Научная программа конференции включала выступления как российских, так и европейских ведущих специалистов в области иммунологии и педиатрии. Обсуждались современные подходы к лечению и профилактике рекуррентных респираторных инфекций у детей с точки зрения доказательной медицины.
Со вступительным словом выступил д.м.н., профессор, академик РАН, директор НЦЗД, председатель исполкома Союза педиатров России А.А. Баранов, отметив значимость острых респираторных инфекций (ОРИ) в структуре заболеваемости населения России. При этом наибольшую актуальность проблема ОРИ приобретает в педиатрической практике в связи с их значительной распространенностью в детской популяции, высоким риском развития серьезных осложнений; ОРИ – возможная причина смерти у детей первых трех лет жизни. Это объясняется особенностями становления иммунной системы ребенка, широким многообразием возбудителей (вирусы, бактерии, внутриклеточные микроорганизмы), высокой контагиозностью вирусных инфекций, нестойким иммунитетом к ряду из них (респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы парагриппа) и другими факторами. А.А. Баранов пожелал участникам конференции плодотворной работы и внедрения полученных знаний в свою практику.
С докладами выступили д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора ФГБУ НЦЗД Минздрава России, директор НИИ педиатрии НЦЗД, член исполкома Международной педиатрической ассоциации, президент Европейской педиатрической ассоциации (EPA/UNEPA), советник ВОЗ, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующая кафедрой факультетской педиатрии № 1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Л.С. Намазова-Баранова; д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии №2 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова А.П. Продеус; д.м.н., профессор, руководитель педиатрического аллергологического отделения детской больницы «Бамбино Джезу» (Рим, Ватикан) Фиокки Алессандро (Fiocchi Alessandro); д.м.н., руководитель центра вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний НИИ детских инфекций (НИИДИ), главный внештатный специалист по вакцинопрофилактике ГКЗ Санкт-Петербурга С.М. Харит; к.м.н., заведующая отделением восстановительного лечения детей с аллергологическими заболеваниями и заболеваниями органов дыхания НЦЗД А.А. Алексеева.
ОРИ – группа полиэтиологичных инфекционных заболеваний респираторного тракта, имеющих сходные эпидемиологические характеристики, механизмы развития и клинические проявления. ОРИ составляют около 90% всех инфекционных заболеваний и занимают 1–е место в структуре заболеваемости детей. Не стоит забывать и о социальной составляющей: социальной дезадаптации самого ребенка, вытекающих из этого педагогических проблем, поскольку ребенок из-за болезни часто не посещает детский сад или школу, отстает в учебе. Частые болезни начинают раздражать родителей, приводят к напряжению в отношениях между ними (более чем в 50% семей), дефициту внимания к другим членам семьи (57%), снижению производительности труда (42% родителей), снижению качества жизни (70% родителей).
Зачастую употребляют термин «часто болеющие дети» (ЧБД). В зарубежной литературе используется термин «рецидивирующие инфекции респираторного тракта». ЧБД – условная группа диспансерного наблюдения, включающая детей, подверженных частым респираторным инфекциям, возникающим из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма ребенка, и не имеющих стойких органических нарушений в них [1] (табл. 1).
Также существуют критерии для рецидивирующих инфекций, которые зависят от нозологической формы (табл. 2).
Частые ОРИ связаны с изменением иммунного реагирования вследствие неблагоприятного воздействия на организм ребенка в анте- и/или перинатальный периоды, недостаточной пассивной иммунизации (недостаток грудного вскармливания), физиологической незрелости иммунной системы, генетической предрасположенности к Th2-типу иммунного ответа, влияния факторов, связанных с большим числом контактов с потенциальными возбудителями (посещение детского сада), факторов окружающей среды (курение, поллютанты) [2].
Спектр возбудителей ОРИ давно известен, к ним относятся наиболее значимые бактерии (Str. pneumoniae, H. influenzae, Str. pyogenes, E. coli, Staph. aureus и др.), основные вирусные возбудители (РС-вирус, аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа) и атипичные агенты (хламидии, микоплазма).
Неуклонный рост заболеваемости респираторными инфекциями обусловлен отсутствием адекватной массовой специфической иммунопрофилактики, нерациональным назначением антибактериальной терапии и противовоспалительных средств, что может привести к формированию хронизации и рецидивированию инфекционного процесса, а также возникновению резистентности к возбудителям. Нет доказательств эффективности применения антибактериальных препаратов при неосложненном ОРИ и гнойном рините. Антибиотики (АБ) показаны при синусите, отите и пневмонии. Таким образом, у этих пациентов формируется порочный круг: при использовании АБ развивается иммуносупрессия, а следовательно, увеличение частоты заболеваний. Проф. В.К. Таточенко считает: «Врач при первом контакте с ребенком, имеющим симптомы ОРИ, склонен переоценивать возможную роль бактериальной флоры и назначать антибиотики чаще, чем это необходимо. Необходимо помнить, что при респираторном заболевании вирусной этиологии антибиотики неэффективны и… вредны».
