Ангина и хронический тонзиллит являются одной из серьезнейших проблем российского здравоохранения. Данная проблема напрямую связана с другой – часто болеющие дети (ЧБД), так, по данным В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова (1986 г.), болезни верхних дыхательных путей и органов дыхания составляют более 82%. Именно в группе часто болеющих детей 2–6 лет хронический тонзиллит составляет 43%, тогда как в группе эпизодически болеющих детей частота его встречаемости в 2 раза ниже (Л.Е. Пономарев и соавт., 1995 г.). По данным нашей клиники, среди детей до трехлетнего возраста 29% впервые заболевают ангиной в возрасте от 5 месяцев до года и 55% – в возрасте от года до 2 лет, при этом частота ангин увеличивается с 3 до 6 раз в год (В.И. Смоликова, 1964 г.). Нерациональная терапия ангин – нередкая причина формирования хронического тонзиллита, причем его частота увеличивается с возрастом: у детей в возрасте 3 лет – 2–3%, в 5–6 лет – 6,5%; в 10–12 лет – уже 12–13%, а в возрасте 18–20 лет – 25–35%.
Другая сторона проблемы рациональной терапии острого тонзиллита – регионарные и системные осложнения. Среди регионарных осложнений наиболее часто встречаются паратонзиллярные, боковоглоточные и заглоточные (преимущественно у детей до 5 лет) абсцессы, как форма флегмонозного воспаления в околоминдаликовой, окологлоточной клетчатке. Такие осложнения требуют экстренных хирургических вмешательств, в противном случае возможны самые серьезные осложнения, вплоть до летальных исходов (медиастинит). Среди системных осложнений наибольшую опасность представляют сопряженные с хроническим тонзиллитом заболевания с ведущим инфекционно–аллергическим патогенезом (ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты, иммунные заболевания крови и др.).
Избежать подобных осложнений возможно, принимая во внимание ряд определяющих факторов: 1) адекватная трактовка причин острого тонзиллита – определение ведущего этиологического фактора (бактерии, вирусы, грибки, простейшие или смешанная флора); 2) первичная ангина (банальная) или вторичная (синдром ангины при острых инфекционных заболеваниях, при заболеваниях крови, при хронических инфекциях – туберкулез, сифилис): 3) острота тонзиллита – острая ангина, фарингит или обострение хронического тонзиллита (в первом случае процесс чаще связан с одним возбудителем, во втором – со смешанной микрофлорой).
Возбудителями острого тонзиллита могут быть как вирусы, бактерии, так и простейшие, грибки (табл. 1). Острый тонзиллит у детей до 3 лет, как правило, связан с вирусами, после 5 лет преобладают бактериальные формы. При этом пик заболеваемости b–гемолитическим стрептококком группы А (БГСА) приходится на возраст 5–10 лет, он является причиной 25–30% всех случаев острых бактериальных ангин (Rimmer D., 1987). Но при рецидивирующих тонзиллитах БГСА выделяют у 50% детей, в том числе в ассоциации с золотистым и эпидермальным стафилококком, H. influenzae, H. parainfluenzae, Str. pneumoniae, M. сatarrhalis у 52% детей.
