Микоплазменная инфекция у детей (обзор литературы)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 31.03.2017 стр. 327-334
Рубрика: Педиатрия Болезни дыхательных путей
Этиологическим фактором ОРЗ у детей нередко является Mycoplasma pneumoniae. Особенности данного возбудителя определяют возможность длительной персистенции микроорганизма и ускользание его из-под контроля иммунной системы хозяина. Несмотря на то, что эффективность лечения ОРЗ, особенно микоплазменной инфекции, тесно связана с точностью этиологической диагностики, в практическом здравоохранении это представляется практически невыполнимой задачей. Отсутствуют специфические клинические и рентгенологические признаки заболевания, которые позволили бы практическому врачу провести дифференциальную диагностику ОРЗ. Вместе с этим лабораторная диагностика в амбулаторных условиях в России часто недоступна и осложнена возможностью получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Результатами этого нередко становятся рецидивирование респираторных симптомов верхних и нижних дыхательных путей, в частности длительный кашель у детей, и отсутствие рационального лечения. В то время как внебольничные инфекции у детей после 5 лет до 40% случаев могут быть этиологически обусловлены M. pneumoniae, терапия их начинается не с группы макролидов, а, в соответствии с клиническими рекомендациями, с бета-лактамных антибиотиков. Пациенты нередко получают несколько неэффективных курсов антибиотиков, что способствует формированию устойчивости бактерий к антибактериальным препаратам. Соответственно, необходимо расширение диагностической базы для своевременной диагностики инфекции, связанной с M. pneumoniae. С другой стороны, требуется продолжение исследований по созданию препаратов для специфической профилактики такой непростой инфекции, как респираторный микоплазмоз.

Ключевые слова: дети, респираторные инфекции, Mycoplasma pneumoniae, антибиотики, макролиды, азитромицин.

Для цитирования: Зайцева С.В., Застрожина А.К., Муртазаева О.А. Микоплазменная инфекция у детей (обзор литературы) // РМЖ. 2017. №5. С. 327-334
Mycoplasma infection in children (literature review)
Zaitseva S.V., Zastrozhina A.K., Murtazaeva O.A.

Moscow State Medical Stomatological University named after A.I. Evdokimov

Mycoplasma pneumoniae is often the main etiological factor of acute respiratory infections (ARI) in children. The features of this causative agent determine its long-term persistence and its ability to escape the control of the host’s immune system. Despite the fact that the effectiveness of the treatment of ARI, and especially mikoplasma infection, is closely related to the accuracy of etiological diagnosis, it seems almost an impossible in the practical health care. There are no specific clinical and radiological signs of the disease, which would allow a practical doctor to make a differential diagnosis of ARI. In addition to this, the outpatient laboratory diagnostics in Russia is often unavailable and complicated by the possibility of false positive and false negative results. It often results in a recurrence of respiratory symptoms of the upper and lower respiratory tract, in particular in a prolonged cough in children, and the lack of rational treatment. Despite the fact that up to 40% of the out-of-hospital infections in children aged 5 years and more are etiologically caused by Mycoplasma pneumoniae, in accordance with clinical recommendations the therapy of these infections begins with beta-lactam antibiotics, and not with a group of macrolides. Patients often receive several ineffective courses of antibiotics, thus contributing to the formation of resistance of bacteria to antibacterial drugs. That’s why it is necessary to expand the diagnostic base for the timely diagnosis of infection associated with Mycoplasma pneumoniae. On the other hand, further researches are needed to develop drugs for specific prevention of such a complex infection as respiratory mycoplasmosis.

Key words: children, Mycoplasma pneumoniae respiratory infections, antibiotics, macrolides, azithromycin.
For citation: Zaitseva S.V., Zastrozhina A.K., Murtazaeva O.A. Mycoplasma infection in children (literature review) // RMJ. 2017. № 5. P. 327–334.

Обзор посвящен микоплазменной инфекции у детей

Введение

    Ежегодно в осенне-зимний период отмечается повышение заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн заболевших гриппом и другими ОРВИ [1]. Наиболее часто от инфекций страдают дети, особенно в возрасте от 3 до 14 лет. Несмотря на то, что большинство детей способны справиться с инфекцией с помощью защитных сил собственного организма, они болеют чаще, чем взрослые, и имеют высокую вероятность развития осложнений. 
    Наиболее тяжелым проявлением ОРЗ является пневмония. В 2016 г. в Российской Федерации зарегистрировано на 23,8% больше случаев внебольничных пневмоний (ВП), чем в 2015 г. Средний по стране показатель заболеваемости составил 418,3 на 100 тыс. населения против 337,8 в 2015 г. [2].
    Высокая распространенность пневмоний сочетается с высокой смертностью детей от этого заболевания во всем мире. Так, по данным ВОЗ, в 2015 г. от пневмонии умерли 920 136 детей в возрасте до 5 лет, что составляет 15% всех случаев смерти детей этого возраста [3]. Причин такой неблагополучной статистики немало. Среди них можно выделить факторы, непосредственно определяющие тяжесть инфекционного процесса, и факторы, косвенно влияющие на течение заболевания. Так, особенности возбудителя, поздняя диагностика, повторные нерациональные курсы антимикробной терапии, состояние иммунной системы пациентов во многом определяют течение заболевания, в то время как воздействие внешних факторов (экологических, социальных) может способствовать возникновению рекуррентных инфекций и персистенции микроорганизмов.

    Этиология

    Большое внимание в настоящее время уделяется изучению значения различных микроорганизмов при респираторных заболеваниях. Понимание их этиологической и патогенетической роли в возникновении патологических симптомов очень важно для своевременной диагностики и рациональной терапии ОРЗ. Особенно важно понимание вклада атипичных патогенов в структуру ОРЗ. К этой группе чаще всего относятся Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila), Chlamydophila (Chlamydia), Coxiella burnetti (возбудитель Q-лихорадки), респираторные вирусы (вирусы гриппа А и В, респираторный синцитиальный вирус), а также более редко встречающиеся микроорганизмы: возбудители туляремии (Francisella tularensis), лептоспироза (Leptospira spp.), хантавирусы, хламидиеподобный «возбудитель Z». В современной медицинской литературе более распространена лаконичная трактовка термина «атипичные возбудители», включающая только M. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella spp. Наибольшее значение при ОРЗ у детей из данной группы патогенов имеет M. pneumoniae. Данный микроорганизм может вызывать воспаление как верхних, так и нижних дыхательных путей. В человеческой популяции респираторный микоплазмоз составляет 10–16% всех случаев ОРЗ. Эти цифры в период эпидемических вспышек могут достигать 30–40%. Согласно данным литературы, M. pneumoniae вызывает до 40% ВП у детей и около 18% инфекций у пациентов, нуждающихся в госпитализации [4]. Необходимо отметить возрастные особенности распространенности данного патогена у детей. Наиболее часто M. pneumoniae выявляется у детей старше 5-летнего возраста. В ходе эпидемиологического исследования, проведенного в США в 2010–2012 гг. с целью определения этиологического фактора ВП у 2222 детей, M. pneumoniae была выявлена у 19% детей в возрасте старше 5 лет и у 3% детей младше 5 лет [5].
    Таким образом, M. pneumoniae имеет большое значение в генезе ОРЗ и ВП в детском возрасте. Однако этиологическая диагностика, имеющая решающее значение для выбора рациональной терапии данной инфекции, является сложной задачей для практического здравоохранения и часто запаздывает на длительное время. Обусловлено это особенностями строения и жизнедеятельности микроорганизма, которые определяют своеобразную клиническую картину, течение заболевания и иммунный ответ пациента на данную инфекцию. 