Значительную часть группы часто и длительно болеющих детей составляют дети с аллергическими заболеваниями. Результаты иммунологического обследования детей с респираторными проявлениями аллергии (бронхиальная астма), кожными проявлениями (атопический дерматит), а также сочетанными респираторно-кожными проявлениями свидетельствуют о том, что у таких больных имеют место изменения в функционировании различных звеньев иммунной системы. Это обусловлено врожденными особенностями их иммунного ответа (преобладание Тh2-лимфоцитов, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки, снижение физиологического ингибирующего действия интерферона-γ (ИФН-γ) на синтез IgE, приводящее к его гиперпродукции, снижение продукции секреторного IgА), что определяет как тяжесть течения аллергической патологии, так и частоту и длительность ОРИ, которые в свою очередь вызывают обострение аллергических болезней.
По словам проф. А.П. Продеуса, «за последние 50 лет иммунология вместе со всей ее диагностикой и всей ее терапией стала одной из самых популярных, сложных и, увы, скандальных областей медицины». Динамические изменения показателей иммунной системы происходят в ответ на различные состояния организма: инфекции, травмы, опухоли, что является нормальной реакцией живого организма. Основная функция иммунной системы – борьба со всем чужеродным (будь то бактерия или опухолевая клетка), обеспечение поддержания гомеостаза и согласованной работы органов и систем. Иммунная система – совокупность дискретно расположенных органов и тканей, связанных через лимфатические и кровеносные сосуды. Основная структурно-функциональная единица – мигрирующая клетка.
В последние годы благодаря интенсивному изучению лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, стало очевидным ее участие во всех реакциях, протекающих в слизистых оболочках. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань — MALT), относится к периферическим органам иммунной системы. В нее входят все системы, имеющие эпителий: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), бронхи, урогенитальный тракт, поверхность глаза.
Таким образом, защита всех внутренних и наружных эпителиальных покровов организма осуществляется с помощью MALT:
• TALT: носоглотка, евстахиева труба, ухо;
• NALT: носовая полость, рот и ротоглотка, конъюнктива;
• BALT: трахея, бронхи, легкие, молочные железы;
• GALT: пищевод, желудок, тонкий кишечник; толстый кишечник и проксимальные отделы урогенитального тракта; дистальные отделы урогенитального тракта;
• SALT: кожа (дерма).
Главными антиген-презентирующими клетками MALT являются дендритные клетки. Только дендритные клетки, ведущие свое начало из костного мозга, способны напрямую активировать Т-лимфоциты. Не следует забывать, что продукция имммуноглобулинов также зависит от Т-клеток, поэтому В-зоны лимфоцитов всегда находятся в соседстве с Т-зонами. В зависимости от внешних стимулов в слизистой (цитокины, микробы, клеточный детрит, непатогенные факторы и др.) функции дендритных клеток различны, могут вести к стимуляции разных типов Т-хелперов, которые в свою очередь разворачивают разные типы реагирования. Th1–лимфоциты отвечают за Т-клеточный тип воспалительных реакций, Th2 — за гуморальный и Th3 (Treg) — за иммуносупрессию. Дендритные клетки находятся в эпителии и собственном слое MALT, однако среди них преобладают незрелые клетки. Они способны поглощать антиген, но вследствие отсутствия экспрессии на их клеточной мембране HLA II класса и ко-стимулирующих молекул не могут представлять эти антигены Т-лимфоцитам. В данном случае ими продуцируются противовоспалительные цитокины, главным из которых является IL-10. Контакт таких дендритных клеток с Т-лимфоцитами подавляет Т-клеточно-опосредованные реакции (возникают иммуносупрессия и толерантность Т-клеток). Сигналы, способствующие созреванию дендритных клеток, возникают при нефизиологических условиях. Нарушение целостности ткани (контакт с микробными организмами, воспалительными цитокинами, трансплантационная хирургия, синдром «сухого глаза», аллергия и др.) вызывает появление «сигналов опасности». Тогда на дендритных клетках экспрессируются HLA II класса и ко-стимулирующие молекулы (CD80, CD86, CD40). Это позволяет представить антиген Т-клеткам со смещением иммунного ответа в сторону Th1-типа и продукцией провоспалительных цитокинов (IL-2, IFN-g, TNF-a). Появление цитокинов приводит к еще большей активации лимфоцитов посредством молекул адгезии, вследствие чего активируются стромальные клетки, высвобождаются металлопротеиназы, которые вызывают дегенеративное ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса вокруг эпителиальных клеток.
