Введение
Исследования последних 10–20 лет показали, что кишечные микроорганизмы (включая пробиотические штаммы) способны разрушать и метаболизировать сложные пищевые питательные вещества и эндогенные вещества (слюна, соединения желудочно-кишечного сока, эпителиальные клетки, мертвые микробные клетки и т. д.). Это приводит к образованию биоактивных веществ с низкой молекулярной массой, которые могут быть локализованы как внутри, так и вне микробных клеток и обнаруживаются в содержимом кишечника или проходят через барьер кишечного эпителия, определяются в различных жидкостях, органах и тканях человека. Эти соединения, полученные из пробиотических (симбиотических) микробов, образуют так называемый пробиотический метаболизм. Взаимодействуя с соответствующими прокариотическими и эукариотическими клеточными мишенями, эти биологически и фармакологически активные соединения могут контролировать многие генетические, эпигенетические и физиологические функции; биохимические и поведенческие реакции, обмен информацией. Некоторые комменсальные микробы, включая пробиотики, могут выделять различные сигнальные молекулы, которые модифицируют межбактериальную сигнализацию (закалку кворума) и подавляют экспрессию генов вирулентности в патогенах или стимулируют рост полезных местных кишечных микроорганизмов. По мнению ряда исследователей, пробиотики, имеющиеся в продаже в настоящее время, следует рассматривать как первое поколение средств, направленных на коррекцию микроэкологических нарушений. В будущем это поколение традиционных пробиотиков будет усовершенствовано посредством производства естественных метабиотиков (изготовленных на основе текущих пробиотических штаммов) и синтетических (или полусинтетических) метабиотиков (ряд авторов используют термин «алиментарные фармакобиотики»), которые будут аналогами или улучшенными копиями натуральных биоактивных веществ, полученных за счет симбиотических микроорганизмов [1–3].Метабиотиками называют препараты нового поколения, которые помогают кишечной микрофлоре правильно выполнять свою работу. Более точное определение этой группы было сформулировано профессором Б. А. Шендеровым [4]: метабиотики являются структурными компонентами пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнальных молекул с определенной (известной) химической структурой, которые способны оптимизировать специфичные для организма хозяина физиологические функции, регуляторные, метаболические и/или поведенческие реакции, связанные с деятельностью индигенной микробиоты организма хозяина. Они поддерживают полезные бактерии и изгоняют опасных и бесполезных чужаков — в этом смысле метабиотики похожи на пробиотики, только действуют напрямую и притом никаких бактерий в себе не содержат. В чем же тогда их секрет? Метабиотики справедливо можно отнести к средствам нового поколения управления микрофлорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом. Они перспективны для коррекции различных функциональных нарушений органов и систем, возникающих вследствие дисбиоза. Активные метаболиты обладают комплексом положительных эффектов: антибактериальные свойства позволяют бороться с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, не влияя при этом на полезную микрофлору кишечника; благодаря ферментной активности гидролитических энзимов улучшается пищеварение; усиливается иммунная защита организма.
Их преимущества [5]:
в отличие от пробиотических микробов не вступают в конфликт (антагонистические взаимоотношения) с собственной микробиотой пациента;
начинают действовать «здесь и сейчас».
Терапевтический эффект метабиотиков обусловлен сочетанием нескольких основных действий: способностью обеспечивать необходимые для нормального взаимодействия эпителия и микрофлоры условия гомеостаза в контактной зоне, а также прямым влиянием на физиологические функции и биохимические реакции макроорганизма, воздействуя на активность клеток и биопленок. При этом стимулируется собственная микрофлора организма. Такая терапия адекватно физиологична, поскольку осуществляет регулирующее влияние на симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры и теоретически способна сводить к минимуму возможность побочных эффектов проводимого лечения [6].
Состав метабиотика Хилак форте
Одним из первых представителей группы метабиотиков стал Хилак форте (Ratiopharm GmbH, Германия). В препарате содержится пастеризованный концентрат продуктов обмена сахаролитических (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus и Enterococcus faecalis) и протеолитических (Escherichia coli) представителей индигенной микрофлоры, содержащий короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Дополнительно в состав Хилак форте входят биосинтетические молочная, фосфорная и лимонная кислоты, сорбат калия, сбалансированный комплекс буферных солей (натрия фосфат гептагидрат; калия фосфат) и ряд аминокислот. Биологическая активность 1 мл препарата Хилак форте соответствует активности примерно 100 млн живых микроорганизмов [7].