    Особенности Mycoplasma pneumoniae

    Первые сведения о микоплазмах были опубликованы Nocard и Roux в 1898 г. Они выделили контагиозную культуру плевропневмонии крупного рогатого скота и стали изучать эту группу патогенов, объединенных однотипными биологическими свойствами, назвав их «плевропневмониеподобные микроорганизмы». В 1929 г. Novac предложил назвать эту группу микроорганизмов «микоплазмой». С 1956 г. было установлено, что данные микроорганизмы являются фильтрующимися, не имеющими клеточной стенки. Изучение микоплазм как патогенов человеческого организма началось с 1942 г. Тогда из мокроты больного атипичной пневмонией человека M.D. Eaton впервые выделил возбудитель, который был отнесен к вирусам и длительное время назывался по имени исследователя – «агент Eaton» [6]. Главными особенностями этого агента были малые размеры, он свободно проходил через фильтры и был не способен расти на стандартных биологических средах. Изначально его рассматривали как вирус. Однако вирусная природа его была опровергнута в связи с губительным действием на него антибактериальных препаратов – хлортетрациклина и стрептомицина. Только в 1963 г. были окончательно определены свойства данного микроорганизма, и он был назван Mycoplasma pneumoniae [7, 8]. 
    Согласно современной номенклатуре, микроорганизм M. pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Среди семейства Mycoplasmataceae в патогенезе инфекций человека общепризнанной является роль 4-х основных видов микоплазм. К ним относятся M. pneumoniae, которая является частым возбудителем респираторных инфекций, M. genitalium, M. hominis и U. urealyticum вызывают инфекции мочеполового тракта. Последние два возбудителя также могут быть причиной инфекций у новорожденных [9, 10].
     Согласно результатам ряда исследований, развитие и распространение микоплазменной инфекции носят эпидемический характер. Вспышки возникают с интервалами от 3 до 7 лет и продолжаются в течение 1–3 лет с пиками заболеваемости в осенний и зимний период. Предположительно этот факт обусловлен наличием как минимум 2-х основных подтипов M. pneumoniae, которые часто выделяют при клинических исследованиях [11]. Вместе с этим в последние годы все больше внимания уделяется внешним факторам (климатическим изменениям), влияющим на сезонность циркуляции M. pneumoniae в естественных условиях в различных географических зонах [12]. 
    Многочисленными исследованиями установлено, что микоплазмы по своим структурным свойствам находятся как бы между вирусами и бактериями. С одной стороны, возможность расти на бесклеточной среде и чувствительность к некоторым антибиотикам приближают их к бактериям. С другой стороны, по размерам генома и склонности к внутриклеточному паразитизму они похожи на вирусы. Малые размеры данного микроорганизма позволяют ему широко распространяться воздушно-капельным путем. Хорошо известна способность этих патогенов преодолевать слизистые барьеры дыхательных путей, сливаться с клетками хозяина и выживать внутриклеточно. Нередко даже после лечения антибактериальными препаратами M. pneumoniae способны синтезировать собственную ДНК и размножаться, что приводит к латентному, хроническому течению микоплазменной инфекции [13, 14]. 
    Точный механизм внутриклеточной жизнедеятельности данного патогена до настоящего времени неизвестен, однако потенциал для цитоплазматической секвестрации объясняет трудность полного устранения M. pneumoniae. Согласно данным литературы, некоторые пациенты могут оставаться заразными в течение длительного времени, несмотря на исчезновение многих симптомов [15]. 
    Характерной особенностью M. pneumoniae является отсутствие клеточной стенки, т. к. они не способны синтезировать жесткие пептидогликаны [7, 8]. Клетки микоплазмы окружены мембраной, покрытой снаружи капсулоподобным слоем. Мембрана содержит видоспецифический антиген.   Отсутствием ригидной клеточной стенки обусловлена природная устойчивость M. pneumoniae к антибиотикам, действующим на мембрану бактериальной клетки. Эти микроорганизмы устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам) и гликопептидам (ванкомицину), полимиксину, рифампицину, сульфаниламидам, триметоприму и налидиксовой кислоте. 
    Отсутствием клеточной стенки обусловлены невысокая выживаемость M. pneumoniae вне организма-хозяина и повышенная чувствительность к факторам внешней среды. В силу нестойкости в окружающей среде инфицирование происходит лишь при тесном контакте между людьми. Поэтому часто очаги респираторного микоплазмоза бывают в семьях и организованных коллективах [16, 17]. 
    Таким образом, M. pneumoniae в силу своих структурных особенностей является мембранным паразитом. Промежуточное положение между вирусами и бактериями, способность паразитировать на мембране респираторного тракта, возможность саморепликации и длительной персистенции определяют патогенность M. pneumoniae для респираторного тракта человека и клиническую картину инфекции.
    Заболевание начинается с попадания M. pneumoniae на слизистую респираторного тракта. Наиболее часто это происходит воздушно-капельным путем, через дыхательные пути. Уже через 24 ч после заражения [18] начинается прилипание M. pneumoniae к эпителию респираторного тракта при помощи белка Р1 (антиген с молекулярной массой 169 кДа), который играет также большую роль в формировании иммунного ответа на патоген. Существование множественных вариаций белка Р1 M. pneumoniae объясняет кратковременность постинфекционного иммунитета при данной инфекции [7, 8]. 
    Как было указано ранее, M. pneumoniae является мембранным паразитом. После прикрепления к рецепторам и мембране эпителиоцитов дыхательных путей липидные компоненты мембраны микоплазмы диффундируют в клеточную мембрану хозяина, а стеролы клетки хозяина поступают в мембрану микоплазмы. В момент прикрепления клетка вытягивается и располагается между ресничками эпителиальных клеток, что позволяет микоплазмам колебаться вместе с ресничками и не выноситься с отгоняемой ресничками слизью. Расположение микоплазмы в инвагинатах клеточной мембраны и окружение ресничками эпителия защищают микоплазму от действия антител хозяина. После проникновения в клетки реснитчатого эпителия микоплазма размножается в их цитоплазме, образуя микроколонии. В фагоцитирующих клетках микоплазма может длительное время персистировать и заноситься в разные органы [7].
    Перекись водорода и супероксид, вырабатываемые M. pneumoniae, повреждают эпителий и приводят к воспалению. В последнее десятилетие исследования по изучению патогенности M. pneumoniae позволили выделить уникальный для микроорганизмов, специфический CARDS-токсин (community acquired respiratory distress syndrome toxin), который вызывает вакуолизацию клеток бронхиального эпителия и снижает двигательную активность ресничек. CARDS-токсин обладает прямым цитотоксическим действием на эпителий слизистой оболочки респираторного тракта и вызывает обширные зоны перибронхиального и периваскулярного воспаления. Была выявлена прямая зависимость между количеством CARDS-токсина, выделяемого M. pneumoniae, и тяжестью поражения легочной ткани. Анализ структуры указывает на то, что CARDS-токсин обладает сходством аминокислотной последовательности с экзотоксином Bordetella коклюша (коклюшный токсин) [19, 20]. Цитотоксическое действие M. pneumoniae проявляется клинически сухостью в носу, першением в горле и сухим, отрывистым кашлем, которые обычно ассоциируются с ранней микоплазменной инфекцией [4].
    В ходе многих исследований было установлено, что воспалительный ответ при микоплазменной инфекции характеризуется низкой степенью инфильтрации нейтрофилов, что, вероятно, определяет хронический, а не острый характер заболевания, как при инфицировании легкого патогенами других видов [12]. Клинические симптомы: першение в горле, хрипы в легких, затрудненное дыхание развиваются постепенно и являются следствием медленного отмирания эпителия. Микоплазменную инфекцию нижних дыхательных путей – пневмонию называют «walking pneumonia», что можно условно перевести с английского языка как «никуда не торопящаяся» [14].
    Однако тяжесть поражения легких, вызванного M. pneumoniae, зависит не только от биологических свойств возбудителя, но и от индивидуальных особенностей иммунного ответа макроорганизма на воздействие инфекционного агента. Так, в поздние сроки микоплазменной инфекции цитолиз эпителиальных клеток в нижних дыхательных путях может быть причиной развития гиалиновых мембран у детей раннего возраста. Отмечено, что в результате тяжелого респираторного микоплазмоза может развиться хронический интерстициальный легочный фиброз [21]. Описаны случаи молниеносного течения микоплазменной инфекции с развитием тяжелой дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома у маленьких детей и пожилых людей, которые ассоциируют с действием CARDS-токсина, продуцируемого M. pneumoniae [22, 23]. 
    Все чаще обсуждается роль M. pneumoniae в патогенезе хронической бронхолегочной патологии. Особое внимание уделяется значению M. pneumoniae в патогенезе бронхиальной астмы (БА). Так, в экспериментах было показано, что рекомбинантный CARDS-токсин способствует развитию мощного аллергического воспаления в легких, продукции цитокинов Тh2-типа и выраженной гиперреактивности дыхательных путей [24]. Также установлено, что взаимодействие между клетками респираторного эпителия и поверхностных липопротеидов M. pneumoniae может индуцировать через Toll-подобный рецептор макроорганизма (TLR) -2 [25] или TLR-4 [26] синтез внутриклеточной молекулы адгезии (ICAM) рецепторов.
    Таким образом, установлено, что M. pneumoniae в течение длительного времени может быть причиной обострения БА [27]. Более того, в некоторых исследованиях были выделены бактерии с более высокой распространенностью среди пациентов с БА [28]. Другие исследования указывают на вероятность участия M. pneumoniae в развитии БА [29]. 
    Несмотря на то, что многочисленными исследованиями подтверждена связь M. pneumoniae с пневмонией и БА, механизм развития болезни остается изученным не до конца. Рассматриваются теории воспаления в дыхательных путях, связанного с Th2-направленным ответом иммунной системы. Так, установлено, что при респираторной инфекции, ассоциированной с M. pneumoniae, увеличивается высвобождение цитокинов 2-го типа, включая интерлейкины (IL) -4 и -5 [30]. Эти цитокины, в свою очередь, способствуют гиперпродукции иммуноглобулина (Ig) Е, играющего основную роль в патогенезе БА у детей. 
    Таким образом, морфологические и физиологические особенности M. pneumoniae определяют клиническую картину микоплазменной инфекции. Внутриклеточная локализация возбудителя защищает его от иммунного ответа хозяина и позволяет длительно персистировать в его организме. Специфика патогенного действия микроорганизма на клетки реснитчатого эпителия определяет соответствующую клиническую картину заболевания, которая чаще не имеет манифестного начала и характеризуется длительным рецидивированием таких симптомов, как кашель. В то же время M. pneumoniae усугубляет течение неспецифической хронической бронхолегочной патологии, нередко являясь триггером обострения заболевания. 