Проф. Fiocchi Alessandro в своем докладе отметил взаимосвязь ОРИ в младенчестве с развитием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Результаты проведенного исследования наглядно показали, что количество выкуренных за год пачек сигарет и респираторные инфекции в детстве играют очень большую роль, повышая риск развития ХОБЛ (табл. 3).
Не стоит забывать, что ОРИ могут приводить и к летальному исходу, особенно в малоразвитых странах. В 2010 г. в мире было зарегистрировано 120 млн случаев пневмонии, 14 млн из них прогрессировали в тяжелую форму, от 1 до 3 млн – с летальным исходом, из них 81% – в первые 2 года жизни. По сравнению с диареей пневмония является ведущей причиной смертности у детей до 18 мес. жизни.
На сегодняшний день наилучшая система профилактики рецидивирующих инфекций респираторного тракта – это формирование собственного адекватного иммунного ответа. Интерес клиницистов, занимающихся профилактикой инфекционных заболеваний, обоснованно вызывают иммуномодуляторы микробного происхождения (ИМП).
Основной мишенью для ИМП в иммунной системе (ИС) являются клетки врожденной ИС: мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, В-лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, эпителиальные и дендритные клетки. Под действием ИМП происходит быстрая активация этих клеток, которая наиболее часто проявляется в виде 2 феноменов: возрастании их эффекторного потенциала и продукции цитокинов. Итак, в отличие от адаптивной ИС, тонко настраиваемой на каждый проникший в организм антиген, система врожденного иммунитета сфокусирована на нескольких высококонсервативных структурах. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (patogen-associated molecular patterns (PAMP)), а соответствующие им рецепторы врожденной ИС — «образ-распознающие рецепторы» (pattern-recognition receptors (PRR)). Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополисахарид (ЛПС) (грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии), пептидогликан (грамотрицательные и грамположительные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК (вирусы) и глюканы (грибы) (рис. 1) [3].
Несмотря на значительные химические различия этих веществ, все РАМР имеют общие свойства:
• РАМР синтезируются только микроорганизмами; их синтез отсутствует в клетках макроорганизма. В связи с этим распознавание РАМР каким-либо из PRR является сигналом о наличии в организме хозяина инфекции; РАМР являются наиболее общими в мире микроорганизмов структурами, характерными для больших таксономических групп (целых классов) патогенов.
• Структуры в составе РАМР, распознаваемые PRR (а значит, и врожденной ИС), являются важными для выживания и патогенности микроорганизмов. В соответствии с этим РАМР имеют наиболее низкую скорость структурных изменений в процессе эволюции микроорганизмов.
Среди сигнальных рецепторов центральное место занимают так называемые Toll-like рецепторы (TLR) и NOD рецепторы. У человека семейство TLR в настоящее время насчитывает 13 видов, 10 из которых распознают практически все известные РАМР грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов и грибов. Кроме того, среди лигандов TLR могут быть отдельные эндогенные и синтетические вещества. Лигандами для NOD1 и NOD2 рецепторов являются различные фрагменты пептидогликана — основного компонента клеточной стенки всех бактерий.
Сигнал с TLR и NOD рецепторов инициирует синтез ИЛ 1, 2, 6, 8, 12, фактора некроза опухоли–α, интерферона γ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. На уровне организма активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов. На клеточном уровне эффект реализуется в 3 направлениях. Во-первых, происходят активация самих фагоцитов и значительное усиление их эффекторного потенциала (фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антиген-специфические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию Ig и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. И, в-третьих, происходят активация (прайминг) наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа. Для реализации эффекта с сигнальных PRR не требуется пролиферации клеток и формирования антиген-специфического клона (необходимых при адаптивном иммунном ответе), и эффекторные реакции после распознавания данными рецепторами РАМР наступают немедленно. Этот факт объясняет высокую скорость врожденных иммунных реакций.
Проведенные на протяжении последних десятилетий исследования позволили разработать новые препараты, механизм действия которых более изучен, а также доказана их клиническая эффективность в лечении инфекций. Среди этой группы иммуностимуляторов Рибомунил вызывает особый интерес в силу его двойного действия — вакцинирующего и иммуностимулирующего.
Вакцинальный эффект рибосомально-протегликановых комплексов (на примере Рибомунила) обусловлен наличием в препарате рибосомальных фракций Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae. Пероральный прием препарата приводит к контакту антигенов возбудителей, содержащихся в рибосомах, с макрофагами, находящимися в слизистых ЖКТ, и последующей их презентации лимфоцитам MALT-системы. В результате появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к антигенам тех возбудителей, рибосомы которых содержатся в препарате (рис. 2).
