Оценка клинической эффективности PRAL-оптимизированных специализированных продуктов для диетического лечебного питания больных фенилкетонурией детей и взрослых линейки АнтиФен/AntiFen®

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Оценка клинической эффективности PRAL-оптимизированных специализированных продуктов для диетического лечебного питания больных фенилкетонурией детей и взрослых линейки АнтиФен/AntiFen®

string(5) "82801"

Педиатрия

28 февраля 2025

ФГБНУ «МГНЦ», Москва, Россия

Введение: фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, связанное с нарушением обмена фенилаланина. Заболевание требует строго регламентированного диетического режима для предотвращения гиперфенилаланинемии и последующих нейротоксических и других соматических осложнений. Поддержание гомеостаза, включая кислотно-щелочное равновесие, является критически важным аспектом терапии, особенно у пациентов с коморбидными ренальными дисфункциями. Ренальные проявления, обусловленные метаболическим дисбалансом и специфическими диетическими ограничениями, являются нередким осложнением у пациентов с ФКУ. В связи с этим применение специализированных аминокислотных смесей, разработанных с целью минимизации ренальной нагрузки, представляет значительный клинический интерес. В частности, гликомакропептидные и аминокислотные смеси с отрицательным потенциалом почечной кислотной нагрузки (PRAL) могут рассматриваться как перспективная стратегия оптимизации диетотерапии и поддержания ренального здоровья у лиц с ФКУ. Новая линейка продуктов АнтиФен/AntiFen®, разработанная с учетом отрицательного PRAL, имея полноценный и сбалансированный состав, призвана снизить риски остеопороза и метаболической нефропатии.

Цель исследования: оценить эффективность, безопасность и переносимость специализированных продуктов лечебного питания линейки АнтиФен/AntiFen® у детей и взрослых, больных ФКУ.

Материал и методы: проведено открытое одноцентровое проспективное нерандомизированное неконтролируемое исследование в амбулаторных условиях, в котором приняли участие 29 пациентов обоего пола в возрасте от 3 мес. до 31 года. Пять пациентов младше 1 года получали АнтиФен СТАРТ/AntiFen®START (исследуемый продукт (ИП) 1), разработанный для детей до 1 года, 5 пациентов от 1 года до 3 лет — АнтиФен 20/AntiFen® 20 (ИП-2), 4 пациента в возрасте 3–7 лет — AнтиФен 40/AntiFen® 40 (ИП-3), 6 пациентов 7–16 лет — AнтиФен 70/AntiFen® 70 (ИП-4), 9 пациентов 15–31 года — AнтиФен 75/AntiFen® 75 (ИП-5). Длительность приема ИП составила 30±2 дня. Оценивали содержание фенилаланина, тирозина и удовлетворенность терапией по шкале Лайкерта.

Результаты исследования: на фоне приема сухих смесей линейки АнтиФен/AntiFen® установлено снижение уровня фенилаланина, тенденция к увеличению уровня тирозина, который находился в пределах референтных значений. Родители детей, участвовавших в исследовании, и лечащие врачи выразили удовлетворение применением ИП, родители и пациенты отметили быструю адаптацию к новому диетическому продукту. За время исследования не отмечено нарушений стула или аллергических реакций, не зарегистрировано серьезных нежелательных эффектов, связанных с применением ИП, требующих прекращения терапии.

Заключение: внедрение продуктов линейки АнтиФен/AntiFen® в клиническую практику может рассматриваться как перспективное направление в диетотерапии пациентов с ФКУ, направленное на улучшение качества жизни пациентов, минимизацию сопутствующих метаболических нарушений.

Ключевые слова: фенилкетонурия, специализированные продукты диетического лечебного питания, фенилаланин, тирозин, PRAL, диетотерапия.

E.A. Shestopalova, G.V. Baydakova, S.I. Kutsev

Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation

Background: phenylketonuria (PKU) is an inherited autosomal recessive metabolic disorder characterized by a phenylalanine (Phe) metabolism defect. Effective management of PKU requires strict dietary control to prevent hyperphenylalaninemia and its neurotoxic effects, as well as other somatic complications. Achieving and maintaining metabolic homeostasis, including acid-base balance, represents a critical component of PKU therapy, particularly in patients with additional comorbidities such as renal dysfunction. Metabolic imbalances and dietary restrictions in PKU contribute to renal manifestations, which remain a common complication among patients. To mitigate renal burden, the use of specialized amino acid-based dietary formulations has garnered significant clinical interest. In particular, products incorporating glycomacropeptide or amino acid formulations with a negative potential renal acid load (PRAL) present a promising approach to optimize both dietary therapy and renal health. The novel AntiFen® product line, formulated with a negative PRAL and a balanced nutrient composition tailored to the specific age-related needs of patients with PKU, aims to reduce the risk of metabolic complications such as osteoporosis and nephropathy.

