Эти бактерии, продуцируя молочную кислоту, создают в кишечнике кислую среду, которая неблагоприятна для размножения и персистенции патогенных микроорганизмов, что позволяет говорить о пробиотическом действии препарата. Неблагоприятные условия для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов приводят к санации (деконтаминации) кишечника.
Компоненты препарата обусловливают весь спектр пробиотических «услуг»: участвуют в обмене и синтезе витаминов В1, В2, В3, фолиевой кислоты, витаминов К, Е, С, создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D, участвуют в обмене холестерина, билирубина, холина, желчных и жирных кислот и т.д.
«Линекс» обладает и некоторыми ферментативными свойствами. Лактобактерии и молочнокиcлый стрептококк участвуют в ферментативном расщеплении белков, жиров и cложных углеводов (в том числе оказывая умеренный заместительный эффект при лактазной недостаточности). Очень важно, что «Линекс» содержит те виды бифидо– и лактобактерий, которые необходимы детскому организму и выделены из кишечника здорового человека. Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении ЖКТ (преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидобактерий – в толстой кишке), препарат обеспечивает поступление микрофлоры адресно и в оптимальных соотношениях. «Линекс» имеет также принципиальное преимущество перед некоторыми препаратами, действующей субстанцией которых являются микроорганизмы, в норме отсутствующие в кишечнике. Важной особенностью микроорганизмов, входящих в состав препарата, является их устойчивость к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам, резистентность к пенициллинам, в том числе полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам. Это обстоятельство позволяет применять «Линекс» на фоне антибиотикотерапии. В определенных ситуациях «Линекс» может применяться в качестве средства монотерапии при нетяжелом течении заболевания, повлекшего за собой развитие кишечного дисбактериоза.
Исследования на людях позволили оценить потенциальную эффективность различных пробиотических штаммов в воздействии на такие нарушения, как диарея путешественника, диарея, связанная с антибиотиками и Clostridium difficile, детская диарея, диарея у пациентов с острым лейкозом и диарея после брюшного облучения, а также диспепсия, вызванная недостатком лактазы или уменьшением секреции желудочной HCl у пожилых пациентов.
Пробиотики оказались эффективными в лечении диареи путешественника – острого заболевания, часто неизвестной этиологии, возникающего при поездках, особенно в тропические страны. Наиболее частой причиной является инфицирование энтеротоксин–про­дуцирующими штаммами Escherichia coli (приблизительно в 50% случаев) от сырой пищи. Профи­лактическое действие состава, родственного «Линексу», при диарее путешественника было изучено в ходе дважды слепых испытаний, контролируемых плацебо. Одно из испытаний было проведено на датских туристах, предпринявших 14–дневную поездку в Египет, а второе – на 756 финских туристах, путешествовавших в Турцию. В первом испытании 94 добровольца принимали состав, родственный «Линексу», начиная с 2 дней до отбытия и заканчивая последним днем поездки (1 капсула три раза в сутки, прием во время каждого основного приема пищи) или соответствующее плацебо согласно рандомизированному плану дважды слепых испытаний. Диарея путешественника определялась как троекратный жидкий стул в день или хотя бы 1 жидкий стул в день, сопровождаемый спастическими болями в животе, рвотой, жаром или астенией. Частота диареи составила 73,3% у путешественников, принимавших плацебо, и 47,7% – у принимавших пробиотик (p<0,025). Уровень защиты составил 39,4%. Средняя продолжительность диареи составляла 1,9 дня в случае приема пробиотика и 2,2 дня в случае плацебо. Во втором испытании частота диареи была аналогична у пациентов, принимавших пробиотик (41%) и плацебо (46,5%) (р=0,07) [цит. по Saxelin M., 2002].