    Клиника

    Выраженность клинических проявлений микоплазменной инфекции весьма вариабельна и может характеризоваться как субклиническим, так и манифестным течением. M. pneumoniae может поражать как верхние, так и нижние дыхательные пути. Инкубационный период при микоплазменной инфекции составляет около 2–3 нед.
    Поражение верхних дыхательных путей при микоплазменной инфекции может проявляться различными синдромами. Чаще ведущим клиническим вариантом инфекции является фарингит. Реже развиваются микоплазменные ринит, синусит, средний отит, мирингит (воспаление барабанной перегородки), который может быть буллезным, и ларингит. Следует отметить, что симптоматика поражения верхних дыхательных путей при микоплазменной инфекции имеет мало специфических черт и практически не отличается от таковой аналогичных заболеваний иной этиологии. 
    В педиатрической практике чаще наблюдается постепенное начало заболевания. В первые дни появляются жалобы на вялость, сонливость ребенка при нормальных цифрах температуры тела. Отмечаются катаральные явления: боль при глотании, заложенность носа и слизистое отделяемое из носа. Ребенка могут беспокоить болезненные ощущения в мышцах и области поясницы. Однако наиболее ярким клиническим симптомом при микоплазменной инфекции является сухой, приступообразный, интенсивный кашель. Нередко больные жалуются на боль за грудиной во время кашля и рвоту в конце приступа. Такое проявление респираторного микоплазмоза по типу острой респираторной инфекции может продолжаться 2–4 нед., а иногда и дольше [16, 18, 31]. 
    При манифестной форме микоплазменной инфекции респираторного тракта инфекция начинается остро, с подъема температуры тела до фебрильных цифр. В ряде случаев отмечаются головная боль и другие симптомы интоксикации. Возникают першение и боли в горле, чувство заложенности носа. Реже отмечаются насморк, боль в ушах и проявления конъюнктивита (чаще – «сухого»). Лихорадка, как правило, купируется в течение 3–5 дней, но субфебрилитет может сохраняться еще на протяжении 1–2 нед. Катаральные симптомы заболевания в подавляющем большинстве случаев регрессируют в течение 7–10 дней, однако выделение возбудителя с носоглоточным секретом может отмечаться еще длительное время – до нескольких недель [16]. Согласно некоторым исследованиям, M. pneumoniae часто обнаруживается у детей школьного возраста с постоянным кашлем, особенно во время активных эпидемий [15], или одновременно с Bordetella pertussis [32]. В некоторых исследованиях сообщается об обнаружении M. pneumoniae у здоровых людей [33]. В исследовании Н.М. Foy культуры M. pneumoniae были выявлены у пациентов даже через 4 мес. после болезни [34]. Эти пациенты могут выступать в качестве резервуара возбудителя инфекции. 
    Поражение нижних отделов респираторного тракта может протекать по типу бронхита или пневмонии. При этом наиболее частой клинической формой заболевания является бронхит. Однако при эпидемическом подъеме заболеваемости частота развития микоплазменных пневмоний значительно возрастает. Как уже отмечалось, в этот период до 40–60% всех пневмоний у детей школьного возраста имеют микоплазменную этиологию. 
    Для клинической картины микоплазменной пневмонии характерен «инфлюенцеподобный» синдром [35] с выраженной и длительной лихорадкой, ознобом, сильной болью в горле и кашлем. Может развиться бронхообструктивный синдром. При этом симптомы интоксикации обычно не выражены, что является одним из немногих специфических признаков микоплазменной пневмонии. Кашель навязчивый, непродуктивный, без лечения может продолжаться несколько недель, иногда – месяцев. Возможны рецидивы кашля после выздоровления. В 20–30% случаев воспалительный процесс охватывает сразу оба легких. Пневмония чаще нетяжелая, хотя описаны случаи развития плеврита. В легких при этом могут выслушиваться рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. 
    Примерно у 10% детей с микоплазменной пневмонией отмечают преходящую макулопапулезную сыпь. В подавляющем большинстве случаев заболевание протекает нетяжело, характеризуется гладким течением и отсутствием дыхательной недостаточности или слабой ее выраженностью. В то же время у детей с иммунодефицитами, серповидно-клеточной анемией, тяжелыми сердечно-легочными заболеваниями, а также у пациентов с синдромом Дауна имеется риск развития осложненных форм микоплазменной пневмонии [16].