Aim: to assess the efficacy, safety, and tolerability of AntiFen®, a specialized pediatric medical product (SPMP), in children and adults with PKU.

Materials and Methods: an open-label, single-center, prospective, non-randomized, uncontrolled outpatient study was conducted. The study enrolled 29 patients (male and female), ranging from 3 months to 31 years old. Participants were stratified into five groups according to age and were treated with corresponding AntiFen® formulations: AntiFen® START (Study product (SP) 1): 5 participants under 1 year of age; AntiFen® 20 (SP-2): 5 participants aged 1–3 years; AntiFen® 40 (SP-3): 4 participants aged 3–7 years; AntiFen® 70 (SP-4): 6 participants aged 7–16 years; AntiFen® 75 (SP-5): 9 participants aged 15–31 years. The duration of product intake was 30±2 days. Parameters assessed included phenylalanine and tyrosine levels, along with therapy satisfaction as rated on the Likert scale.

Results: following the use of AntiFen®, a reduction in phenylalanine levels was observed in patients, accompanied by a tendency toward increased tyrosine levels within reference ranges. Both patients' families and treating physicians reported satisfaction with the products, with families highlighting ease of adaptation to the new dietary formulations. Importantly, no stool irregularities, allergic reactions, or severe adverse events leading to therapy discontinuation were reported during the study.

Conclusion: the introduction of the AntiFen® product line represents a promising advancement in PKU dietary therapy. These products not only help maintain metabolic control but also offer the potential to improve the quality of life in patients with PKU by minimizing associated complications such as metabolic nephropathy and bone health issues. Incorporating AntiFen® into clinical practice could serve as an effective strategy in comprehensive PKU management.

Keywords: phenylketonuria, specialized products of dietary therapeutic nutrition, phenylalanine, tyrosine, PRAL, diet therapy.

For citation: Shestopalova E.A., Baydakova G.V., Kutsev S.I. Evaluation of the сlinical efficacy of PRAL-optimized specialized dietary therapeutic nutrition products for children and adults with phenylketonuria: the Antifen® line. Russian Journal of Woman and Child Health. 2025;8(1):79–85 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2025-8-1-12

Для цитирования: Шестопалова Е.А., Байдакова Г.В., Куцев С.И. Оценка клинической эффективности PRAL-оптимизированных специализированных продуктов для диетического лечебного питания больных фенилкетонурией детей и взрослых линейки АнтиФен/AntiFen®. РМЖ. Мать и дитя. 2025;8(1):79-85. DOI: 10.32364/2618-8430-2025-8-1-12.

Введение

Фенилкетонурия (ФКУ, PKU; OMIM 261600) — наследственное заболевание обмена веществ, характеризующееся высокой концентрацией фенилаланина (ФА) в крови вследствие изменений в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (Phenylalanine hydroxylase (РАН); ЕС1.14.16.1). ФАГ катализирует превращение ФА в тирозин с помощью кофермента тетрагидробиоптерина [1]. Впервые неонатальный скрининг на ФКУ был организован в 1962 г. в штате Массачусетс (США) Робертом Маккриди совместно с Робертом Гатри, который разработал метод тестирования сухих пятен крови. В России массовый неонатальный скрининг на ФКУ введен в 1993 г. Нейротоксические эффекты накопления ФА у пациентов, страдающих ФКУ, хорошо известны. Коррекция диеты может предотвратить такие исходы за счет поддержания концентрации ФА крови в пределах определенного безопасного диапазона — 120–360 мкмоль/л [2].

С 60-х годов прошлого столетия разработана и доказана высокая эффективность диетотерапии, и на сегодняшний день диета включает в себя использование небольшого количества натурального белка в зависимости от переносимости, специализированных продуктов лечебного питания (СПЛП), в частности аминокислотных смесей (АКС), без ФА, а также заменителей белка (в ряде стран — пероральных добавок с микроэлементами). СПЛП часто называют заменителями белка или «Формулой», их назначают после постановки диагноза в рамках программы массового обследования новорожденных в среднем с возраста 7 дней пожизненно. Такой подход в лечении может использоваться самостоятельно или в комбинации с введением кофермента ФАГ (дигидрохлорида сапроптерина) [3]. Контрольными показателями в процессе лечения и диетотерапии служат уровни ФА и тирозина в плазме крови.