Диарея, связанная с антибиотиками (ДСА) – наиболее частый неблагоприятный эффект антимикробной терапии. По крайней мере, 1/3 ДСА связана с Clostridium difficile, но этиология остальных точно не известна. Риск возникновения ДСА связан с расстройством нормальной микробной экологии желудочно–кишечного тракта, вызванным антимикробным лечением. В нескольких клинических испытаниях для профилактики ДСА применялись пробиотические агенты, включая роды Lactobacillus и Bifidobacterium. Применение сочетания Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium longum/infantis снижало вероятность ДСА с 70 до 20% в ходе дважды слепых испытаний, контролируемых плацебо. Отмечено снижение частоты диареи, связанной с антибиотиками, с 80% в группе, не принимавшей пробиотики, до 30% в группе, принимавшей пробиотики, в ходе рандомизированных дважды слепых клинических испытаний, в которых Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium longum применялись вместе с антибиотиками для предотвращения диареи [D‘Souza A.L., 2002]. Пробиотики, содержащие Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus, оказались эффективными терапевтическими агентами в случае диареи, вызванной антибиотиками и связанной с Clostridium difficile [Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I., 1994].
Влияние Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum на нормальную кишечную флору при лечении ампициллином было оценено в ходе дважды слепых испытаний, контролируемых плацебо. Десять здоровых добровольцев получали 500 мг таблеток ампициллина 3 раза в сутки вместе с пробиотиком в течение 7 дней, в то время как другие 10 добровольцев получали 500 мг таблеток с капсулами плацебо в течение 7 дней. Все испытуемые продолжали прием капсул пробиотика или плацебо еще 14 дней после того, как введение ампициллина было прекращено. Виды Bacteroides в значительном количестве восстанавливались в группе, принимавшей пробиотики, по сравнению с испытуемыми, принимавшими плацебо. У добровольцев, получавших бактерии, продуцирующие молочную кислоту, колонизация происходила немного быстрее, чем у получавших плацебо. В другом дважды слепом испытании, контролируемом плацебо, проведенном на 122 пациентах, состав, родственный «Линексу», давали 79 госпитализированным пациентам, получавшим ампициллин. Ни у одного из пациентов, получавших пробиотик, не развилась ДСА, тогда как в группе плацебо это произошло с 6 пациентами из 43 [цит. по Saxelin M., 2002].
В дважды слепом плацебо–контролируемом испытании в группе, получавшей клиндамицин и пробиотик, колонизация Clostridium difficile была ниже (2/11), чем в группе, получавшей плацебо (5/12). Также сообщено о значительном снижении желудочно–кишечного дис­ком­форта у 10 добровольцев, получавших клиндамицин плюс продукт ферментации молока, содержащий Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum, по сравнению с 10 добровольцами, получавшими ферментированное молоко без этих штаммов [цит. по Gorbach SL., 2002].
В исследовании, оценивающем клиническую эффективность порошка «Lebenin» (ингредиент капсул «Линекс»), Lactobacillus вводился совместно с хлорамфениколом для лечения детской диареи 142 младенцам с диспепсией или диареей, и эффективность этой смеси сравнивалась с эффективностью одного хлорамфеникола. Хлорамфеникол давался младенцам в дозе 30 мг/кг/сут. Порошок «Lebenin» (ингредиент капсул «Линекс») давался в дневных дозах 0,9 г младенцам месячного возраста, и 4,5 г – младенцам старше 1 года, ежедневно в 3 приема во время кормления или после него. Клинические эффекты контролировались в течение 10 дней. Подсчет бактерий в фекалиях проводился в первый день. Клиническая эффективность составляла 66% в группе, получавшей только хлорамфеникол, и 89,8% в группе, получавшей хлорамфеникол плюс порошок «Lebenin» (ингредиент капсул «Линекс») [цит. по Gorbach SL., 2002].
Влияние Lactobacillus casei на рецидивный колит, вызванный Clostridium difficile, оценивалось в коротком открытом испытании. У четырех из пяти взрослых пациентов был получен ответ (отсутствие дальнейших рецидивов) на лечение Lactobacillus casei в дозе 1010 КОЕ/день сроком от 7 до 10 дней [Gorbach S.L., 2002].