    Диагностика

    Рентгенологически в легких выявляются очаги негомогенной инфильтрации, более плотные у корня, с неровными краями, часто тяжистые, «мохнатые». Эти изменения двусторонние, несимметричные и чаще наблюдаются в нижних отделах легких. У ряда пациентов изменения сегментарные. Плевральная реакция и плевриты с необильным экссудатом наблюдаются у 1/4–1/3 больных, реакция часто ограничивается междолевой плеврой [18]. В случаях тяжелой пневмонии могут наблюдаться типичные инфильтративные изменения в легочной ткани. Однако это встречается редко и, по данным литературы, обусловлено коинфекцией Streptococcus pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae [18, 36]. Гематологические сдвиги при микоплазменной инфекции могут помочь в диагностике микоплазменной этиологии пневмонии – число лейкоцитов обычно нормальное, может быть умеренный лейкоцитоз. Однако общее количество лейкоцитов не превышает 15 000/мкл [18, 37]. 
    Микоплазменная инфекция может быть ассоциирована, помимо респираторных, с другими проявлениями. Описаны случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса – Джонса, поражения ЦНС (психозы, менингиты, менингеальные синдромы, менингоэнцефалиты, трансверзальные миелиты, синдром Гийена – Барре), поражения кожи и слизистых оболочек, крови (гемолитическая анемия, коагулопатия, тромбоэмболический феномен), поражения сердца (миокардиты, фокальные некрозы миокарда, перикардиты), функциональные нарушения органов пищеварения, поражения печени (гепатиты, фокальные некрозы), почек (нефрит), полиартрит [16, 37].
    Таким образом, клиническая картина микоплазменной инфекции верхних и нижних дыхательных путей не имеет строго специфических признаков, на основании которых можно с высокой степенью достоверности диагностировать ее у постели больного. Однако наличие выраженной сухости слизистых в начале заболевания, приступообразный навязчивый кашель до рвоты, отсутствие явлений интоксикации и выраженных гематологических изменений могут свидетельствовать в пользу микоплазменной инфекции. Данные рентгенологического обследования при ВП могут также помочь в диагностике атипичных пневмоний. 
    С учетом отсутствия четких клинических, рентгенологических и гематологических критериев диагностики микоплазменной инфекции верификация диагноза может быть проведена только на основании лабораторных тестов. К методам выявления и идентификации M. pneumoniae относят культуральное исследование, иммунологические методы (выявление антигенов и специфических антител) и методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) [17, 37].
    Классические микробиологические методы малопригодны для выявления M. pneumoniae в силу их низкой чувствительности (световая микроскопия), что связано с очень малыми размерами возбудителя, или значительной продолжительности исследования – от 1 до 3–6 нед. (посев и культивирование на специально обогащенных средах), что не подходит для использования при диагностике острых форм заболевания. 
    Наиболее распространенным методом идентификации M. pneumoniae является серологический метод. Среди серологических (иммунологических) методов диагностики наиболее часто на современном этапе используется иммуноферментный анализ (ИФА). Для диагностики во время острой инфекции определяют IgM или IgA. IgM-антитела появляются в 1-ю нед. болезни и достигают своих самых высоких титров в течение 3-й нед. IgA-антитела также продуцируются на ранних стадиях заболевания. Поэтому выявление IgM-антител к M. рneumoniae в ИФА свидетельствует о текущей или недавно перенесенной инфекции. Наличие специфического инфекционного процесса подтверждается также 4-кратным и более нарастанием концентрации IgG-антител к M. pneumoniae при исследовании парных сывороток пациента, собранных с интервалом не менее 2–3 нед. При отсутствии парных сывороток, которые трудно получить у детей раннего возраста, признаком острой микоплазменной инфекции является диагностический титр специфических IgM-антител в значениях, указанных фирмой-производителем [16, 17, 38].
    Однако необходимо учитывать, что, несмотря на универсальность, серологические методы не обладают высокой чувствительностью. При интерпретации результатов серологических методов исследования следует знать, что достаточно высокий уровень антител класса IgG к M. pneumoniae может сохраняться длительное время после перенесенной инфекции, нарастание титра IgG может быть отсроченным во времени, а IgM у взрослых могут вообще не выявляться. В ряде случаев положительные результаты ИФА на M. pneumoniae могут быть связаны с перекрестным реагированием на микоплазмы других видов (фальш-позитивный результат). Нельзя исключить и фальш-негативные результаты ИФА. Кроме того, антитела к M. pneumoniae могут появляться только через 2 нед. после появления симптомов. Врачи должны также учитывать статус иммунной системы пациента. В частности, у части иммунокомпрометированных пациентов реакция на IgM может быть неспецифической или отсутствовать [17, 38].
    Именно поэтому наибольшее значение в диагностике M. pneumoniae имеют МАНК, к которым относятся классическая полимеразная цепная реакция (ПЦР), «гнездная» ПЦР, ПЦР в реальном времени, мультиплексная ПЦР. «Гнездная» ПЦР характеризуется более высокой, по сравнению с классической ПЦР, чувствительностью; ПЦР в реальном времени позволяет выявлять уровень микробной нагрузки [37, 39]; мультиплексная ПЦР обеспечивает синхронное определение в исследуемом образце нескольких микроорганизмов. Необходимо отметить, что более высокая диагностическая ценность при выявлении M. pneumoniae у больных с ВП отмечается при исследовании мокроты по сравнению с орофарингеальными, назофарингеальными мазками или назофарингеальным аспиратом, что объясняется большей концентрацией возбудителя в нижних дыхательных путях. Поэтому у пациентов с ВП для культурального исследования и ПЦР следует использовать мокроту, и только при невозможности ее получения – образцы из верхних дыхательных путей [17, 37].
    Таким образом, при лабораторной диагностике респираторного микоплазмоза необходимо использование комбинации методов, направленных на выявление в исследуемых материалах антигенов возбудителя методом ИФА или его генома при помощи ПЦР, с методами, характеризующими иммунный ответ пациента на M. pneumoniae, – определение специфических антител классов IgМ, IgА и IgG при проведении ИФА.