В течение десятков лет пенициллины являлись препаратами первого плана в лечении острого бактериального тонзиллита (O. Jetlund et al., 1990; M.E. Pichichero et al., 1991), однако уже в 50–60 годах было показано, что частота бактериологической неэффективности их составила 10% (S. Feldman, 1987). Как указывают M. Stillermann (1986), E. Kaplan et al. (1988), M.E. Pichichero (1991), неэффективность терапии тонзиллита, обусловленного БГСА, может составлять свыше 30%, а персистирование БГСА выявляется почти у четверти больных, окончивших первый курс лечения пенициллином, у более 60% – после повторной терапии пенициллином (E. Kaplan et al., 1981). Неэффективность терапии пенициллинами может быть связана с рядом факторов и в первую очередь с несоблюдением режима введения пенициллина при парентеральном применении (6 раз в сутки) или пероральном приеме (3–4 раза в день за 1–2 часа до еды), или комбинации парентеральной и таблетированной форм. Такие схемы применения выполняют не более 50% больных. Другая причина формирования резистентности БГСА к пенициллину, особенно при рецидивирующем тонзиллите у детей с длительным ангинозным анамнезом, связана с присутствием в глубине лакун миндалин и носоглотке смешанной микрофлоры: S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis (табл. 2), от 70 до 95% штаммов которых продуцируют b–лактамазы. Поэтому пенициллин остается препаратом выбора для стрептококкового фарингита (рецидивирующего тонзиллита) с небольшой давностью процесса у детей, не имеющих аллергии к пенициллину. Аминопенициллины, особенно защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), как и ряд цефалоспоринов 2 поколения (цефуроксим аксетил), эффективны в отношении S. pyogenes, а также штаммов H. influenzae, M. catarrhalis (включая вырабатывающих b–лактамазы) и могут быть применены для эмпирической (нестационарной) терапии как острого, так и рецидивирующего тонзиллита, но они не обладают активностью по отношению к внутриклеточным возбудителям (микоплазма, хламидии, легионелла). Более того, опасно применять аминопенициллины при возможном мононуклеозе, а в условиях поликлиник нередко трудно в первые три дня от начала заболевания убедиться о причастности вируса Эпштейна–Барра к развитию ангины у пациента. По данным S.E. McLinn (1990), частота побочных эффектов защищенных аминопенициллинов составляет 12–49%. Непереносимость пенициллинов у половины больных сочетается с непереносимостью менее токсичных цефалоспоринов 2 поколения. Поэтому в последние годы особое внимание оториноларингологов и педиатров обращено к макролидам.
1) высокая степень накопления макролидов в лимфоидной ткани;
2) увеличение резистентности ряда микроорганизмов, особенно Str. рneumoniae к пенициллинам;
3) увеличение частоты штаммов микроорганизмов, продуцирующих b–лактамазы (M. catarrhalis, S. aureus, H. influenzae);
4) незначительное количество побочных эффектов по сравнению с защищенными аминопенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами;
5) открытие новых заболеваний и новых возбудителей (оппортунистические инфекции в области ЛОР–органов у больных СПИДом, болезнь легионеров и др.);
6) увеличение частоты (до 43%) атипичных микроорганизмов при инфекциях дыхательных путей, недоступных для многих антибиотиков (b–лактамов, аминогликозидов), плохо проникающих через клеточную оболочку;
7) эффективность макролидов у 90% больных со стрептококковым тонзиллофарингитом;
8) большая продолжительность действия макролидов, что обеспечивает возможность приема от 1 до 3 раз в день и определяет высокий комплаенс (выполнение программы лечения).
Высокая активность макролидов при тонзиллитах обусловлена несколькими факторами. Большинство основных патогенов тонзиллитов (Str. pyogenes, S. aureus) подпадают под спектр активности макролидов, причем по отношению Str. pneumoniae имеется длительный постантибиотический эффект. Наибольшую активность имеют макролиды в отношении стрептококков, пневмококков, эпидермального стафилококка, пенициллин–чувствительных и оксациллин–чувствительных штаммов золотистого стафилококка. И это положение полностью подтвердили данные нашего исследования по применению кларитромицина и рокситромицина в лечении острого тонзиллита, проведенного совместно с кафедрой педиатрии №1 РГМУ. Эффективность терапии первичного острого тонзиллита, ранее не леченного другими антибиотиками, при соблюдении дозировки, суточного режима приема препарата и курсе лечения не менее 5–7 дней – высокая, отличные результаты составляют не менее 70 %.
В то же время при обострении хронического тонзиллита, когда больные ранее многократно принимали пенициллин и его полусинтетические производные (оксациллин, ампиокс), отличные результаты лечения 14–членными макролидами не превышали 40% (табл. 3).