Имеются свидетельства, что пробиотики следует вводить регулярно вместе с антимикробными средствами пациентам с повышенным риском инфекции Clostridium difficile: пациентам с продолжительной госпитализацией, после недавнего хирургического вмешательства на желудочно–кишечном тракте, пожилым женщинам, употребляющим антибиотики в течение продолжительного периода времени [цит. по Saxelin M., 2002].
Острая диарея, вызванная ротавирусами, является серьезной причиной детской патологии и смертности, и развитие превентивных мер остается важной задачей. Бифидобактерии, как и другие бактерии, продуцирующие молочную кислоту, оказывают защитное воздействие на пищеварительный тракт при острой диарее. При ротавирусной диарее Lactobacillus acidophilus стимулирует локальный иммунный ответ за счет специфического IgA–ответа на ротавирус. В ходе клинических испытаний было показано, что у детей, получающих пробиотики, сокращается продолжительность ротавирусной инфекции и снижается острота диареи по сравнению с контрольной группой. В двойном слепом плацебо–контролируемом испытании младенцы в возрасте 5–24 месяца, нуждавшиеся в постоянной медицинской помощи в больнице, были рандомизированы для получения стандартной смеси для детей либо той же формулы, дополненной Bifidobacterium bifidum, аналогичным Bifidobacterium longum и Bifidobacterium infantis, содержащемся в «Линексе». Пациенты ежедневно оценивались на наличие диареи, а фекальные образцы, получаемые еженедельно, анализировались на ротавирусные антигены при помощи ферментативного иммунологического анализа. Образцы кала отбирались при диарее для вирусологического и бактериологического анализов. Пятьдесят пять испытуемых оценивались в течение 4447 человеко–дней продолжительностью 17 месяцев. У 8 (31%) из 26 младенцев, получавших контрольную смесь и двух (7%) из 29, получавших дополненную смесь, развилась диарея в течение курса исследований (р=0,025). У 10 (39%) испытуемых, получавших контрольную смесь, и 3 (10%) получавших дополненную смесь произошел выброс ротавируса в определенный момент исследования (р=0,025). Эти результаты показывают, что дополнение детской смеси с Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus acidophilus может снизить вероятность возникновения острой диареи и выделения вируса у госпитализированных младенцев [Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I., 1994].
У пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и получающих иммуносупрессивную терапию, инфекции остаются основной причиной смертности. Они обычно происходят из эндогенной флоры пациента. Многие факторы вносят вклад в повышенную восприимчивость к инфекции, причем наиболее важными из них являются нейтропения и повреждение слизистой, что способствует проникновению микробов. Важность аэробной грамотрицательной кишечной флоры в качестве потенциального резервуара для проникновения иллюстрируется благотворным влиянием селективной деконтаминацией. Однако это может привести к появлению устойчивых штаммов. Как было продемонстрировано ранее, пробиотики снижают выработку кишечных эндотоксинов и подавляют рост грамотрицательных аэробных бацилл.
Исследовано профилактическое действие Lacto­bacillus acidophilus/Bifidobacterium bifidum у 30 пациентов с острой миелоидной лейкемией, подвергающихся цитостатическому лечению в рандомизированном дважды слепом испытании, контролируемом плацебо. Доза составляла 6 капсул ежедневно в течение 30 дней, начиная с первого дня цитостатической терапии. Эф­фективность терапии оценивалась по количеству дней до возникновения гипертермии более 38,5? и длительностью более 24 часов. Только те пациенты, у которых не было лихорадки, по крайней мере, в течение 48 часов после начала лечения, включались в группу для оценки эффективности. Среднее время до приступа лихорадки составляло 8 дней в группе плацебо и 12 дней в группе Lactobacillus acidophilus/Bifido­bacterium bifidum (р=0,033). Положительный результат в культуре крови наблюдался в 8 случа­ях для плацебо и в 6 случаях при лечении; лактобациллы не были определены в культуре крови ни у одного пациента. Диарея имела место в 3 случаях из 17 для плацебо и в 6 из 18 для состава, родственного «Линексу». Результаты исследования свидетельствуют о положительном эффекте профилактического использования орального введения лактобацилл пациентам с лейкемией, подвергающихся цитостатическому лечению, для задержки приступа лихорадки после начала химиотерапии. Сообщают о предотвращении диареи у пациентов, подвергшихся облучению брюшной полости, достигаемом за счет введения живых культур Lactobacillus acidophilus [Salminenen S., 1998].
