную систему кишечника регулирует работу гладких миоцитов и желез.
Гуморальная регуляция осуществляется как на системном уровне, так и за счет продукции интестинальных гормонов, которые обеспечивают согласованную работу различных отделов и желез ЖКТ. Взаимосвязь нервной регуляции на местном и сегментарном уровне и местно-продуцируемых интестинальных пептидов приводит к вовлечению в процесс разных отделов или органов ЖКТ. Так, при любом ФРОП возможно наличие сопутствующих симптомов, относящихся к другим отделам ЖКТ. У 33,8–70% больных с функциональной диспепсией (ФД) наблюдаются симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [6, 7]. Частота признаков синдрома раздраженного кишечника (СРК) у больных ФД составляет 46% [8]. Как при ФД, так и при СРК могут присутствовать симптомы нарушения функции желчевыводящих путей (дисфункция желчного пузыря и/или сфинктера Одди).
Таким образом, нарушение нейрогуморальной регуляции моторной функции ЖКТ может локализоваться на любом уровне регуляторной системы: местном (нервная система желудка и кишечника, рецепторный аппарат, энтероэндокринные клетки), периферическом (проводящие пути) и центральном (головной мозг, включая кору больших полушарий).
Нарушение моторики ЖКТ: клинические проявления
Дискоординация работы регуляторных звеньев различного уровня приводит к дискинезии органов ЖКТ. Нарушение двигательной функции желудка и 12-перстной кишки (ДПК) (антро-пилорической моторики) лежит в основе формирования ФД, нарушение моторики кишечника — СРК, функциональных запоров.При нарушении антро-пилорической моторики пациенты предъявляют жалобы на: чувство раннего насыщения, тяжести и переполнения в подложечной области, отрыжку, изжогу, горечь во рту, тошноту, плохой аппетит.
Быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке и боль после еды наблюдаются при нарушении аккомодации желудка к поступающей пище [9]. Чувство быстрого насыщения при приеме пищи может быть также обусловлено задержкой опорожнения антрального отдела желудка [10], хотя у части больных ФД оно может быть и ускорено [11]. Изжога часто связана с ГЭР, реже с дуоденогастральным рефлюксом (ДГР). Отрыжка появляется при повышении внутрижелудочного давления и легко возникает при недостаточности нижнего пищеводного сфинктера. При нарушении моторной функции ДПК может возникнуть рефлюкс желчи в желудок, спазм и атония ДПК, а также антиперистальтика. Такие симптомы, как тошнота и рвота, в первую очередь зависят от антиперистальтики и расстройства моторной функции ДПК. Тошнота возникает при значительном повышении интрадуоденального давления, особенно в случаях гипертонуса сфинктеров. Также тошнота наблюдается при задержке опорожнения желудка, которое может способствовать рвоте и болям после еды [12, 13].
Боли, связанные с задержкой прохождения пищи по пищеводу и желудку, химуса — по кишечнику, как правило, носят тупой или неопределенный характер (тянущие, давящие, распирающие и др.). В генезе болей в животе, имеющих острый характер (приступообразные, схваткообразные, режущие или колющие), важная роль принадлежит гипертонусу того или иного отдела пищеварительного тракта. При дифференцировании боли важно исключить другие факторы, такие как воспаление, травма, нарушение кровообращения и др.
Развитию болевого синдрома при ФРОП помимо нарушения моторики ЖКТ способствует висцеральная гиперчувствительность. Именно повышение порога чувствительности висцеральных рецепторов определяет восприятие боли и двигательную функцию ЖКТ, в регуляции которого особую роль играет внутренняя иннервация со стороны энтеральной нервной системы. В последние годы большое значение придается чувствительности опиоидных рецепторов в центральных и периферических структурах.