Содержащиеся в Хилак форте КЦЖК способствуют восстановлению поврежденной микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, способствуют восстановлению нарушенного водно-электролитного баланса в просвете кишки [7]. Продукты метаболизма нормальной микрофлоры, входящие в состав Хилак форте, стимулируют регенерацию всего спектра физиологической флоры. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под воздействием Хилак форте нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К, восстанавливаются пищеварительная, обезвреживающая, синтетическая функции микрофлоры, улучшаются физиологические свойства слизистой оболочки ЖКТ, поддержка водного и ионного гомеостаза [8].
О. А. Громова и соавт. провели фармакохимическое исследование препарата Хилак форте. Сравнение с установленными в РФ уровнями предельно допустимых концентраций (ПДК) по каждому элементу показало, что содержание условно-токсичных элементов в препарате было ниже ПДК в 2–2240 раз, т. е. Хилак форте характеризуется высокой степенью чистоты. Практически полное отсутствие в составе препарата токсических и условно-токсических микроэлементов является существенно важным для обеспечения международных стандартов качества для лекарственных препаратов — GMP (Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика) и GLP (Good Laboratory Practice, надлежащая лабораторная практика). Присутствие в составе препарата значительного количества калия и фосфора специфически воздействует на определенные ферменты энергетического метаболизма и биосинтеза. Группа эссенциальных биоэлементов K, Mg, Ca, B, Br, Cu, Zn, Mn в составе Хилак форте участвует в поддержании иммунитета и физиологического функционирования микробиоты. Исследователи сделали вывод, что молекулярные компоненты препарата Хилак форте способствуют синтезу и переработке витаминов и КЦЖК, селена, а калий и другие микроэлементы в составе препарата принципиально важны для
выживания клеток микробиоты посредством воздействия на энергетический метаболизм, способствуя рациональной терапии дисбактериоза кишечника [9].
Применение метабиотиков в клинической практике
Сегодня накоплен большой опыт применения Хилак форте при различных патологических состояниях у пациентов разного возраста. Существуют особенности использования данного препарата в определенных клинических ситуациях. Опубликованы работы, посвященные использованию препарата Хилак форте в практической медицине как в России, так и за рубежом [8, 10–13].В результате исследований эффективности препарата было установлено, что его свойства метабиотика не только направлены на оптимизацию функционального состояния кишечника, но и участвуют в регуляции важных гомеостатических механизмов на уровне макроорганизма. Независимым экспертным комитетом препарату Хилак форте присуждена премия «Платиновая унция» в 2003 г. [14]. Данный препарат реализует свое положительное влияние на физиологические функции макроорганизма в результате модуляции иммунных реакций, изменения функции макрофагов, продукции цитокинов, активации иммунной системы, связанной со слизистыми оболочками. Хилак форте, нормализуя водно-электролитный баланс и рН в просвете кишечника, является мягким регулятором моторной функции толстой кишки, способствует быстрому восстановлению биоценоза кишечника через нормализацию позитивной микрофлоры — бифидо- и лактобактерий, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки. Благодаря тому, что Хилак форте содержит биосинтетическую молочную кислоту и ее буферные соли, препарат нормализует кислотность в пищеварительном тракте независимо от состояния секреторной функции желудка. Молочная кислота создает условия, неблагоприятные для патогенных микроорганизмов [15, 16].
Препарат Хилак форте продемонстрировал высокие показатели эффективности при лечении дисбактериоза кишечника у пациентов с хроническим гастритом [17].
В контролируемом клиническом исследовании была исследована эффективность Хилак форте в лечении сальмонеллеза у младенцев. У пациентов, получавших Хилак форте, период фекальной экскреции сальмонеллы был значительно (p=0,0022) укорочен по сравнению с таковым у контрольной группы. Побочных эффектов в данном исследовании выявлено не было. Хилак форте оказался эффективным при терапии энтерита у младенцев; период экскреции сальмонеллы был значительно снижен [18].