Подтверждением выше сказанному являются данные об эффективности различных групп макролидов в терапии обострений хронического тонзиллита с длительным ангинозным анамнезом, которые многократно получали различные пенициллины и эритромицин. Как видно из табл. 3, 16–членные макролиды (мидекамицин, джозамицин) во всех случаях дают положительный эффект, в то время как рокситромицин дает до 10–15% удовлетворительных результатов, а хорошие результаты преобладают над отличными (50 % и 40 %). Азитромицин, несмотря на то, что в 10–12% случаев дает удовлетворительные результаты, при правильном составлении протокола лечения (терапия не менее 5 дней) дает наибольший процент отличных результатов (до 70%), что, по-видимому, связано с его достаточно высокой активностью против H. influenzae, одного из вероятных причинных возбудителей обострений хронического тонзиллита.
Активность макролидов в отношении анаэробов особенно важна при рецидивирующих хронических тонзиллитах, в том числе осложненных паратонзиллярными абсцессами, поскольку, как указывает ряд авторов (R.Muller, 1988), у 30–60% больных в пунктате паратонзиллярного абсцесса выделяют неспорообразующие анаэробы.
Подтверждением этому является наш собственный опыт использования 16–членных макролидов мидекамицина (Макропена) и джозамицина (Вильпрафена) в терапии обострения хронического тонзиллита у 45 детей с паратонзиллярными абсцессами. Предварительное хирургическое вскрытие паратонзиллярного абсцесса проводилось у 34 пациентов. Терапию больные получали в стационаре в течение 10–12 дней. Из 45 больных отличные результаты, т.е. практически полное выздоровление, были достигнуты у 87%. Наблюдение в течение года за 20 больными, включая 4 детей с рецидивирующими паратонзиллитами в анамнезе, указывает на устойчивый эффект 16–членных макролидов в терапии рецидивирующего осложненного хронического тонзиллита, поскольку через 10 мес только у 2 детей наблюдалось обострение хронического тонзиллита, которое удалось излечить симптоматическими средствами.
Безусловно, высокая активность макролидов по отношению к внутриклеточным возбудителям, которые, как указывалось ранее, встречаются у 40–45% детей с рецидивирующим хроническим тонзиллитом, аденоидитом, обеспечивает им главенствующие позиции в борьбе с этой патологией. Особенно часто встречаются эти возбудители у иммунокомпрометированных детей, у детей с лимфатической конституцией, у детей с перемежающейся инфекцией нижних и верхних дыхательных путей, у часто болеющих детей. Макролиды являются единственными безопасными препаратами для детей, инфицированных этими возбудителями, т.к. фторхинолоны не разрешены детям, а тетрациклины рекомендованы только после 10–12 лет. Высокой активностью по отношению к Chlamydia trachomatis и Mycoplasma pneumoniae обладают 16–членный макролид джозамицин и 14–членные макролиды. Наибольшую активность по отношению к Chlamydia pneumoniae проявляют 14–членные макролиды (особенно кларитромицин). В отношении последнего возбудителя активность 16–членных макролидов джозамицина и рокситромицина сравнима (МПК = 0, 25 мг/л). Макролиды проявляют низкую активность по отношению к Mycoplasma hominis, однако достаточно высокая активность в отношении этого возбудителя отмечена у джозамицина (Nahler, 1985).
Привлекательны для терапии тонзиллитов макролиды и с позиции так называемого постантибиотического эффекта – продолжающегося подавления роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из среды. Постантибиотический эффект наиболее значительный и длительный – у аминогликозидов и фторхинолонов, незначительный – у b–лактамных антибиотиков. Но аминогликозиды и фторхинолоны – это препараты для стационаров, у детей применять их следует с большой осторожностью, учитывая значительные побочные эффекты, включая глухоту (аминогликозиды). Макролидам, в отличие от b–лактамов, свойственен длительный постантибиотический эффект как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной микрофлоры, и этот эффект наиболее выражен у 16–членных макролидов.