    Лечение

    Лечение респираторного микоплазмоза базируется на антимикробной терапии. Выбор антибактериального препарата обусловлен биологическими свойствами возбудителя. С учетом структурных особенностей строения M. pneumoniae – отсутствия у него клеточной стенки в терапии микоплазмоза рекомендуется использовать антимикробные препараты, блокирующие репликацию возбудителя на этапе синтеза ДНК, например хинолоны, или синтеза белка, такие как макролиды и тетрациклины. В педиатрической практике выбор лекарственного препарата определяется его профилем безопасности, поэтому в арсенале педиатра для лечения микоплазменной инфекции у детей до 8 лет основной группой антибактериальных препаратов являются макролиды [31, 38–41].
    Макролиды – группа бактериостатических антибиотиков, химическая структура которых представлена макроциклическим лактонным кольцом [41]. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают 3 основных подкласса макролидов:14-, 15- и 16-членные макролидные антибиотики, а в зависимости от происхождения выделяют природные и полусинтетические препараты. Установлено, что микробиологическая эффективность макролидов по отношению к M. pneumoniae практически одинакова. 
    Одним из представителей группы макролидов, применяемых для лечения респираторных инфекций в педиатрической практике, является азитромицин (Сумамед®).
    Азитромицин – полусинтетический антибиотик, представитель группы «новых» макролидов, который был синтезирован в 1983 г. путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина. 15-членный азитромицин выделен в отдельную группу азалидов и по структуре молекулы существенно отличается от других макролидов. Азитромицин, как и другие макролиды, обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий: стафилококков (метициллин-чувствительных), стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. Однако азитромицин отличается от других макролидов существенно большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Он превосходит другие препараты группы по эффективности против Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Bartonella spp. и Campylobacter jejun, что достаточно важно при лечении ВП у детей. Азитромицин в отличие от других макролидов в больших концентрациях способен подавлять рост многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp. и др.). Препарат также проявляет активность в отношении Bordetella pertussis, Helicobacter pylori. Доказана его высокая эффективность в отношении внутриклеточных возбудителей: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella pneumophila [40–42]. 
    Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды [39, 40, 43, 44]. Под действием азитромицина в концентрации даже ниже минимальной подавляющей (МПК) микроорганизмы, в т. ч. и резистентные к антибиотику, становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты – отмечается так называемый суб-МПК-постантибиотический эффект.
    Азитромицин, как и другие макролиды, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Существуют данные о том, что макролиды регулируют работу иммунной системы. Они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (IL-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (IL-1, TNFA) и лимфоцитами (IL-2), снижают образование медиаторов воспаления: простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов [40]. Макролиды повышают активность Т-киллеров и усиливают фагоцитарную активность и миграцию макрофагов в очаг воспаления. Наличие противовоспалительного эффекта у азитромицина успешно используется у пациентов с муковисцидозом, не отвечающих на стандартную терапию [45]. 
    Азитромицин в большом количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрация во многих тканях организма в 10–200 раз превышает концентрацию в крови. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Именно там они намного превышают МПК для большинства бактериальных возбудителей, вызывающих инфекции данной локализации. Накапливаясь в большом количестве в фагоцитах, азитромицин с помощью этих клеток транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное высвобождение препарата. При вымывании из очага воспаления азитромицин вновь доставляется фагоцитами в очаг воспаления. В то же время азитромицин имеет очень большой период полувыведения – от 2 до 4 сут (в среднем 68 ч). Все это способствует тому, что эффективная концентрация препарата в тканях сохраняется в течение 5–7 дней [31, 42].
    Азитромицин имеет высокий профиль безопасности. По данным большинства исследований, частота нежелательных явлений на фоне приема азитромицина составляет около 9%. При этом в большинстве случаев отмечаются умеренные реакции со стороны ЖКТ (боли в животе, тошнота, рвота, диарея и др.), которые, как правило, не требуют отмены препарата. Редко или очень редко наблюдаются изменения со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость и др.), изменения лабораторных показателей (уровень печеночных ферментов и др.), аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинке и др.), развитие вагинального кандидоза и интерстициального нефрита [31, 39, 41, 46]. 
    Необходимо отметить, что азитромицин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р-450, участвующий в биотрансформации многих лекарственных средств [42]. Соответственно, использование азитромицина не приводит к возникновению лекарственных взаимодействий препаратов, ассоциированных с этим ферментом. Азитромицин метаболизируется в небольшой степени, в связи с чем не влияет на метаболизм других лекарственных средств. 50% препарата выделяются с желчью в неизмененном виде, около 6% – с мочой.
    В России оригинальный препарат азитромицина – Сумамед® зарегистрирован в виде капсул в дозе 250 мг, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 125 и 500 мг, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь в дозе 100 мг / 5 мл и 200 мг / 5 мл (Сумамед® форте), лиофилизата для приготовления раствора для инфузии в дозе 500 мг. Пероральные формы препарата не имеют возрастных ограничений, но рекомендуются для применения детьми старше 6 мес. в виде суспензии для приема внутрь и таблеток в дозе 125 мг. Необходимо отметить, что препарат в форме порошка для приготовления суспензии поставляется в комплекте с дозировочной 2-сторонней ложкой (на 2,5 и 5 мл) и дозировочным шприцем (на 5 мл), что обеспечивает удобство приема препарата.