Тирозин играет ключевую роль в лечении ФКУ, являясь условно-незаменимой аминокислотой для пациентов с этим заболеванием. При ФКУ нарушается преобразование ФА в тирозин, что приводит к его дефициту в организме [4]. Для компенсации этого дефицита пациентам с ФКУ рекомендуется принимать 4–6 г тирозина в день, а беременным женщинам с ФКУ — до 7,6 г в день¹.

Лечение ФКУ является непростой задачей, и, несмотря на успешное предотвращение неврологических нарушений, появляется все больше информации о долгосрочных последствиях лечения этого диетозависимого заболевания, включая нарушение кислотно-щелочного баланса, низкую минеральную плотность костной ткани и нарушение функции почек [5–7]. Исследования показали, что большинство АКС с нулевым содержанием ФА характеризуются высоким показателем потенциальной почечной кислотной нагрузки (Potential Renal Acid Load, PRAL), что увеличивает экскрецию кальция и магния, способствуя повышению риска остеопороза и метаболической нефропатии [8, 9]. Кроме этого, у взрослых пациентов с ФКУ часто встречаются такие нарушения, как избыточная масса тела и гастроэнтерологические заболевания [10]. Это также может быть связано с кислым составом заменителей белка, потенциально способным подкислять весь рацион [11]. Исследование, опубликованное в 2017 г. [8], рассматривает влияние АКС и гликомакропептидных лечебных продуктов (ГЛП) на кислотную нагрузку организма у пациентов с ФКУ. Авторы выявили, что большинство АКС для ФКУ обусловливают в 1,5–2,5 раза более высокий уровень PRAL по сравнению с ГМП. Там же отмечена повышенная экскреция кальция (на 40%) и магния (на 30%) у пациентов, принимающих АКС, в отличие от ГЛП, которые обладают более щелочным эффектом. У двух участников исследования отмечена низкая минеральная плотность костной ткани [8]. Таким образом, большинство АКС без ФА оказывают выраженное закисляющее воздействие на организм, что может негативно сказываться на костной системе пациентов с ФКУ [10, 11].

В настоящее время ассортимент СПЛП постоянно расширяется, в том числе и благодаря современным высокоэффективным технологическим процессам. Актуальным стал вопрос индивидуального подхода в организации диетотерапии1. Правильный персонифицированный подбор СПЛП имеет решающее значение в предотвращении осложнений, формировании адекватного психосоматического, интеллектуального и социального статуса [12]. Большое внимание уделяют органолептическим свойствам СПЛП, так как доля суточного потребления такого продукта достигает 80% от общего рациона пациента [13]. Большой ассортимент СПЛП позволяет подобрать АКС без ФА с адекватным для возраста пациента белковым эквивалентом, количеством тирозина. Помимо тирозина, АКС должны содержать оптимальное количество других незаменимых и заменимых аминокислот, витаминов, минералов и микроэлементов для различных возрастных групп, учитывая их специфические потребности1.

С этой целью итальянской компанией DMF Pharma FoodAR Srl разработана линейка СПЛП АнтиФен с составом, характеризующимся отрицательным значением PRAL для нормализации кислотно-щелочного баланса пациентов с ФКУ.

Формула расчета PRAL для аминокислотных смесей: PRAL = (2 × (0,00503 × мг метионина)) + (2 × (0,0062 × мг цистеина)) + (0,037 × мг фосфора) + (0,0268 × мг хлорида) - (0,021 × мг калия) - (0,026 × мг магния) - (0,013 × мг кальция) - (0,0413 × мг натрия).

Продукты различаются содержанием белка на 100 г смеси в соответствии с возрастными потребностями (табл. 1). Макро- и микронутриентный состав продуктов сбалансирован по аминокислотам, обогащен всеми необходимыми витаминами — А, В1, В2, В6, В12, С, D, Е, К, РР, пантотеновой и фолиевой кислотами, биотином, инозитом, L-карнитином, холином, а также минеральными веществами (натрий, калий, кальций, магний, фосфор, медь, йод, марганец, железо, цинк) с учетом физиологических потребностей разного возраста.