Препараты, влияющие на моторику ЖКТ
Лечение ФРОП является комплексным и включает коррекцию психосоциального компонента, диетотерапию, терапию нарушений моторики и вторичных нарушений (при необходимости назначение про- и пребиотиков, цитомукопротекторов, слабительных препаратов и т. д.).Коррекцию нарушенной моторики ЖКТ можно осуществлять на любом уровне регуляции. Двигательно-эвакуаторная функция пищеварительного тракта регулируется симпатической, парасимпатической и энкефалинергической системами. Большую роль играют желудочно-кишечные полипептиды, нейропептиды, биологически активные вещества. Все эти компоненты поддерживают равновесие между стимулирующими и ингибирующими воздействиями, что определяет тонус и сократительную активность гладких мышц ЖКТ. На конечном этапе сбалансированная работа гладких мышц зависит от концентрации ионов Са2+ в цитоплазме миоцита. Увеличение содержания Са2+ ведет к сокращению, а снижение — к релаксации миоцита [14]. Активируется моторная функция холинергическими нервными волокнами. На мембране гладкомышечных клеток ЖКТ находится большое количество разных рецепторов, в т. ч. серотониновых и опиоидных. При воздействии нейромедиатора серотонина гладкая мускулатура сокращается. Под влиянием энкефалинов и эндорфинов перистальтика угнетается.
Активаторы моторики ЖКТ усиливают моторную функцию посредством разных механизмов. Ацетилхолиновые препараты влияют на холинергические нервные волокна, другие — блокируют или активируют рецепторы, отвечающие за сокращение и расслабление гладкомышечных волокон.
В настоящее время для лечения нарушенной моторики предпочтительнее использовать селективные препараты: спазмолитики, прокинетики, нормокинетики, а также блокаторы моторики.
К сожалению, большинство препаратов группы селективных миотропных спазмолитиков имеют ограничения для использования в детском возрасте (мебеверин назначают детям старше 18 лет, алверина цитрат — с 14 лет, отилония бромид и пинаверия бромид — с 18 лет). Показания к назначению гиосцина бутилбромида (группа нейтротропных спазмолитиков) — с 18-летнего возраста (на основании инструкций по применению препаратов).
Блокаторы моторики типа лоперамида разрешены с 6-летнего возраста (в форме таблеток), однако их не используют для курсового лечения, а обычно назначают симптоматически при диарейном синдроме.
Усилению моторики способствуют многие препараты, используемые для лечения болезней ЖКТ, билиарного тракта, но не все из них рекомендуют в качестве прокинетиков. Например, усиливают тонус гладкой мускулатуры ЖКТ слабительные, желчегонные препараты, простагландины, некоторые антибиотики (в частности, эритромицин). Среди прокинетиков, разрешенных и применяемых в детской практике на территории РФ, — препараты метоклопрамид и домперидон.
Метоклопрамид является центральным антагонистом дофаминовых рецепторов D1 и D2. Оказывает влияние на нижнюю треть пищевода, желудок и ДПК, а также на ЦНС, поскольку хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Среди важных побочных эффектов этого препарата — развитие экстрапирамидных нарушений, сонливость, астения; экстрапирамидные симптомы, включая дистонию или позднюю дискинезию, часто являются необратимыми [15]. При длительном применении возможно формирование гиперпролактинемии, ведущей к возникновению галактореи и аменореи, а также гинекомастии. Препарат не рекомендуется для лечения заболеваний, в основе которых лежит нарушение антродуоденальной моторики. Метоклопрамид может использоваться только симптоматически для купирования тошноты и рвоты. Другой прокинетик — домперидон является периферическим антагонистом дофаминовых рецепторов D2 и D3. Фармакодинамическое действие домперидона связано с его блокирующим влиянием на периферические дофаминовые рецепторы, локализованные в стенке желудка и ДПК. Домперидон повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает сократительную способность желудка, улучшает координированность сокращений антрального отдела желудка и ДПК, предупреждает возникновение ДГР. Препарат давно применяется в педиатрии. Исходно побочные эффекты терапии домперидоном рассматривались как очень редкие (реже 1 на 1 тыс. случаев применения). Это связано с низкой проницаемостью ГЭБ по отношению к этому лекарственному средству. Но в последние годы появились новые данные о возможном негативном влиянии домперидона на сердечно-сосудистую систему. При длительном применении домперидона существует риск желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [16–19]. В настоящее время домперидон, так же как и метоклопрамид, назначается симптоматически при наличии тошноты и рвоты сроком не более чем на 7 дней [19]. При назначении домперидона очень важно следить за тем, чтобы пациенты не получали любые другие средства, способствующие удлинению интервала QT и ингибирующие CYP3A4 [20].
