МИ — острая антропонозная инфекционная болезнь, вызываемая менингококком (Neisseria meningitidis), который по антигенной структуре подразделяется на 12 серогрупп (А, В, С, X, Y, Z, W-135, 29E, К, Н, L, I). МИ характеризуется периодическими подъемами заболеваемости, которые возникают через длительные межэпидемические периоды (10–30 и более лет) и вызываются одной из серогрупп менингококка. Установлено, что эпидемические подъемы МИ до настоящего времени вызывали менингококки, А, В и С. При этом крупные эпидемии в ХХ в., охватывавшие многие страны мира, вызывались менингококком, А, в то время как подъемы заболеваемости в границах одной страны — менингококками В и С. В межэпидемическом периоде спорадическая заболеваемость связана с менингококками разных серогрупп, среди которых наиболее частыми возбудителями являются менингококки, А, В, C, Y, W-135 [1, 7–10, 12, 13, 21, 23].
Источником МИ является человек, инфицированный менингококком. Путь передачи инфекции — воздушно-капельный. Показана также возможность заражения при поцелуях и через общие столовые приборы, посуду, если они контаминированы слюной инфицированнного человека. Источником инфекции являются больные (как инвазивными формами, так и локализованными) и бактерионосители (так называемые «здоровые носители»). Считается, что 10–20% населения являются носителями N. meningitidis. Несмотря на то, что для МИ свойственна зимне-весенняя сезонность, рост заболеваемости может отмечаться вне зависимости от сезона. Это характерно для вновь организуемых детских коллективов (дошкольные и учебные учреждения), а также при формировании новых коллективов подростков и молодых людей (колледжи и университеты, новобранцы в военных частях). Особо следует отметить, что наиболее высокий уровень заболеваемости МИ как в период эпидемии, так и в межэпидемический период регистрируется среди детей, особенно раннего возраста, и подростков [7–10, 12, 13, 17, 23].
На современном этапе эпидситуация по МИ в Российской Федерации характеризуется тем, что за последние 20 лет существенно снизилась как заболеваемость генерализованными формами МИ (в 2,7 раза), так и число летальных исходов (в 2,1 раза) [1, 5, 8]. В то же время настораживает тот факт, что, как и раньше, подавляющее большинство среди заболевших и умерших от МИ составляют дети, преимущественно первых 5 лет жизни. Так, в 2013 г. среди всех случаев генерализованной МИ более 83% приходилось на детский возраст. При этом если заболеваемость генерализованными формами МИ по совокупному населению составляла 0,79 на 100 тыс., среди детей от 0 до 17 лет включительно — 2,99, то в возрастной когорте 0–5 лет — 7,4. Наиболее высокий уровень заболеваемости при этом был отмечен у детей первого года жизни — 13,9 на 100 тыс. детского населения. Обращено также внимание на существенное преобладание детей в возрастной структуре умерших при генерализованных формах МИ. Так, в 2013 г. среди всех случаев летальных исходов от генерализованных форм МИ до 76% приходилось на детский возраст. Отмечено также, что, несмотря на современные терапевтические возможности, средний уровень летальности при генерализованных формах МИ у детей составляет 16,4% [5, 8].
Высокий уровень заболеваемости генерализованными формами МИ у детей и серьезность прогноза при этом (высокая летальность и инвалидизация выживших) определили необходимость поиска наиболее действенных мер предупреждения МИ. При этом позиция ВОЗ по вопросам профилактики МИ заключается в следующем: химиопрофилактика может предотвратить вторичные случаи заболевания среди контактных лиц, но, поскольку вторичные случаи составляют только 1–2% от всех случаев МИ, химиопрофилактика не имеет большого значения в борьбе с заболеванием, вызывающим эпидемии. Поскольку от 5 до 15% детей и молодых людей являются носителями менингококков в носоглотке, борьба с МИ, основанная на химиотерапевтической элиминации носительства в носоглотке, практически невозможна, за исключением небольших и закрытых организованных коллективов. Поэтому иммунизация с использованием безопасных и эффективных вакцин является единственным рациональным подходом к борьбе с МИ [23, 27].