Сообщается о благотворном влиянии пробиотиков при диспепсии, вызванной либо недостатком лактазы, либо сниженной выработкой HCl. Недостаток кишечной лактазы является распространенным состоянием, вызывающим нарушение пищеварения и непереносимость лактозы. Переваривание и всасывание лактозы недавно было измерено с использованием тестов на содержание водорода в выдыхаемом воздухе. Всасы­вание происходило значительно лучше при поглощении кисломолочных бактерий, содержащихся в пробиотиках. Бактериальная лактаза способствует расщеплению лактозы и ее последующему всасыванию в форме моносахаридов, как предполагалось первоначально [цит. по Gorbach S.L., 2002]. У пожилых людей продукция HCl в желудке снижается и результатом может быть повышенный рост патогенных бактерий, который способен вызвать диарею, а также снижение числа лактобацилл в кишечнике, что может привести к ослаблению перистальтики, запору и метеоризму. Для оценки влияния Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium bifidum (3x1 капсула ежедневно в течение 6 недель) было проведено открытое исследование у пожилых пациентов, страдающих хроническим запором, хронической диареей или сочетанием диареи с запором. У 3 из 7 оцениваемых пациентов с острым запором регулярный прием слабительного был прекращен через 2 недели после лечения Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium bifidum, и после 6 недель дозу молочнокислых бацилл можно было снизить до 1 капсулы в сутки [цит. по Gorbach S.L., 2002].
Изучалось состояние микробного биоценоза кишечника у детей раннего возраста, перенесших вирусную инфекцию с последующим применением антибиотикотерапии (пенициллин, гентамицин, антибиотики цефалоспоринового ряда). В исследовании участвовали 34 ребенка в возрасте от 3 мес. до 1 года жизни (из них 22 девочки и 12 мальчиков). Пневмония, как осложнение ОРВИ, развивалась у 9 детей. Все дети были исследованы спустя 3 месяца после разрешения воспалительного процесса и прекращения антибиотикотерапии. Были сформированы две группы детей: 1 (основная) в нее вошли 24 ребенка получавшие «Линекс» в возрастной дозировке в течение 1,5 месяцев. Оставшиеся 10 детей вошли в группу контроля и получали препарат, содержащий только лактобактерии (6 доз в сутки) в течение 1,5 месяцев. Обе группы были репрезентативны по возрасту и полу. Проведенный анализ микрофлоры толстой кишки показал, что у исследуемых детей имеют место выраженные сдвиги в микробиоценозе кишечника, а именно: у 26,5% детей отсутствовали бифидобактерии, у 29,5% отмечалось отсутствие лактобацилл. В отдельных случаях высевались Candida albicаns (17,6%), клостридии >lg3 (35,2%), Staphylococcus aureus >lg3 (38,2%) и условно–патогенные энтеробактерии (Klebsiella pneumoniаe – 23,5%, Proteus vulgaris – 8,8%, Proteus mirаbilis – 2,94%, Citrobacter freundii – 5,88%, Enterobacter agglomerans – 11,7%). Средний титр Escherichia coli составил 348,5±23,9x106 КОЕ/мл, в то же время дефицит Escherichia coli (>300x106 м.к.) отмечался у 26,4% пациентов. Штаммы Escherichia coli с гемолизирующей активностью были выделены у 11,7% детей. Спустя 2 месяца после завершения лечения анализ микрофлоры толстой кишки был повторен у всех исследуемых. В 1–й группе отмечалось увеличение уровня лактобацилл до lg 7 у 83,3% детей, бифидобактерий – до lg9 у 95,8% пациентов. Из числа бактериальных контаминантов сохранялся высев клостридий, однако их величина не превышала lg3. Высева УПЭ и стафилококков не отмечалось. В контрольной группе значительного прироста лактобацилл не отмечено, причем у всех пациентов их уровень не превышал lg5. Число бифидобактерий также не продемонстрировало значимой тенденции к росту, причем ни у одного из пациентов их уровень не превысил lg7. У всех детей остался прежним популяционный уровень выделения Candida albicans, Staphylo­coccus aureus, и отмечался избыточный рост оппортунистических штаммов энтеробактерий [Хавкин А.И., Бельмер С.В., 2003].