    Фармакокинетические свойства препарата дают основания применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей 1 р./сут в виде коротких курсов (до 5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг. 
    Длительность антибактериальной терапии определяется тяжестью и течением инфекции, а также наличием фоновых заболеваний. При ВП, вызванной типичными бактериями, длительность антибактериальной терапии обычно составляет 7–10 дней, атипичными бактериями — 10–14 дней. Согласно современным рекомендациям, антибактериальная терапия может быть завершена через 3–4 дня после стойкой нормализации температуры тела. В последние годы наблюдается тенденция к сокращению сроков использования антибактериальной терапии, даже при тяжелом варианте течения ВП. Однако в в клинических рекомендациях «Внебольничная пневмония у детей» (2015 г.) указано, что эксперты считают, что продолжительность антибактериальной терапии при ВП должна составлять не менее 5 дней [46]. В то же время использование азитромицина позволяет сократить длительность курса терапии микоплазменной инфекции до 5–7 сут с учетом фармакокинетических особенностей препарата.
    Таким образом, азитромицин, первый представитель 15-членных макролидных антибиотиков (азалидов), может рассматриваться как один из препаратов выбора для терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей в том случае, если есть основания считать, что заболевание вызвано внутриклеточными возбудителями. По сравнению с другими макролидами азитромицин более активен в отношении грамотрицательной флоры (особенно H. influenzae). Он не разрушается в кислой среде желудка, создает более высокие и стабильные концентрации в тканях, имеет длительный период полувыведения (что делает возможным однократный прием препарата в день), используется коротким курсом (3 или 5 дней), редко вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия.
    В 2014 г. ВОЗ был опубликован «Глобальный отчет по надзору за резистентностью к антимикробным препаратам», согласно которому проблема устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам создает все большую угрозу для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Основной причиной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам становится их избыточное потребление, связанное как с необоснованным назначением препаратов, так и с отсутствием своевременной этиологической диагностики инфекции. В то время как внебольничные инфекции у детей после 5 лет до 40% случаев могут быть обусловлены M. pneumoniae, отсутствие этиологической диагностики ведет к необоснованному назначению данной группе пациентов, в соответствии с клиническими рекомендациями, бета-лактамных антибиотиков. Пациенты нередко получают несколько неэффективных курсов антимикробных препаратов, что способствует формированию к ним устойчивости бактерий.
    Однако недостаточное использование антимикробных препаратов также ведет к росту антибиотикорезистентности. Обусловлено это может быть неправильным выбором лечения, неверной дозировкой, незавершенным курсом терапии. Одной из причин сложившейся тенденции в отношении макролидов является широкое использование некачественных дженериков. Несколько исследований, проведенных в РФ, продемонстрировали наличие более низких концентраций активных субстанций в ряде псевдодженериков и их низкую биодоступность, что потенциально может приводить к росту резистентности [48].
    С 2001 г. появились данные об устойчивости к макролидам M. pneumoniae, выделяемой при инфекциях дыхательных путей у детей и взрослых в странах Азии (Япония, Китай). Так, макролидоустойчивая M. pneumoniae впервые была зарегистрирована в Японии [49] в 2001 г., и с тех пор постоянно сообщается об увеличении процента ее выявления среди таких пациентов [50–52]. Однако распространенность макролидорезистентной пневмонии различается в разных странах. В Китае зарегистрировано 69% пациентов с респираторным микоплазмозом, не чувствительным к терапии макролидами, в то время как в Нидерландах с 1997 по 2008 г. не было обнаружено случаев резистентности к макролидам M. pneumoniae [53]. Данных о распространенности подобных штаммов в Российской Федерации нет. 
    Резистентность M. pneumoniae к макролидам обусловлена точечными мутациями в генах р-РНК 23S субъединицы рибосомы у макролидорезистентных штаммов M. pneumoniae, поэтому в терапевтической практике необходимо учитывать, что резистентность микроорганизма отмечается ко всем макролидам, линкозамидам и кетолидам [14, 54, 55]. 
    Однако, согласно данным литературы, резистентность M. pneumoniae к антибиотикам не составляет проблемы – подавляющее большинство штаммов чувствительно к макролидам [37]. В настоящее время не описано клинических изолятов, имеющих резистентность к тетрациклинам и фторхинолонам, однако селектировать такие штаммы in vitro удавалось. Несмотря на распространенность макролидоустойчивых форм M. pneumoniae в мире, вопрос об изменении рекомендаций по терапии респираторного микоплазмоза в России, США и странах Европы не стоит [56].
    В связи с распространенностью респираторных заболеваний, вызванных M. pneumoniae, участием данного патогена в развитии хронических бронхолегочных заболеваний все острее возникает вопрос о мерах специфической профилактики. С учетом того, что M. pneumoniae является вторым по частоте возбудителем ВП у детей старше 5 лет, в мире стоит цель создания действенной вакцины для борьбы с данным возбудителем. В 1960–1970-х гг. был проведен ряд исследований, посвященных иммуногенности и защитной эффективности нескольких вакцин. Метаанализ Linchevski et al. [57] показал, что общая эффективность профилактики пневмонии в этих исследованиях составила 41% (54% – для пневмонии, вызванной M. pneumoniae). Исследования по созданию действенной вакцины продолжаются и в настоящее время [58]. Создание вакцины для лиц с высоким риском заболеваемости, таких как школьники, призывники и пожилые люди, поможет снизить заболеваемость от пневмонии и вторичных осложнений. Своевременная вакцинация может также снизить развитие резистентных к макролидам штаммов M. pneumoniae.