Есть указания, что ранняя терапия пенициллином оказывается неэффективной в результате угнетения иммунного ответа больного на БГСА. Подавляющее большинство антибиотиков не оказывают выраженного влияния на неспецифические и специфические факторы иммунной защиты. В то же время появились работы, указывающие на иммуностимулирующие свойства такого макролида, как рокситромицин (Г.А. Самсыгина с соавт., 1998). В обзоре M.T. Labro (1993), анализируя влияние макролидных антибиотиков на фагоцитоз и специфический иммунный ответ, указывает на то, что 16–членные макролиды (мидекамицин) улучшают окислительные процессы в клетке, не влияют на них 15–членные (азитромицин), некоторые 14–членные макролиды (эритромицин) нарушают их. J.P .Prieto с соавт. (1988), K.Morikawa с соавт. (1996) указывают, что под влиянием рокситромицина, эритромицина, джозамицина, спирамицина увеличивался хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов, отмечено умеренное повышение кандидоцидальной активности нейтрофилов.
Таким образом, в настоящее время макролиды могут стать препаратами первого выбора для лечения острого и обострений хронического тонзиллита и их осложнений у детей.
В то же время макролиды не могут являться препаратами первого выбора для таких заболеваний ЛОР–органов у детей, как острый средний отит, острый синусит, где доля H. influenzae составляет от 15% до 32%.
Хотя доля положительных результатов лечения острого отита кларитромицином, по нашим данным составила 61%, однако удовлетворительные результаты получены у 39% больных. Относительно большая доля удовлетворительных результатов при лечении одного из возможных осложнений острого тонзиллита – отита – обусловлена тем, что морфологические изменения в виде экссудата в среднем ухе, дающие длительное снижение слуха, могут сохраняться после антибиотикотерапии в течение 2–6 мес. Такие изменения могут способствовать рецидиву отита.
При таких осложнениях острых тонзиллитов, как острый гайморит (особенно при гнойных формах воспаления), который может сопутствовать основному заболеванию или являться продолжением острого тонзиллофарингита, макролиды не могут быть рекомендованы. Если в случае катаральной формы воспаления мидекамицин давал во всех случаях отличные результаты, то при гнойном синусите у 28% детей эффект отсутствовал. В то же время мидекамицин (Макропен) может успешно применяться даже при осложненных формах тонзиллита (паратонзиллите). Макролиды могут быть использованы для лечения синуситов у детей только в случае аллергической непереносимости пенициллинов, защищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов.
В заключение необходимо отметить, что американская кардиологическая ассоциация рекомендует современные макролиды в качестве препаратов первичной профилактики ревматизма у детей с хроническим тонзиллитом и угрозой данного осложнения, поскольку макролиды более активны в отношении стрептококка группы А, чем феноксиметилпенициллин. Эти данные должны быть приняты к сведению педиатрами, проводящими у детей с хроническим тонзиллитом и ревматизмом ежегодную антибиотикопрофилактику.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Мидекамицин -
Макропен (торговое название)
(KRKA)
1. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико–социальные аспекты. Пути оздоровления. – Издательство Саратовского университета, 1986, с.184.
2. Ковалева Л.М., Тимофеева Г.И., Москаленко Л.Н. Результаты лабораторного обследования детей с поражением лимфаденоидного кольца глотки. //Новости отоларингологии и логопатологии, 1998, є 2(4), с.75–77.
3. Линьков В.И. с соавт. Значение хламидийной инфекции в развитии хронических воспалительных заболеваний глотки. //Новости отоларингологии и логопатологии, 1995, є 3(4), с.146.
4. Пономарев Л.Е. с соавт. Влияние хронического тонзиллита на формирование группы часто болеющих детей из детских дошкольных учреждений. //Новости оториноларингологии и логопатологии, 1995, є 3(4), с.143–144.
5. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Богомильский М.Р. Рулид (рокситромицин) в лечении заболеваний респираторного тракта у детей. – М., 1997, 17 с.