Л. Н. Мазанкова и соавт. в контролируемом сравнительном исследовании двух средств, одним из которых был Хилак форте, у детей с острой кишечной инфекцией (ОКИ) и осмотической диареей выявили, что Хилак форте вызывал более быстрое и стойкое купирование основных симптомов (интоксикации, обезвоживания, кишечного и абдоминального синдромов); сократились сроки пребывания больных в стационаре. После 7-дневного курса Хилак форте состав микрофлоры ЖКТ не изменился; общее содержание летучих жирных кислот и их соотношение нормализовались. Результаты этого исследования позволяют рекомендовать Хилак форте для лечения легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей [19].
Т. А. Руженцова и соавт. наблюдали 90 детей (3 группы по 30 человек) в возрасте от 1 мес. до 7 лет с установленным диагнозом ОКИ в первые 72 ч от начала заболевания. В группу I вошли 30 детей, которым в схему лечения к базисной терапии был добавлен Хилак форте в стандартных дозах, согласно инструкции, до или во время приема пищи по 20–40 капель 3 р./сут, а детям первого года жизни — по 15–30 капель. Капли разбавляли небольшим количеством жидкости (за исключением молока). В группу II вошли 30 детей, которым не назначали никаких пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков или метабиотиков. Группу III составили 30 пациентов, которым в схему лечения были включены различные пробиотики, содержащие живые лакто- и бифидобактерии в возрастных дозировках. При добавлении к базисной терапии ОКИ Хилак форте или пробиотиков, содержащих живые лакто- и бифидобактерии, длительность основных симптомов — рвоты и диареи достоверно сокращалась. При оценке эффективности терапии было обращено внимание на то, что частота развития аллергических реакций (уртикарной сыпи) была достоверно выше (р<0,05) у пациентов, в терапии которых Хилак форте и другие пробиотики не использовались (11% в группе II по сравнению с 3,7% в группе I и 4,5% в группе III). Данное исследование продемонстрировало, что назначение дополнительно к базисной терапии ОКИ любой этиологии Хилак форте снижает продолжительность основных симптомов — рвоты и диареи у детей, а вместе с тем уменьшает риск развития аллергических реакций [20].
И. Т. Щербаков и соавт. выявили регрессию атрофии слизистой оболочки толстой кишки при хроническом неязвенном колите с патогенным дисбактериозом, исчезновение дистрофии эпителия и восстановление его функциональной способности, снижение степени активности патологического процесса и санацию пристеночной микробиоты от кампилобактерий на фоне применения Хилак форте [21].
Л. К. Пальгова и соавт. провели большое сравнительное клиническое исследование, включавшее 352 пациентки с различной патологией внутренних органов и экстрагенитальными заболеваниями. Пациентки получали антибактериальную терапию, которая сопровождалась частым развитием антибиотико-ассоциированной диареи. При назначении Хилак форте нормализация биоценоза кишечника достигнута у 96% беременных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, у всех больных с хроническими формами лейкозов, у 86% — с острыми гемобластозами и у 76–98% — с воспалительными заболеваниями почек. Это исследование продемонстрировало широкий спектр активности, выгодные фармакокинетические свойства, хорошую переносимость, высокие показатели безопасности применения Хилак форте при большом числе показаний, в т. ч. у пациентов с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями [22].
Применение Хилак форте у пациентов с функциональными запорами в большинстве случаев приводит к нормализации стула, улучшает его характеристики, стимулирует рост бифидо- и лактобактерий, способствует снижению рН кала с ингибированием роста патогенной и условно-патогенной микрофлоры. При этом особую помощь Хилак форте оказывает в детской популяции до года, т. к. применение многих лекарственных средств для ликвидации запоров в этой возрастной группе существенно ограничено. Продолжительность лечения Хилак форте при функциональных запорах составляет 2–6 нед. При длительном применении и адекватной дозе препарата не было зарегистрировано никаких побочных явлений [14].