Заключение

    Таким образом, M. pneumoniae – достаточно распространенный возбудитель ОРЗ у детей. Он является вторым по значимости этиологическим фактором в развитии ВП у детей после 5 лет. Особенности данного возбудителя определяют возможность длительной персистенции микроорганизма и ускользание его из-под контроля иммунной системы хозяина, а также отсутствие стойкого постинфекционного иммунитета, что нередко способствует персистенции возбудителя и вызывает затяжное течение заболевания. Несмотря на то, что эффективность лечения ОРЗ и особенно микоплазменной инфекции тесно связана с точностью этиологической диагностики, эта задача пока не решена. Отсутствуют специфические клинические и рентгенологические признаки заболевания, которые позволили бы практическому врачу с высокой степенью достоверности уточнить этиологическую диагностику ОРЗ. Вместе с этим лабораторные исследования с целью определения возбудителя в амбулаторных условиях в России часто недоступны и сложны. В этой связи наиболее перспективным является создание препаратов для специфической профилактики такой непростой инфекции, как респираторный микоплазмоз.
Литература
1. Новости [Электронный ресурс]. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, ФБГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве». URL http://www.mossanexpert.ru/novosti/?ELEMENT_ID=1877 (дата обращения: 08.03.2017) [Novosti. Federal'naja sluzhba po nadzoru v sfere zashhity prav potrebitelej i blagopoluchija cheloveka Federal'noe bjudzhetnoe uchrezhdenie zdravoohranenija "Centr gigieny i jepidemiologii v gorode Moskve» URL http://www.mossanexpert.ru/novosti/?ELEMENT_ID=1877 08.03.2017 (in Russian)].
2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь – декабрь 2016 г. (по данным формы №1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях») [Электронный ресурс]. URL http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic [Infekcionnaja zabolevaemost' v Rossijskoj Federacii za janvar' – dekabr' 2016 g. (po dannym formy №1 «Svedenija ob infekcionnyh i parazitarnyh zabolevanijah») URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic (in Russian)].
3. Информационный обзор о пневмонии [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения. Ноябрь 2016 г. URL http://www.who.int/topics/pneumococcal_infections/ru [Informacionnyj obzor o pnevmonii. Vsemirnaja organizacija zdravoohranenija. Nojabr' 2016 g. URL: http://www.who.int/topics/pneumococcal_infections/ru (in Russian)].
4. Waites K.B., Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen // Clin Microbiol Rev. 2004. Vol. 17(4). Р. 697–728.
5. Jain S., Williams D.J., Arnold S.R. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among US children // N Engl J Med. 2015. Vol. 372(9). Р. 835–845.
6. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология,вирусология, иммунология: Учебник. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. С. 469–471 [Borisov L.B. Medicinskaja mikrobiologija,virusologija, immunologija: Uchebnik. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2001. S. 469–471 (in Russian)].
7. Широбоков В.П. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. Винница: Нова книга, 2015. 898 с. [Shirobokov V. P. Medicinskaja mikrobiologija, virusologija i immunologija. Vinnica: Nova kniga, 2015. 898 s. (in Russian)].
8. Aujard Y., Maury L., Doit C. et al. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infections in newborns: personal data and review of the literature // Arch Pediatr. 2005. Vol. 12(1). Р. 12–18.
9. Taylor-Robinson D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update // Clin Infect Dis. 1996. Vol. 23. Р. 671–682.
10. Kenri T., Okazaki N., Yamazaki T. et al. Genotyping analysis of Mycoplasma pneumoniae clinical strains in Japan between 1995 and 2005: type shift phenomenon of M. pneumoniae clinical strains // J Med Microbiol. 2008. Vol. 57(4). Р. 469–475.
11. Saraya T., Nakata K., Nakagaki K. et al. Identification of a mechanism for lung inflammation caused by Mycoplasma pneumoniae using a novel mouse model // Results Immunol. 2011. Vol. 1. Р. 76–87.
12. Dallo S., Baseman J. Intracellular DNA replication and long-term survival of pathogenic mycoplasmas // Microb. Pathog. 2000. Vol. 29. Р. 301–309.
13. Waites К.B., Talkington D.F. Mycoplasma pneumoniae and Its Role as a Human Pathogen // Clin. Microbiol. Rev. 2004. Vol. 17(4). Р. 697-728; doi:10.1128/CMR.17.4.697-728.2004.
14. Wang K., Chalker V., Bermingham A. et al. Mycoplasma pneumoniae and respiratory virus infections in children with persistent cough in England: a retrospective analysis // Pediatr Infect Dis J. 2011. Vol. 30(12). Р. 1047–1051.
15. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Респираторный микоплазмоз у детей // РМЖ. 2004. № 13. С. 778–779 [Korovina N.A., Zaplatnikov A.L. Respiratornyj mikoplazmoz u detej // RMZh. 2004. № 13. S. 778–779 (in Russian)].
16. Рачина С.А., Бобылев А.А., Козлов Р.С. Особенности внебольничной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae: обзор литературы и результаты собственных исследований // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2013. Т. 15. № 1. С. 4–13 [Rachina S.A., Bobylev A.A., Kozlov R.S. Osobennosti vnebol'nichnoj pnevmonii, vyzvannoj Mycoplasma pneumoniae: obzor literatury i rezul'taty sobstvennyh issledovanij// Klin mikrobiol antimikrob himioter. 2013. T.15. № 1. S. 4–13 (in Russian)].
17. Рачинский С.В., Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей: руководство для врачей. М.: Медицина,1988. С. 238–240 [Rachinskij S.V., Tatochenko V.K. Bolezni organov dyhanija u detej: rukovodstvo dlja vrachej. M.: Medicina, 1988. S. 238–240 (in Russian)].
18. Kannan T.R., Baseman J.B. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulence determinant among bacterial pathogens // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. Vol. 103. Р. 6724–6729.
19. Kannan T.R., Coalson J.J., Cagle M. et al. Synthesis and distribution of CARDS toxin during Mycoplasma pneumoniae infection in a murine model // J Infect Dis. 2011. Vol. 204. Р.1596–1604.
20. Tablan O., Reyes M.P. Chronic intestinal pulmonary fibrosis following Mycoplasma pneumonia // Amer. J. Med. 1985. Vol. 79. Р. 268–270.
21. Izumikawa K., Izumikawa K., Takazono T. et al. Clinical features, risk factors and treatment of fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia: a review of the Japanese literature // J. Infect.Chemother. 2014. Vol. 20. Р. 181–185.
22. Techasaensiri C., Tagliabue C., Cagle M. et al. Variation in colonization, ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin, and pulmonary disease severity among Mycoplasma pneumoniae strains // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 182. Р. 797–804.
23. Medina J.L., Coalson J.J., Brooks E.G. et al. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation // Am J Respir Cell Mol Biol. 2012. Vol. 46(6). Р. 815–822.
24. Chu H.W., Jeyaseelan S., Rino J.G. et al. TLR2 signaling is critical for Mycoplasma pneumoniae-induced airway mucin expression // J Immunol. 2005. Vol. 174(9). Р. 5713–5719.
25. Shimizu T., Kimura Y., Kida Y. et al. Cytadherence of Mycoplasma pneumoniae induces inflammatory responses through autophagy and toll-like receptor 4 // Infect Immun. 2014. Vol. 82(7). Р. 3076–3086.
26. Hong S. J. The Role of Mycoplasma pneumoniae Infection in Asthma // Allergy Asthma Immunol. Res. 2012. Vol. 4. Р. 59–61; doi: 10.4168/aair.2012.