Проведен анализ результатов коррекции антибиотик–ассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом «Линекс» у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес. (1–я группа) и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет (2–я группа), у которых развитие дисбактериоза кишечника можно было связать с применением пероральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов в возрастных дозировках. Назначение этих препаратов было связано с лечением острых заболеваний органов дыхания. Во всех случаях на фоне приема антибиотика в конце курса отмечалось учащение стула (до 8 раз в сутки), который имел кашицеобразный или жидкий характер и содержал примеси слизи и зелени. Общее состояние ребенка во всех случаях определялось характером основного патологического процесса, а неустойчивый стул сохранялся и после его купирования. В связи с нарушением стула дети обследовались в сроки от нескольких дней до 2 недель от момента появления кишечных нарушений. При бактериологическом исследовании фекалий у всех был выявлен дисбактериоз кишечника, общей характеристикой которого было значительное снижение бифидо– и лактофлоры. С целью его коррекции дети получали по 1 капсуле препарата «Линекс» 2 раза в сутки. Клиническое улучшение (нормализация стула) наблюдалось у 6 детей из 1–й группы и 14 детей из 2–й группы в течение 7 дней, у 7 детей из 1–й группы и 16 детей из 2–й группы в течение 14 дней, у 17 детей из 2–й группы в течение 21 дня. За указанный срок у 1 ребенка из 1–й группы и у 2 детей из 2–й группы стул не нормализовался полностью, оставаясь кашицеобразным, хотя примеси слизи и зелени исчезли. Через 21 день микробиологическое улучшение было отмечено у всех детей, хотя нормализация показателей количества бифидо– и лактобактерий отмечалась только в половине случаев (у 5 детей из 1–й группы и 10 детей из 2–й группы). Эффект от проводимого лечения не зависел от длительности и характера проводимой антибактериальной терапии, ставшей причиной дисбактериоза кишечника. Полученные данные позволяют сделать вывод об эффективности коррекции анти­биотик–ассоцииро­ванного дисбактериоза у детей «Линексом», содержащим живые лиофилизированные лактобактерии, бифидобактерии и энтерококк. Сов­местное применение «Линекса» и адсорбента–цито­мукопротектора «Смек­ты» повышало эффективность терапии: симптомы купировались у 8 детей из 10 в возрасте 4–7 лет. Назначение препарата «Линекс» во время курса антибиотиков исключало развитие клинически явного дисбактериоза кишеника примерно в половине случаев (у 6 из 11 детей) [Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Волынец Г.В., 2002; Хавкин А.И., Бельмер С.В., 2003.].
По данным Е.А. Лыковой, «Линекс» содержит резистентные к антибиотикам штаммы и может считаться препаратом выбора для сохранения и восстановления микробиоценозов при антибиотикотерапии. Доказано, что при лечении линкомицином (клиндамицином), обладающим выраженным повреждающим действием на кишечную микрофлору, только «Линекс» рекомендуется назначать одновременно с этим антибиотиком [Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Хавкин А.И., 1996; Корсунский А.А., Хавкин А.И., Лыкова Е.А., Миху И.Я., 1998; Лыкова Е.А., 2000].