6. Самсыгина Г.А., Бородина Т.М., Левшин И.Б. Иммуномодулирующее действие рулида на функции фагоцитов периферической крови. – М., 1998, 17 с.
7. Смоликова В.И. Ангина и хронический тонзиллит у детей раннего возраста. Автореф. дисс... канд. мед. наук. – М., 1967, 19 с.
8. Jetlund O., Walstad R.A., Thurmann–Nielsen E. Concentrations of antibiotics in tonsillar tissue. //Research and Clinical Forums, 1990, 12(4), 67–74.
9. Haeggstrom A., Engquist A., Hallander H. Bacteriology in peritonsillitis. //Acta otolaryngol., 1987, 103, є 1–2, 151–155.
10. Feldman S. et all. Efficacy of benzathine penicillin v in Group A streptococcal pharyngitis: re–coaluation. //Journal of Paediatrics, 1987, 110, 783–787.
11. Kaplan F.L., Gastanaduy A.S., Huwe B.B. Therole of the carrier in treatment failures after antibiotic therapy for group A streptococci in the upper respiratory tract. //Journal of Laboratory Clinic Medicine, 1981, 98, 326–335.
12. Kaplan E.L., Johnson D.R. Eradication of Group A streptococci from the upper respiratory tract by amoxicillin with clavulanate after oral penicillin V treatment failure. // Journal of Paediatrics, 1988, 113, 400–403.
13. Klugman K., Moser W. MIC–testing of 40 multi–resistant (erythromycin and penicillin) strains of streptococcus pneumoniae and 40 erythromycin– resistant streptococcus pyogenes isolates against 6 different macrolides. //The 3rd Int. Conf. on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. – Libson, Portugal, Jan., 24–26, 1996, Abstr. n. 301, p.28.
14. Labro M.T. Pharmacology of spiramycin: a comparison with other macrolides. //Drug. Invest., 1993, 6, Suppl. 1, 15–28.
15. McLinn S.E. Ceburoxime axetil suspension in the treatment of acute otitis media in children: a comparison with amoxicillin/clavulanic acid. //Reserch and Clinical Forum, 1990, 12(3), 67–73.
16. Moricawa K., Watabe H., Araaka A., Moricawa S. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro. //Antimicrob. Agents and chemother., 1996, 40, 6, 1366–1370.
17. Muller R., Assum P. Nachweis von Anaerobiern bei der chronischen Tonsillitis. HNO Prax., 1988, 13, 2, 103–107.
18. Pechere J.–C., Auckenthaler R. In vitro activity of roxithromycin against respiratory and skin pathogens. //J. Antimicrob. Chemoter., 1988, 22, Suppl. B., 73–76.
19. Pichichero M.E., Margolis P.A. A comparison of cephalosporins and penicillins in the treatment of Group A beta–hemolytic streptococcal pharyngitis: a meta analysis supporting the concept of microbial copathogenicity. //Paediatric Infections Disease Journal, 1991, 10(40), 275–281.
20. Prieto J.P., Minguez F., Ortega P. et all. Comparative study of the effects of roxithromycin and other macrolides on polymorphonuclear white cells in vitro. //Brit. J. Clin. Pract., 1988, 42, 1, Suppl.55, 38–39.
21. Rimnur DMD. The role of antibiotic in treatment of pharyngitis and tonsillitis. //Royal Society of Medicine Congress Series. – Issues in the treatment of Upper Respiratory Tract Infection, Sienna, 1987, 55–60.
22. Stillermann M. Comparison of oral cephalosporin with penicillin therapy for Group A streptococcal pharyngitis. //Paediatric Infections Disease Journal, 1986, 5, 649–654.
23. Van Cauwenberge P.B., Vander Mijnsbrugge A.M. Pharyngit is a survey of the microbiologic aetiology. //Paediatric Infections Disease Journal, 1991, 10(10), 839–842.