27. Smith-Norowitz T.A., Silverberg J.I., Kusonruksa M. et al. Asthmatic children have increased specific anti-Mycoplasma pneumoniae IgM but not IgG or IgE-values independent of history of respiratory tract infection. Pediatr // Infect. Dis. J. 2013. Vol. 32. Р. 599–603.
28. Biscardi S., Lorrot M., Marc E. et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 38. Р. 1341–1346.
29. Jeong Y.C., Yeo M.S., Kim J.H. et al. Mycoplasma pneumoniae infection affects the serum levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-5 in atopic children // Allergy Asthma Immunol. Res. 2012. Vol. 4. Р. 92–97.
30. Геппе Н.А., Дронов И.А. Антибактериальная терапия при остром бронхите у детей: показания, выбор препарата и режима применения // Вопросы практической педиатрии. 2015. № 5. С. 61–64 [Geppe N.A., Dronov I.A. Antibakterial'naja terapija pri ostrom bronhite u detej: pokazanija, vybor preparata i rezhima primenenija // Voprosy prakticheskoj pediatrii. 2015. № 5. S. 61–64 (in Russian)].
31. Hallander H.O., Gnarpe J., Gnarpe H., Olin P. Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae and persistent cough in children // Scand. J. Infect. Dis. 1999. Vol. 31. Р. 281–286.
32. Gnarpe J., Lundback A., Sundelof B., Gnarpe H. Prevalence of Mycoplasma pneumoniae in subjectively healthy individuals // Scand. J. Infect. Dis. 1992. Vol. 24. Р. 161–164.
33. Foy H.M., Grayston J.T., Kenny G.E. et al. Epidemiology of Mycoplasma pneumoniae infection in families // JAMA. 1996. Vol. 197. Р. 859–866.
34. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / под ред. Г.А. Самсыгиной. М.: Миклош, 2008. С. 215–217 [Infekcii respiratornogo trakta u detej rannego vozrasta / pod red. G.A. Samsyginoj. M.: Miklosh, 2008. S. 215–217 (in Russian)].
35. Nambu A., Saito A., Araki T. et al. Chlamydia pneumoniae: comparison with findings of Mycoplasma pneumoniae and Streptococcus pneumoniae at thin-section CT // Radiology. 2006. Vol. 238. Р. 330–338.
36. Parrott G.L., KinjoT, Fujita J. A Compendium for Mycoplasma pneumoniaе // Front Microbiol. 2016. Vol. 7. Р. 513; doi: 10.3389/fmicb.2016.00513.
37. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации / под ред. С.В. Яковлева, С.В. Сидоренко, В.В. Рафальского, Т.В. Спичак. М.: Престо, 2014. 121 с. [Strategija i taktika racional'nogo primenenija antimikrobnyh sredstv v ambulatornoj praktike: Rossijskie prakticheskie rekomendacii / pod red. S.V. Jakovleva, S.V. Sidorenko, V.V. Rafal'skogo, T.V. Spichak. M.: Presto, 2014. 121 s. (in Russian)].
38. Грацианская А.Н. Антибиотики в педиатрической практике: азитромицин // Трудный пациент. 2014. Т. 12. № 1-2. С. 25–28 [Gracianskaja A.N. Antibiotiki v pediatricheskoj praktike: azitromicin // Trudnyj pacient. 2014. Т. 12. № 1-2. S. 25–28 (in Russian)].
39. Лукьянов С.В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. № 1. С. 18–25 [Luk'janov S.V. Farmakologija i klinicheskoe primenenie azitromicina u detej // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. № 1. S. 18–25 (in Russian)].
40. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 304 с. [Strachunskij L.S., Kozlov S.N. Makrolidy v sovremennoj klinicheskoj praktike. Smolensk: Rusich, 1998. 304 s. (in Russian)].
41. Инструкция по медицинскому применению препарата Сумамед. URL http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9279f992-1164-418c-a521-386b554c3e1b"and"t= [Instrukcija po medicinskomu primeneniju preparata Sumamed. URL http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9279f992-1164-418c-a521-386b554c3e1b"and"t= (in Russian)].
42. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001 [Belousov Ju.B., Shatunov S.M. Antibakterial'naja himioterapija. M.: Remedium, 2001 (in Russian)].
43. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с. [Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfekcionnoj himioterapii / pod red. L.S. Strachunskogo, Ju.B. Belousova, S.N. Kozlova. Smolensk: MAKMAH, 2007. 464 s. (in Russian)].
44. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. 2001. № 3. С. 41–45 [Lubskaja T.V., Kapranov N.I., Kashirskaja N.Ju. i dr. Klinicheskij jeffekt dlitel'nogo primenenija malyh doz makrolidov v kompleksnom lechenii mukoviscidoza u detej // Pul'monologija. 2001. № 3. S. 41–45 (in Russian)].
45. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. Т. 8. № 1. С. 18–32 [Veselov A.V., Kozlov R.S. Azitromicin: sovremennye aspekty klinicheskogo primenenija // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2006. T. 8. № 1. S. 18–32 (in Russian)].
46. Внебольничная пневмония у детей. Клинические рекомендации. М., 2015. 64 с. URL http://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/028.pdf [Vnebol'nichnaja pnevmonija u detej. Klinicheskie rekomendacii. M., 2015. 64 s. URL http://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/028.pdf (in Russian)].
47. Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты): Дисс. … к.м.н. Волгоград , 2004. 137 с. [Krasil'nikova A.V. Sravnitel'naja jeffektivnost' generikov azitromicina pri vnebol'nichnoj pnevmonii u vzroslyh (klinicheskie i farmakojekonomicheskie aspekty): Diss. … k.m.n. Volgograd , 2004. 137 s. (in Russian)].
48. Okazaki N., Ohya H., Sasaki T. Mycoplasma pneumoniae isolated from patients with respiratory infection in Kanagawa Prefecture in 1976-2006: emergence of macrolide-resistant strains // Jpn J Infect Dis. 2007. Vol. 60 (5). Р. 325–326.
49. Hanada S., Morozumi M., Takahashi Y. et al. Community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in adults // Intern. Med. 2014. Vol. 53. Р. 1675–1678.
50. Kawai Y., Miyashita N., Kubo M. et al. Nationwide surveillance of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric patients // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. Vol. 57. Р. 4046–4049.
51. Miyashita N., Kawai Y., Akaike H. et al. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in adolescents with community-acquired pneumonia // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. Р. 126; doi: 10.1186/1471-2334-12-126.
52. Spuesens E.B., Meijer A., Bierschenk D. et al. Macrolide resistance determination and molecular typing of Mycoplasma pneumoniae in respiratory specimens collected between 1997 and 2008 in the Netherlands // J. Clin. Microbiol. 2012. Vol. 50. Р. 1999–2004.
53. Li X., Atkinson T.P., Hagood J. et al. Emerging macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae in children: detection and characterization of resistant isolates // Pediatr Infect Dis J. 2009. Vol. 28(8). Р. 693–696.
54. Pereyre S., Charron A., Renaudin H. et al. First report of macrolide-resistant strains and description of a novel nucleotide sequence variation in the P1 adhesin gene in Mycoplasma pneumoniae clinical strains isolated in France over 12 years // J Clin Microbiol. 2007. Vol. 45(11). Р. 3534–3539.
55. Cardinale F., Chironna M., Chinellato I. et al. Клиническая значимость резистентности к макролидам Mycoplasma pneumoniae у детей // J Clin Microbiol. 2013. Vol. 51. Р. 723–734.
56. Linchevski I., Klement E., Nir-Paz R. Mycoplasma pneumoniae vaccine protective efficacy and adverse reactions–Systematic review and meta-analysis // Vaccine. 2009. Vol. 27. Р. 2437–2446.
57. Szczepanek S.M., Majumder S., Sheppard E.S. et al. Vaccination of BALB/c mice with an avirulent Mycoplasma pneumoniae P30 mutant results in disease exacerbation upon challenge with a virulent strain // Infect. Immun. 2012. Vol. 80. Р. 1007–1014.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?