Как показали исследования, «Линекс» препятствует размножению гнилостной и патогенной флоры, нормализует перистальтику толстой кишки, выполняет две ведущие роли в коррекции дисбиозов у детей – деконтаминацию и заселение биотопа нормальными симбионтами, безопасен и имеет клинически подтвержденный эффект. Клиническое улучшение при использовании молочнокислых бактерий в значительной мере определялось их иммуногенными свойствами. Установлена целесообразность, доказана клиническая и микробиологическая эффективность применения «Линекса» для коррекции нарушений микрофлоры кишечника у детей с атопическим дерматитом [Урсова Н.И., 2002].
Вызывают интерес работы, свидетельствующие об эффективности пробиотиков при хеликобактер–ас­социированных заболеваниях. Определена конкурентность лактобактерий, содержащихся в «Линексе» в отношении Helicobacter pylori. При проведении исследования дети, находящиеся на стандартной антихеликобактерной терапии, были разделены на две группы. Одна группа (178 человек) получала только антихеликобактерную терапию. Пациентам второй группы (156 человек) назначался «Линекс» в возрастной дозировке: от 2 до 12 дет по 1–2 капсулы 3 раза в день, старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза в день (продолжительность курса – 14 дней). В группе пациентов, не применяющих «Линекс», частота побочных эффектов составила 14 %. Из них у 61% отмечался диарейный синдром, у 9% – запоры и у 31% – метеоризм. В группе, где к стандартной антихеликобактерной терапии был добавлен «Линекс», побочные эффекты были выявлены лишь у 6% пациентов. При этом запоры не выявлялись ни у одного пациента, диарейный синдром был менее выраженным и не потребовал отмены антибактериальных препаратов. При оценке эффективности эрадикации в первой группе при контрольном обследование у 17% больных был обнаружен хеликобактер. Эффективность эрадикации во второй группе составила 93%. Возможно, что повышение эффективности эрадикации было обусловлено способностью лактобацилл подавлять адгезию и размножение хеликобактера в желудке. Таким образом, рекомендуется включение в антихеликобактерную схему терапии пробиотического препарата «Линекс» [Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Хавкин А.И., 1996; Корсунский А.А., Хавкин А.И., Лыкова Е.А., Миху И.Я., 1998; Хавкин А.И., Бельмер С.В., 2003.].
Итак, даже обоснованное применение антибиотиков может привести к развитию серьезных микроэкологических сдвигов в кишечнике. Совместное применение пробиотиков с антибиотиками позволяет снизить риск ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза или уменьшить его тяжесть. В случае развития антибиотик–ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей показано назначение биопрепаратов.
Для эффективного лечения следует правильно подобрать дозу. Детям первого года жизни «Линекс» назначают 3 раза в сутки по 1/2–1 капсуле, давая запить небольшим количеством жидкости. Пациентам до 5–го месяца жизни надо, предварительно вскрыв капсулу, высыпать ее содержимое в сцеженное грудное молоко (давать с ложечки), молочную смесь или пюре. Дело в том, что у грудничков pH желудочного сока более 4. Это способствует выживаемости содержащихся в капсуле бактерий, и они благополучно распределяются по всему желудочно–кишечному тракту, достигая нижних отделов тонкой и толстой кишки. Детям после года лучше давать «Линекс» непосредственно в капсуле. Детям от 2 до 12 лет необходимы 1–2 капсулы 3 раза в сутки, которые следует запивать небольшим количеством жидкости. Если ребенок все же не в состоянии проглотить капсулу, то содержимое ее можно смешать с небольшим количеством жидкости (чай, сок, подсахаренная вода).