Таблица 1. Содержание питательных веществ в 100 г белкового эквивалента специализированного медицинского про- дукта на основе аминокислот Table 1. Nutritional content per 100 g of protein equivalent of a specialized medical product based on amino acids

В связи с появлением данной линейки СПЛП на отечественном рынке мы решили провести исследование, целью которого было оценить эффективность, безопасность и переносимость СПЛП линейки АнтиФен/AntiFen® у детей и взрослых, больных ФКУ. Выведение чистой почечной кислоты и биомаркеров обновления костной ткани в рамках настоящего исследования не оценивали, так как это требует более длительного наблюдения.

Материал и методы

Проведено открытое одноцентровое проспективное нерандомизированное неконтролируемое исследование. Работа проводилась с 09.10.2023 по 20.03.2024 на базе ФГБНУ «МГНЦ». Клиническая апробация проведена в соответствии с основополагающими этическими нормами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, трехстороннем соглашении по надлежащей клинической практике (ICH GCP), Рекомендациях Комитета по этике, осуществляющего экспертизу биомедицинских исследований ВОЗ и EFGCP (2000 г.), письме Минздрава России от 01.09.2016 № 28-1/2406, а также в соответствии с действующим законодательством и международными нормативными актами.

Критерии включения: диагноз классической ФКУ (МКБ-10 Е70.0), установленный на основании клинических, биохимических и молекулярно-генетических данных; подписанное пациентом или его законным представителем информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: индивидуальная непереносимость исследуемого продукта (ИП); отказ родителя пациента от участия в клинической апробации или отзыв информированного согласия; развитие нежелательных явлений, препятствующих дальнейшему проведению терапии; возникновение острых сопутствующих соматических заболеваний/симптомов или обострение хронических заболеваний, не связанных с применением продукта (по усмотрению врача-исследователя).

В исследование включили 29 пациентов в возрасте от 3 мес. до 31 года, получавших СПЛП линейки АнтиФен/AntiFen® в зависимости от возраста:

АнтиФен СТАРТ / AntiFen® START для детей первого года жизни (ИП-1) — 5 пациентов (3 мальчика и 2 девочки) в возрасте от 3 до 8 мес.;
АнтиФен 20 / AntiFen® 20 для детей старше 1 года (ИП-2) — 5 пациентов (3 мальчика, 2 девочки) в возрасте от 11 мес. до 2 лет 8 мес.;
АнтиФен 40 / AntiFen® 40 для детей старше 1 года (ИП-3) — 4 пациента (2 мальчика и 2 девочки) в возрасте от 4 лет до 7 лет 7 мес.;
АнтиФен 70 / AntiFen® 70 для детей старше 1 года и взрослых (ИП-4) — 6 пациентов (3 мальчика и 3 девочки) от 7 до 16 лет включительно;
АнтиФен 75 / AntiFen® 75 для детей старше 1 года и взрослых, в том числе беременных женщин (ИП-5) — 9 пациентов (4 пациента мужского пола и 5 пациентов женского пола) в возрасте от 15 лет до 31 года.

Все продукты выпускаются в виде сухой смеси и имеют нейтральный вкус.

Оценку клинической эффективности и безопасности проводили в соответствии с принципами надлежащей клинической практики на основании динамики уровня ФА и тирозина и данных по частоте и тяжести нежелательных явлений на фоне приема ИП.

Пациенты принимали СПЛП амбулаторно. Длительность приема составила 30±2 дня. Протоколом было предусмотрено два визита к врачу-исследователю: визит включения (визит 1) в день 0 и визит в конце апробации (визит 2) в день 30±2.

Во время обоих визитов проводили сбор анамнестических и клинических данных, определяли содержание ФА и тирозина в крови. На визите 2 оценивали безопасность ИП и удовлетворенность терапией.

Сбор и анализ жалоб, анамнеза жизни и болезни осуществляли путем непосредственного опроса пациентов или их родителей и анализа медицинской документации. Оценка соматического статуса предусматривала осмотр пациента с определением общего состояния, состояния кожи и слизистых, проводилась оценка функций отдельных органов и систем. Выявляли наличие/отсутствие аллергических реакций, диспепсических явлений, отказ от употребления ИП.

Анализ физического развития у детей с рождения до 18 лет проводили с использованием модулей программ WHO Anthro и WHO AnthroPlus по антропометрическим показателям — массы и длины тела. Измеряли эти показатели с помощью электронных весов и ростомеров.