Термин «нормокинетики» пока не является официальным, но используется в широких медицинских кругах. Нормокинетики — препараты, нормализующие моторику ЖКТ. Зарегистрированным нормокинетиком, разрешенным к применению в детском возрасте (с 3 лет в форме таблетки), является препарат тримебутин (Необутин®), оказывающий влияние на энкефалические (опиоидные) рецепторы в ЖКТ, которые находятся в окончаниях афферентных нейронов, мезентериальных сплетениях кишечника, нервных ганглиях, энтеральной нервной системе и непосредственно на гладких мышцах ЖКТ. Тримебутин не проникает через ГЭБ.
Тримебутин обладает высокоселективной универсальной аффинностью к энкефалическим µ-, δ- и κ-рецепторам. При этом, не будучи специфичным к какому-либо типу рецепторов, тримебутин изменяет уровень мотилина, вазоинтестинального пептида, гастрина, глюкагона. Препарат при пероральном введении вызывает преждевременную фазу III мигрирующего моторного комплекса в желудке и запускает моторику на всем протяжении кишечника, даже в случае отсутствия части кишки. При активации µ- и δ-рецепторов происходит стимуляция моторики ЖКТ, при активации κ-рецепторов — угнетение моторики. Поэтому тримебутину (Необутин®) свойственно модулирующее влияние — в зависимости от исходного состояния ЖКТ он оказывает стимулирующее или расслабляющее воздействие на ЖКТ [21, 22].
При рассмотрении механизма действия тримебутина долгое время внимание было сфокусировано на энкефалических рецепторах. Однако тримебутин воздействует на Na+-каналы, обусловливающие анестезирующее действие и прямой спазмолитический эффект. Кроме того, появилось подтверждение влияния тримебутина на потенциал-зависимые Ca++ каналы: L-тип Ca++-каналов / BKca-каналы. Данное влияние объясняет прямое спазмолитическое действие препарата. При блокировании Ca++ депо ограничивается выход К+ из клетки. Это является важным для поддержания гомеостаза мышечной клетки в ЖКТ [14]. Таким образом, прямое спазмолитическое действие тримебутина обусловлено блокадой Na+- и Ca++-каналов, опосредованной нормализацией моторики ЖКТ и висцеральной гиперчувствительности.
Можно отметить, что тримебутин оказывает преобразующее действие на моторику пищеварительного тракта и снижает висцеральную гиперчувствительность.
Эффективность регуляторов моторики при ФРОП
В педиатрии проведено мало клинических исследований, соответствующих принципам доказательной медицины, которые показывают эффективность применения регуляторов моторики ЖКТ при ФРОП у детей. Принятие решения о назначении наиболее подходящего фармакологического лечения часто основано на исследованиях, проведенных у взрослых пациентов. Однако, хотя многие механизмы развития ФРОП у детей и взрослых являются общими, сложность заключается в невозможности назначения терапии для взрослых детям, поскольку зачастую приходится учитывать возрастные ограничения.Так, в недавнем метаанализе проводилась оценка эффективности прокинетической терапии при ФД у взрослых пациентов [23]. Как известно, ФД включает в себя сложные патофизиологические механизмы: висцеральную гиперчувствительность, нарушение желудочной аккомодации, замедленное опорожнение желудка, инфицирование H. pylori, психосоциальные расстройства и даже нездоровый образ жизни [24–26]. По данным исследования, распространенность задержки опорожнения желудка у пациентов с ФД составила 37–39%, что является прямым показанием для назначения прокинетиков [24, 25]. Согласно Римским критериям IV, ФД подразделяется на два подтипа: постпрандиальный дистресс-синдром, который связан с чувством переполнения желудка или ранним насыщением после приема пищи, и эпигастральный болевой синдром с беспокоящей пациента болью в эпигастрии или изжогой [1]. К сожалению, в большинстве оцениваемых исследований не отмечалось разделение на подтипы. Не учитывалась также инфекция H. pylori, которая тесно связана с патогенезом ФД [24]. По данным исследования, отмечена клиническая эффективность при назначении метоклопрамида, тримебутина, мосаприда и домперидона. Исследователи не получили значительной разницы в эффективности между прокинетиками. Однако указывают на необходимость выбора препарата для лечения ФД с меньшей частотой нежелательных реакций, в частности тримебутина, который следует рассматривать как альтернативу другим прокинетикам, имеющим серьезные побочные реакции.