Миграция коммитированных В-лимфоцитов из пейеровых бляшек в другие лимфоидные органы MALT-системы (небные и глоточные миндалины, лимфоидные образования респираторного тракта и др.) и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфических секреторных-IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae.
Протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae играют роль адъюванта. Это обусловлено тем, что основным механизмом иммуностимулирующего действия бактериальных полисахаридов является индукция функциональной активности фагоцитирующих клеток. Стимуляция фагоцитоза сопровождается активацией процессов презентирования антигенов и повышением активности естественных клеток-киллеров, усилением продукции ряда цитокинов (альфа-интерферона, ИЛ 1, 6, 8 и др.) Включение в состав препарата Рибомунил мембранных протеогликанов Klebsiella pneumoniae существенно повышает иммуногенность препарата. Так, в эксперименте установлено, что применение комбинации рибосом с мембранными фракциями приводит к достоверному увеличению антительного ответа в 5 и более раз по сравнению с изолированным приемом рибосом (р<0,001).
Установлено, что на фоне приема препарата Рибомунил отмечаются:
• на уровне миндалин — увеличение популяции В-клеток, главным образом плазмоцитов, секретирующих антитела к различным антигенам, входящим в состав Рибомунила;
• в слизистой бронхов — значительное увеличение выработки секреторного IgA.
Эффективность применения Рибомунила подтверждена метаанализом, проведенным «Кохрейн Коллаборейшн». По данным исследований, Рибомунил на 60% уменьшает число эпизодов ОРИ и инфекций ЛОР-органов, на 30% снижает число необходимых курсов антибиотикотерапии (Boyle Р., Bellanti J.A., Robertson С. // BioDrugs. 2000. Vol. 14. Р. 389–408), на 65% сокращает длительность эпизодов респираторной инфекции и инфекций ЛОР-органов (Bellanti J.A. et al. // BioDrugs. 2003. Vol. 17 (5). Р. 355–367). Рибомунил достоверно снижает количество обострений у детей (средний возраст – 7 лет) с инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей (отиты, синуситы, ринофарингиты, риносинуситы, ларингофарингиты) и необходимых курсов антибиотикотерапии (Giovannini M. et al. Int. J. Immunotherapy. 2000. Vol. 16. P. 67—75).
Важным аспектом наблюдения детей с рецидивирующими ОРИ является вакцинация. Установлено, что у ЧБД из-за повторных респираторных инфекций нарушается график плановой вакцинации. Часто предпосылками к отказу от вакцинации детей, особенно часто болеющих, являются негативное отношение родителей к прививкам и увеличение заболеваемости в поствакцинальный период.
Согласно данным НИИДИ, структура заболеваний, диагностированных у детей в поствакцинальном периоде, наглядно демонстрирует, что на 2-м месте после ОРИ выявляются острые кишечные инфекции (ОКИ) (рис. 3). Появление симптоматики данной патологии у ребенка, вероятнее всего, и не связано с проведением вакцинации; скорее всего, ребенок во время вакцинации находился в инкубационном периоде или был инфицирован после вакцинации.
Действительно, дети с повторными респираторными инфекциями чаще, чем здоровые, болеют в поствакцинальный период. Так, по данным НИИДИ, при иммунизации против кори интеркуррентные инфекции развивались у 37,8% часто болеющих и только у 2,1% здоровых детей (р<0,001). После прививки против дифтерии и столбняка (АДС-анатоксин) заболеваемость в поствакцинальный период у детей из группы ЧБД также была значительно выше, чем в группе контроля (26,3 и 4,8% соответственно, р<0,05).
Очевидно, что для увеличения охвата прививками детей из группы ЧБД необходимо не только существенно снизить уровень их респираторной заболеваемости в довакцинальный период, но и уменьшить риск развития интеркуррентных заболеваний после иммунизации. На основании длительного клинического опыта и исследований, проведенных на базе НИИДИ, показано, что вакцинация на фоне приема препарата Рибомунил (патент на изобретение № 2316343, опубликовано 10.02.2008 г., бюлл. № 4, 5 с.) характеризуется не только повышением эффективности иммунизации, но и значительным сокращением числа интеркуррентных заболеваний в постпрививочный период.
Таким образом, результаты многочисленных клинико-иммунологических исследований позволяют считать применение рибосомально-протеогликанового комплекса патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения детей, страдающих рецидивирующей и хронической ЛОР-патологией, бронхолегочными заболеваниями, в т. ч. инфекционно-индуцированной бронхиальной астмой.
Обзор подготовлен А.Р. Бабаян, врачом-педиатром отделения неотложной педиатрии НИИ педиатрии ФГБУ НЦЗД МЗ РФ