Всем пациентам на визите 1 был назначен ИП, проведен расчет питания с постепенным переводом с применяемого СПЛП на ИП в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России1.

Для определения содержания ФА использовали периферическую кровь, взятую на бланк-фильтр (форма № 903). Анализ осуществляли флуориметрическим методом. Рекомендуемый безопасный показатель ФА крови у детей 0–12 лет на фоне приема СПЛП должен составлять 2–6 мг/дл, у детей старше 12 лет и взрослых — 2–10 мг/дл1.

Уровень тирозина определяли методом тандемной масс-спектрометрии с использованием сертифицированного набора NeoBase MS/MSkit (Perkin Elmer, Финляндия). Референсные значения уровня тирозина крови составляют: у детей от 8 дней до 6 мес. — 10–300 мкмоль/л, старше 6 мес. — 15–235 мкмоль/л.

Во время визита 2 оценивали степень удовлетворенности родителей пациентов и врача-исследователя диетотерапией при помощи шкалы Лайкерта: 1 — «Нет, не удовлетворен»; 2 — «По большей части нет»; 3 — «Удовлетворен, но только до некоторой степени»; 4 — «По большей части удовлетворен»; 5 — «Полностью удовлетворен».

Статистическая обработка. Интервальные (количественные) данные были оценены на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро — Уилка и на основании полученных данных представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [Q1; Q3]), минимума и максимума (min–max). Категориальные (качественные) данные представлены в виде абсолютных и относительных (%) частот. Сравнение групп по непрерывным параметрам проводили с помощью непараметрического критерия Манна — Уитни. Уровень статистической значимости различий был принят равным 5% (р=0,05).

Результаты исследования

Исходная антропометрическая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Антропометрическая характеристика пациентов, Me [Q1; Q3] (min–max) Table 2. Anthropometric characteristics of patients, Me [Q1; Q3] (min–max)

Анализ содержания ФА выявил его снижение на фоне приема всех ИП (табл. 3).

Таблица 3. Динамика уровня ФА в крови (мг/дл) на фоне приема ИП, Me [Q1; Q3] (min–max) Table 3. Changes of PA level in blood (mg/dl) during SD intake, Me [Q1; Q3] (min–max)

Кроме того, у всех пациентов на визите 2 было выявлено повышение уровня тирозина относительно визита 1 (табл. 4, см. рисунок).

Таблица 4. Динамика уровней тирозина (мкмоль/л) на фоне приема ИП, Me [Q1; Q3] Table 4. Dynamics of tyrosine levels (μm/l) during SP intake, Me [Q1; Q3]

Рисунок. Динамика уровня тирозина у пациентов разного возраста, получавших ИП линейки АнтиФен/AntiFen® Figure. Changes of tyrosine levels in patients of different ages treated with SP of the AntiFen® line

При использовании всех ИП никто из пациентов не отказался от их приема. Большинство семей были полностью удовлетворены или большей частью удовлетворены качеством продукта. Удовлетворенность врача-исследователя также была на довольно высоком уровне (табл. 5).

Таблица 5. Оценка удовлетворенности диетотерапией со стороны пациентов, родителей (законных представителей) и врача-исследователя по шкале Лайкерта Table 5. Evaluation of satisfaction with diet therapy by patients, parents (legal representatives) and a re

Ни у одного пациента не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормы по результатам физикального обследования и измерения жизненно важных показателей.

Заключение

В настоящее время обеспечение максимальной эффективности медицинской помощи пациентам с ФКУ, по сути, невозможно без адекватного подбора СПЛП, не только отвечающих органолептическим потребностям пациента и не вызывающих нежелательных явлений, но и снижающих риски метаболической нефропатии и системного остеопороза.

Представленные результаты клинической апробации продемонстрировали высокую эффективность и отличную переносимость специализированных смесей линейки АнтиФен/AntiFen®, что выражалось в значимом снижении уровня фенилаланина и стабилизации уровня тирозина у всех пациентов. Смеси АнтиФен/AntiFen® полностью соответствуют установленным требованиям к СПЛП для пациентов с наследственными нарушениями обмена ФА.

Ключевым преимуществом этой линейки является использование формул с отрицательным PRAL, что способствует поддержанию кислотно-щелочного баланса и снижению риска развития долгосрочных метаболических осложнений, включая остеопороз и нефропатии. Внедрение продуктов АнтиФен/AntiFen® в клиническую практику может рассматриваться как перспективное направление в диетотерапии пациентов с ФКУ, направленное на улучшение качества жизни пациентов, минимизацию сопутствующих метаболических нарушений и снижение нагрузки на систему здравоохранения.