А. А. Плоскирева и соавт. провели многоплановое исследование адаптогенных свойств Хилак форте в дополнение к антибиотикам при острых респираторных инфекциях (ОРИ) у детей. Авторы исследования сделали следующие выводы [23]:
Включение метабиотика Хилак форте в комплексную антибактериальную терапию осложненных форм ОРИ у детей приводит к сокращению длительности основных клинических симптомов, осложнений, уменьшает выраженность дисбиотических нарушений, повышая уровень облигатной микрофлоры кишечника, обеспечивает профилактику антибиотико-ассоциированных диарей.
Метабиотик Хилак форте у детей, больных ОРИ, вызывает изменение неспецифической резистентности организма путем развития адаптационных реакций.
Полученные результаты наглядно свидетельствуют о целесообразности использования метабиотика Хилак форте при приеме антибиотиков для комплексной терапии ОРИ у детей в качестве средства, оказывающего адаптивное действие, способствующего восстановлению микробиоценоза ЖКТ, что и повышает эффективность проводимой терапии.
Использование препарата Хилак форте в сочетании с антибиотиками приводило к более быстрому исчезновению симптомов интоксикации, кишечной диспепсии, нормализации стула, чем у пациентов, принимавших отдельно препараты, содержащие бифидобактерии или лактобактерии. Существенные изменения на фоне применения данного метабиотика определялись и при морфологическом исследовании у этих пациентов: уменьшение выраженности процессов воспаления, увеличение толщины слизистой оболочки толстой кишки, высоты эпителия и глубины крипт. Было выявлено значительное возрастание частоты митозов в эпителии крипт, что свидетельствовало о том, что Хилак форте активизирует процесс репарации слизистой. Установлено протективное действие данного препарата на микрофлору кишечника при его применении совместно с антибиотиками (с первого дня лечения) и его способность защищать слизистую оболочку толстой кишки от токсического действия антибиотиков [16, 24]. В ряде случаев Хилак форте может быть более эффективным, чем пробиотики, для профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи, а именно в тех случаях, когда бактерии, входящие в состав пробитика, не имеют резистентности к используемому антибиотику и не приводят к ожидаемому восстановлению микрофлоры [25].
Высокий профиль безопасности Хилак форте в неонатологии исследовал и подтвердил Ю.С. Акоев. Это имеет большое значение, поскольку у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, нередко наблюдаются дисбиотические нарушения [26]. Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость при минимуме нежелательных реакций, что представляет значительный практический интерес, ибо высокие показатели безопасности Хилак форте позволяют использовать его в неонатологии, у детей раннего возраста, а также у беременных и кормящих женщин [8, 27–30].
Заключение
Таким образом, использование продуктов метаболизма бактерий E. coli, E. faecalis, L. acidophilus, L. helveticus влияет на рост и развитие позитивной флоры и тормозит рост патогенной флоры, что перспективно при коррекции микробиотических нарушений. Хилак форте показан при самых разнообразных состояниях, сопровождающихся нарушением «микробного баланса»: мальдигестии и мальабсорбции различного происхождения, нарушении перистальтической активности кишечника, в периоде выздоровления после острых инфекционных энтероколитов и т. д. Назначение Хилак форте целесообразно во время лечения антибиотиками и некоторое время после их отмены для коррекции нарушений состава кишечной микрофлоры. Хилак форте характеризуется высокими показателями эффективности и хорошей переносимостью. Препарат можно назначать не только взрослым, но и детям грудного возраста. Хилак форте рекомендуется принимать внутрь до или во время еды, разбавив небольшим количеством жидкости (не щелочной реакции!). Начальная доза для взрослых составляет 40–60 капель 3 р./сут; для детей — 20–40 капель 3 р./сут; для детей грудного возраста — 15–30 капель 3 р./сут. По мере клинического улучшения доза может быть уменьшена наполовину. Хилак форте нельзя принимать в одно время суток с антацидными препаратами и адсорбентами, поскольку антациды нейтрализуют, а адсорбенты снижают эффект кислот, входящих в состав препарата [31, 32].На правах рекламы.
Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева», 115054, Россия, г. Москва, ул. Валовая, д. 35,
тел. +7 (495) 644-22-34, факс +7 (495) 644-22-35, www.teva.ru. HLKF-RU-00348-Doc-Pharm.