В другом рандомизированном контролируемом и проспективном исследовании, в которое были включены пациенты с ФД и СРК с диареей, отмечено значительное снижение показателей постпрандиальной тяжести в желудке, уменьшение болей в животе и диареи также на фоне лечения тримебутином [27].
СРК является одной из наиболее распространенных причин рецидивирующей боли в животе у детей и оказывает значительное влияние на их качество жизни и качество жизни всей семьи. Так, у матерей детей с СРК в 41% случаев диагностировалась депрессия [28]. В другом исследовании показана значительно большая распространенность СРК у родителей детей с СРК, чем у родителей детей без СРК. Выявлена связь между типами желудочно-кишечного расстройства у детей и их родителей [29]. Лечение СРК является сложным процессом, необходима правильно подобранная комплексная терапия для купирования симптомов, особенно боли, с целью улучшения качества жизни пациентов.
Ниже приведены результаты систематических обзоров и метааналитических исследований у взрослых пациентов с СРК.
Кохрейновский систематический обзор метаанализов посвящен оценке эффективности спазмолитических препаратов и плацебо [30]. В анализ включено 56 рандомизированных контролируемых исследований (3725 пациентов). Подтвержден положительный эффект спазмолитиков при абдоминальной боли (58% пациентов, принимавших спазмолитики, по сравнению с 46% принимавших плацебо; 13 исследований; 1392 пациента; RR 1,32; 95% CI 1,12 до 1,55; p<0,001; NNT = 7). Согласно заключению авторов этой работы наиболее эффективными лекарственными средствами для купирования боли (из доступных на территории РФ) следует признать пинаверия бромид и тримебутин (статистически достоверное улучшение при абдоминальной боли для тримебутина (RR 1,32; 95% CI 1,07 до 1,64). Пинаверия бромид является селективным блокатором кальциевых каналов в гладкомышечных клетках ЖКТ, его миотропное действие сочетается с м-холиноблокирующим эффектом. При этом важно отметить, что препарат не разрешен к применению в детском возрасте.
В другом систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых клинических исследований проведена оценка симптомов СРК после лечения спазмолитическими препаратами [31]. Всего в метаанализ было включено 2585 пациентов. Показано положительное влияние спазмолитиков на абдоминальную боль в целом. В отдельных метаанализах доказаны преимущества алверина цитрата и пинаверия бромида, особенно в комбинации с симетиконом, а также гиосцина бутилбромида. Как было указано выше, алверина цитрат и гиосцина бутилбромид имеют возрастные ограничения по применению, но могут использоваться у детей. Гиосцина бутилбромид блокирует м-холинорецепторы, снижая стимулирующее действие ацетилхолина. Назначать препарат на длительный период времени нежелательно, поскольку его применение связано с атропиноподобными эффектами, такими как паралич аккомодации, ускорение атриовентрикулярной и синоатриальной проводимости, увеличение частоты сердечных сокращений, расслабление гладкой мускулатуры не только желчевыводящих путей, ЖКТ, но и мочевыводящих, бронхов, матки, снижение секреции экскреторных желез, замедление перистальтики (инструкция по применению препарата).