Первая менингококковая вакцина (полисахаридная вакцина против менингокока серотипов, А и С) была создана в 1969 г. и показала свою эффективность в борьбе с эпидемией МИ в Бразилии в 1970-е гг. В дальнейшем разными производителями были созданы различные полисахаридные моно- и комбинированные менингококковые вакцины. Они успешно применялись для снижения риска МИ у детей, подростков и взрослых, а также у пациентов групп риска, однако все они оказались малоэффективными для предупреждения МИ у самой уязвимой возрастной группы — младенцев и детей первых 2-х лет жизни [2, 16, 20, 27]. Для того чтобы объяснить выявленный феномен, необходимо вспомнить, что все эти вакцины являются полисахаридными, т. е. содержат полисахариды бактериальной капсулы, которые относятся к Т-независимым антигенам [25, 26].
Антигены (АГ) в зависимости от особенностей иммунных реакций, которые они индуцируют, делят на 2 основные группы: Т-зависимые и Т-независимые. При этом те АГ, иммунный ответ на которые формируется благодаря кооперации Т- и В-лимфоцитов, называют Т-зависимыми. Если АГ распознаются непосредственно В-лимфоцитами без участия Т-клеток, то их относят к Т-независимым [2, 4, 25, 26].
Активация макрофагов и дендритных клеток Т-зависимыми АГ приводит к усилению экспрессии на них АГ главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II). При этом Т-зависимые АГ в комбинации с молекулами МНС II распознаются Т-лимфоцитами-хелперами (Т-хелперы) за счет взаимодействия с Т-клеточным рецептором. Потенцирование Т-клеточного рецептора АГ и МНС II приводит к активации Т-хелперов (рис. 1). В результате этого в активированных Т-хелперах индуцируются продукция и синтез таких цитокинов, как интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-4 (ИЛ-4) и интерлейкин-5 (ИЛ-5). ИЛ-2 является фактором роста для многих иммунных клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-5 повышают активность В-лимфоцитов. Кроме этого, в активированных Т-хелперах синтезируется СD-40L — лиганд для рецептора СD-40, экспрессируемого на антигенпредставляющих клетках. Молекула СD-40L является ко-стимулятором Т-клеточного рецептора в индукции активности В-лимфоцитов. Взаимодействие СD-40L с рецептором СD-40 сопровождается регуляцией функциональной активности В-лимфоцитов. В результате комплексного воздействия на примированный В-лимфоцит ИЛ-4, ИЛ-5, СD-40L происходит его трансформация в плазмоцит, стимулируется образование антител, закладываются В-клетки памяти (рис. 1). Кроме этого, стимулируются процессы переключения изотипа синтеза антител (с IgМ на IgG) и нарастания их аффинности в динамике. Благодаря этому после первичного иммунного ответа концентрация антител (класса IgG) в течение длительного времени может сохраняться на протективном уровне (рис. 2). При повторном контакте с Т-зависимыми АГ в дальнейшем в организме за счет ранее сформировавшейся иммунологической памяти сразу же начинается продукция специфических антител класса IgG, их концентрация значимо нарастает (рис. 2), что позволяет очень быстро элиминировать возбудитель (вторичный иммунный ответ). Именно этот механизм и препятствует развитию инфекционного заболевания при повторном контакте с Т-зависимыми АГ, если ранее был сформирован полноценный иммунный ответ [2, 4, 16, 17, 25, 26].