¹Клинические рекомендации. Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/482_2 (дата обращения: 10.10.2024).

Сведения об авторах:

Елена Андреевна Шестопалова — ассистент кафедры организации здравоохранения, общественного здоровья и медико-генетического мониторинга, врач-генетик ИВиДПО ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8137-0921

Байдакова Галина Викторовна — к.б.н., заведующая Центром коллективного пользования «Метаболом», доцент кафедры биохимической генетики и наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8806-5287

Куцев Сергей Иванович — академик РАН, д.м.н., профессор кафедры медицинской генетики ИВиДПО ФГБНУ «МГНЦ», директор ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3133-8018

Контактная информация: Елена Андреевна Шестопалова, e-mail: elshest@mail.ru

Источник финансирования: исследование проведено при поддержке ООО «Медресурс».

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 20.12.2024.

Поступила после рецензирования 10.01.2025.

Принята в печать 30.01.2025.

About the authors:

Elena A. Shestopalova — Assistant Professor at the Department of Healthcare Organization, Public Health and Medical Genetic Monitoring, genetic scientist at the Institute of Higher and Additional Professional Education;

Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8137-0921

Galina V. Baydakova — C. Sc. (Bio.), Head of the Center for Collective Use "Metabolom", Associate Professor of the Department of Biochemical Genetics and Hereditary Metabolic Diseases, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8806-5287

Sergey I. Kutsev — Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Medical Genetics at the Institute of Higher and Additional Professional Education, Director, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3133-8018

Contact information: Elena A. Shestopalova, e-mail: elshest@mail.ru

Funding Source: the study was conducted with the support of Medresurs LLC.

There is no conflict of interest.

Received 20.12.2024.

Revised 10.01.2025.

Accepted 30.01.2025.

1. Flydal M.I., Martinez A. Phenylalanine hydroxylase: function, structure, and regulation. IUBMB Life. 2013;65(4):341–349. DOI: 10.1002/iub.1150
2. Vockley J., Andersson H.C., Antshel K.M. et al.; American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutics Committee. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med. 2014;16(2):188–200. DOI: 10.1038/gim.2013.157
3. Singh R.H., Rohr F., Frazier D. et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med. 2014;16(2):121–131. DOI: 10.1038/gim.2013.179
4. van Wegberg A.M.J., MacDonald A., Ahring K. et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):162. DOI: 10.1186/s13023-017-0685-2
5. Hansen K.E., Ney D. A systematic review of bone mineral density and fractures in phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):875–880. DOI: 10.1007/s10545-014-9735-2
6. Hennermann J.B., Roloff S., Gellermann J. et al. Chronic kidney disease in adolescent and adult patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis. 2013;36(5):747–756. DOI: 10.1007/s10545-012-9548-0
7. Burton B.K., Jones K.B., Cederbaum S. et al. Prevalence of comorbid conditions among adult patients diagnosed with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2018;125(3):228–234. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.09.006
8. Stroup B.M., Sawin E.A., Murali S.G. et al. Amino Acid Medical Foods Provide a High Dietary Acid Load and Increase Urinary Excretion of Renal Net Acid, Calcium, and Magnesium Compared with Glycomacropeptide Medical Foods in Phenylketonuria. J Nutr Metab. 2017;2017:1909101. DOI: 10.1155/2017/1909101
9. Jehle S., Hulter H.N., Krapf R. Effect of potassium citrate on bone density, microarchitecture, and fracture risk in healthy older adults without osteoporosis: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):207–217. DOI: 10.1210/jc.2012-3099
10. Manz F., Schmidt H., Schärer K., Bickel H. Acid-base status in dietary treatment of phenylketonuria. Pediatr Res. 1977;11(10 Pt 2):1084–1087. PMID: 904971.
11. Rovelli V., Ercoli V., Dionigi A.R. et al. Low bone mineralization in phenylketonuria may be due to undiagnosed metabolic acidosis. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100998. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2023.100998
12. Leuzzi V., Chiarotti F., Nardecchia F. et al. Predictability and inconsistencies of cognitive outcome in patients with phenylketonuria and personalised therapy: the challenge for the future guidelines. J Med Genet. 2020;57(3):145–150. DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106278
13. van Spronsen F.J., Blau N., Harding C. et al. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36. DOI: 10.1038/s41572-021-00267-0