Ниже представлено исследование, которое не является плацебо-контролируемым, но оно одно из немногих, проведенных с включением 345 детей в возрасте от 4 до 18 лет [28]. Дети были отобраны случайным образом. Чтобы исследовать эпидемиологию СРК, их родителям было предложено заполнить анкету, включающую вопросы о наличии желудочно-кишечных симптомов. По результатам анкетирования, у тех пациентов, у которых отмечалось соответствие симптомов Римским критериям III и которые имели нормативные показатели физического развития, был предварительно диагностирован СРК. Всем пациентам была проведена лабораторная диагностика, включающая клинический анализ крови, исследование кала на наличие скрытой крови, лейкоцитов, яиц паразитов. У 78 детей с нормальными лабораторными результатами диагностирован СРК, и они были отнесены к группе пациентов. Из них 39 пациентам, отобранным в случайном порядке, назначили тримебутина малеат (3 мг/кг/сут, 3 р./сут) в течение 3 нед. Через 3 нед. проведена оценка симптомов боли и дискомфорта как у детей, так и у родителей. Из 78 пациентов у 33 человек (42,3%) диагностирован запор, 33,3% имели диарею, 12,8% — эпизоды запора и диареи. У 11,5% пациентов с СРК симптомы не были классифицированы. Установлено, что распространенность ФД у больных СРК составила 80,8%, что достоверно выше, чем в контрольной группе.
Клиническое выздоровление наблюдалось в 94,9% случаев в группе детей с СРК, получавших тримебутин, тогда как в группе детей с СРК без лечения — в 20,5% (р<0,0001). Хотя исследование не было запланировано как плацебо-контролируемое, авторы, учитывая полученные результаты, указывают на эффективность тримебутина при лечении СРК у детей [28].
По данным А.С. Ford et al., у детей с ФРОП назначение масла мяты перечной, тримебутина или дротаверина показало значительное преимущество в сравнении с плацебо. Масло мяты перечной является еще одним соединением со спазмолитическими свойствами. Наиболее частые побочные эффекты при его применении — изжога и рефлюкс [32]. Небольшое исследование показало, что ципрогептадин был эффективен в лечении ФРОП у детей [32, 34]. В случаях торпидности к терапии рекомендуются трициклические антидепрессанты (амитриптилин и имипрамин) в низких дозах, хотя убедительных аргументов, подтверждающих их эффективность, недостаточно [3]. Однако существуют противоречивые данные относительно назначения амитриптилина (в детской практике разрешено назначение с 12-летнего возраста). В одном исследовании показано преимущество назначения препарата [35]. По данным метааналитического исследования, также амитриптилин демонстрирует клинически и статистически значимый контроль симптомов СРК [36]. По данным другого мультицентрового исследования, эффективность препарата не доказана [37].
Заключение
Таким образом, к назначению регуляторов моторики при коррекции ФРОП у детей необходимо подходить дифференцированно, учитывая побочные эффекты препаратов и возрастные ограничения их применения [38–42].На основании проведенных исследований показаны преимущество, эффективность и безопасность применения тримебутина при ФРОП как у взрослых пациентов, так и у детей. В России терапия тримебутином является доступной. Препарат тримебутина Необутин® (производитель АО «ФП «Оболенское», Российская Федерация) с успехом используется для коррекции нарушений моторики при ФРОП у детей. Разрешен к применению с 3-летнего возраста. Необутин® выпускается в таблетках по 100 и 200 мг.
Рекомендованный режим дозирования: взрослым и детям старше 12 лет — по 100–200 мг 3 р./сут, детям в возрасте 5–12 лет — по 50 мг 3 р./сут, детям в возрасте 3–5 лет — по 25 мг 3 р./сут.
В 2015 г. в России зарегистрирован препарат Необутин® ретард в таблетках пролонгированного действия 300 мг, разрешенный к применению у детей старше 12 лет. Данная форма выпуска препарата позволяет принимать препарат 2 р./сут по 300 мг, что удобно для пациента и повышает его приверженность терапии [43]. Тримебутин воздействует на патогенетические механизмы функциональных заболеваний — нарушение моторики и висцеральной гиперчувствительности, купирует болевой синдром, отмечена хорошая переносимость препарата при длительном лечении.