Т-независимые АГ распознаются непосредственно В-лимфоцитами, без участия Т-клеток, что связывают с особенностями их молекулярной структуры [4, 25]. При этом Т-независимые АГ являются чрезвычайно сильными индукторами синтеза в макрофагах таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Все перечисленные интерлейкины являются провоспалительными цитокинами. Так, ИЛ-1 активирует лимфоциты, стимулирует макрофаги, усиливает адгезию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, а также потенцирует продукцию белков острой фазы воспаления. Аналогичными эффектами, а также возможностью активации гранулоцитов и цитотоксических клеток обладает ФНО-α. ИЛ-6 также стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления и усиливает дифференцировку В-лимфоцитов. Особо следует отметить, что при стимуляции макрофагов Т-независимыми АГ не запускается механизм активации Т-лимфоцитов, из-за чего не происходит синтез ИЛ-4, ИЛ-5 и не образуются лиганды СD-40L для молекул СD-40, расположенных на поверхности В-клеток [4, 25]. В-лимфоциты, примированные АГ и стимулированные ИЛ-1 и ИЛ-6, трансформируются в плазмоциты без участия Т-клеток и начинают синтезировать антитела. Однако из-за особенностей цитокинового окружения (нет активирующего влияния ИЛ-4, ИЛ-5) и отсутствия соответствующей ко-стимуляции молекулами СD-40L формирования клеток иммунологической памяти не происходит (рис. 3). Кроме того, имеются данные, что при этом нет адекватного переключения изотипа антител — продолжается синтез IgM без последующей замены их на IgG. Показано также, что аффинность антител в динамике не нарастает. В связи с этим уже через небольшой период времени после распознавания Т-независимого АГ интенсивность иммунного ответа значительно снижается, а затем и полностью исчезает. В дальнейшем, при повторных контактах с этим АГ, иммунные реакции вновь протекают по типу первичного ответа (рис. 4), без формирования стойкого иммунитета и закладки клеток памяти [4, 25].
Т-независимые АГ представлены главным образом крупными полимерными молекулами с повторяющимися антигенными детерминантами, устойчивыми к деградации. Предполагают, что полимерная структура этих АГ позволяет им перекрестно реагировать с В-клеточными рецепторами, надолго связывая их за счет своей устойчивости к деградации. Полисахариды бактериальной капсулы полностью соответствуют указанным выше особенностям, что и определяет формирование иммунного ответа на них без участия Т-лимфоцитов. В связи с этим на все инкапсулированные бактерии, к которым относятся и менингококки, не формируется долгосрочный и стойкий иммунитет. Высказывается предположение, что у детей раннего возраста это усугубляется еще и незрелостью В-лимфоцитов, что приводит к крайне низкой активности иммунного ответа и обусловливает высокую восприимчивость данного контингента к инкапсулированным возбудителям (менингококк, пневмококк, Hib и др.), частое развитие при этом инвазивных форм заболевания со значительным уровнем неблагоприятных исходов. С учетом того, что распознавание Т-независимых АГ происходит в краевой зоне селезенки (над мантией), где сконцентрированы специализированные макрофаги и В-лимфоциты, отвечающие на Т-независимые АГ, становится понятным, почему пациенты с аспленией (анатомической и функциональной) относятся к группе высокого риска по развитию тяжелых форм инфекций, вызванных инкапсулированными возбудителями (в т. ч. менингококком) [2, 4, 9, 12, 13, 16, 17, 24, 27].
Расшифровка особенностей иммунного реагирования на Т-независимые АГ определила научный поиск методов, с помощью которых указанные АГ смогли бы распознаваться Т-лимфоцитами. Оказалось, что в тех случаях, когда Т-независимые АГ соединены (конъюгированы) с белком-носителем, происходит активация Т-клеток, формируется полноценный иммунный ответ. Благодаря этому открытию были созданы конъюгированные вакцины против инкапсулированных возбудителей (менингококковая, пневмококковая, Hib), которые с успехом стали применяться у младенцев и детей раннего возраста. При этом если Hib и пневмококковая конъюгированные вакцины уже вошли в отечественный арсенал прививок, то до последнего времени в России не были представлены конъюгированные менингококковые вакцины. Первой 4-валентной конъюгированной менингококковой вакциной, зарегистрированной в РФ, является комбинированная конъюгированная вакцина Менактра («Санофи Пастер», подразделение вакцин Группы «Санофи», Франция) [3].
Менактра — это комбинированная конъюгированная менингококковая вакцина, содержащая капсульные полисахариды Neisseria meningitidis серотипов A, C, Y, W-135, которые индивидуально конъюгированы с белком-носителем (очищенный анатоксин Corynebacterium diphtheriae) [3]. В ходе 28 исследований, проведенных у 46 381 человек, в т. ч. 3824 младенцев и детей в возрасте 1–2 лет, были получены убедительные данные о безопасности и эффективности вакцины Менактра как у взрослых, так и у детей разных возрастных категорий [28]. Так, установлено, что при использовании вакцины Менактра у младенцев в возрасте 9 мес. с последующим введением 2-й дозы через 3 мес. у подавляющего большинства привитых были выявлены защитные титры антител к менингококкам серогрупп A, C, Y, W-135 в отличие от детей, иммунизированных полисахаридной вакциной, содержащей те же серотипы Neisseria meningitidis. Было также отмечено, что Менактра у детей в возрасте 2–5 и 6–10 лет индуцирует значительно более высокий титр антител по сравнению с полисахаридной вакциной. У подростков прививка Менактра показала высокую иммунологическую эффективность, сопоставимую с эффективностью полисахаридной вакцины. При этом у 71% подростков, привитых вакциной Менактра, через 3 года после иммунизации сохранялись защитные титры антител к менингококкам серогрупп A, C, Y, W-135. Кроме этого, было установлено, что после ревакцинации этих подростков через 3 года напряженность иммунитета к указанным возбудителям была значительно выше в группе привитых Менактрой по сравнению с таким же показателем у привитых полисахаридной вакциной. Особо были отмечены хорошая переносимость и безопасность вакцины. Постмаркетинговое наблюдение в течение 9 лет от начала применения вакцины Менактра во многих странах мира (использовано более 74 млн доз) также подтвердило высокий профиль ее безопасности [28].
В России в отличие от других стран вакцина Менактра была зарегистрирована для использования у лиц в возрасте от 2 до 55 лет. С учетом особой актуальности борьбы с МИ у детей раннего возраста в РФ было проведено предрегистрационное многоцентровое открытое клиническое исследование для оценки иммуногенности и безопасности 4-валентной (A, C, Y, W-135) менингококковой конъюгированной вакцины Менактра у детей в возрасте 9–23 мес. В многоцентровое открытое клиническое исследование было включено 100 детей в возрасте 9–23 мес., проживающих в Екатеринбурге, Санкт-Петербурге, Перми и Мурманске. Исследование ставило своей целью оценить удельный вес детей с защитным уровнем антител (≥1:8) среди привитых и выраженность иммунного ответа через 1 мес. после законченного курса вакцинации 2-мя дозами вакцины Менактра с интервалом 3–6 мес., а также профиль безопасности вакцины после каждой вакцинации. Итоги исследования были доложены на XVIII конгрессе педиатров России (12—15 февраля 2015 г.). Анализ результатов исследования показал, что через 1 мес. после окончания иммунизации (2-кратное введение вакцины Менактра с интервалом между введением 3–6 мес.) у 93–99% детей наблюдался высокий уровень антител к менингококкам серогрупп A, C, Y, W. Установлено, что вакцинация приводила к нарастанию концентрации антител ко всем 4 серогруппам менингококка до протективных уровней, независимо от их исходных значений. В ходе наблюдения была подтверждена безопасность вакцины. Результаты исследования, проведенного в РФ, соответствуют данным о безопасности и иммуногенности Менактры, полученным ранее в других странах у детей в аналогичных возрастных группах. Результаты российского клинического исследования позволили «Санофи Пастер», подразделению вакцин Группы «Санофи», подать на регистрацию новое возрастное показание для 4-валентной менингококковой конъюгированной вакцины Менактра — с 9 до 23 мес. с 2-кратной иммунизацией. Компания ожидает получения регистрации нового возрастного показания до июня 2015 г. [6].
Таким образом, появление в России 4-валентной менингококковой конъюгированной вакцины Менактра открывает новые возможности эффективного предупреждения МИ у детей, в т. ч. первых лет жизни.
