Предпосылки. Лейкотриены имеют важное значение в патогенезе бронхиальной астмы, вызывая бронхоспазм, усиление секреции слизи и повышение проницаемости сосудов. Исследования препаратов, блокирующих действие лейкотриенов, показали, что они улучшают контроль проявлений бронхиальной астмы у взрослых и подростков. Однако у детей младше 12 лет, то есть в тот период, когда распространенность бронхиальной астмы среди хронических заболеваний наиболее высока, подобные исследования до сих пор не проводились.
Монтелукаст – специфический антагонист лейкотриеновых рецепторов для приема внутрь. В недавно проведенных исследованиях у взрослых было показано, что монтелукаст, назначаемый в дозе 10 мг один раз в сутки, на ночь, приводил к улучшению показателей, характеризующих степень контроля бронхиальной астмы, в том числе объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), уровня дневных и ночных симптомов, и частоты использования b-стимуляторов, применяемых по мере необходимости.
Цель данного 8-недельного исследования состояла в том, чтобы установить, в сравнении с плацебо, воздействия монтелукаста (назначаемого в виде жевательной таблетки в дозе 5 мг один раз в сутки, на ночь) на показатели, характеризующие степень контроля бронхиальной астмы, в том числе на обструкцию дыхательных путей, конечные точки, оцениваемые самими пациентами и исходы астмы, а также профиль безопасности препарата у детей в возрасте 6 – 14 лет, больных бронхиальной астмой.
Дизайн исследования. Восьминедельное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование.
Место проведения. 47 амбулаторных центров частной практики и академических медицинских центров в США и Канаде.
Пациенты. Исследование проведено в общей сложности у 336 детей, у которых ОФВ1 составлял 50 – 85% от должной величины, обратимость бронхиальной обструкции после применения ингаляционных b-стимуляторов – как минимум 15%, уровень симптомов астмы в дневное время не был ниже минимального, заранее установленного, и ежедневно использовались b-стимуляторы. Ингаляционные кортикостероиды в постоянной суточной дозе применялись у 39% пациентов, получавших монтелукаст, и у 33% пациентов, получавших плацебо.
Лечебное вмешательство. После 2-недельного предварительного периода приема плацебо пациенты в течение 8 недель получали один раз в сутки, на ночь либо монтелукаст (жевательную таблетку в дозе 5 мг) либо неотличимое по внешнему виду плацебо.
Методы оценки. Заранее установленным основным показателем эффективности (конечной точкой) в настоящем исследовании была величина ОФВ1. Другими заранее установленными конечными точками были: симптомы бронхиальной астмы в дневное время; пиковая объемная скорость выдоха (ПОСВ) в утренние и вечерние часы; суточная доза используемых по мере необходимости ингаляционных b-стимуляторов короткого действия; количество пробуждений ночью; показатели специально разработанной для детей, больных бронхиальной астмой, анкеты, предназначенной для оценки качества жизни; глобальная оценка результатов лечения (врачами, родителями, пациентами и объединенная оценка); изменение количества эозинофилов в периферической крови; количество пропусков школы.
Результаты. В группе детей, получавших монтелукаст, средняя величина ОФВ1 возросла с 1,85 до 2,01 л, а в группе принимавших плацебо – с 1,85 до 1,93 л. В сравнении с исходными величинами это соответствовало увеличению ОФВ1 в группе получавших монтелукаст на 8,23% (от 6,33 до 10,13% при доверительном интервале 95%), а в группе получавших плацебо – на 3,58% (от 1,29 до 5,87% при доверительном интервале 95%); р < 0,001 (монтелукаст в сравнении с плацебо).
Обсуждение. Результаты данного исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности монтелукаста – антагониста лейкотриеновых рецепторов – у детей в возрасте 6 – 14 лет, больных бронхиальной астмой. Применение монтелукаста (в виде жевательной таблетки в дозе 5 мг один раз в сутки, на ночь) у пациентов, которые получали либо только b-стимуляторы, используемые по мере необходимости, либо ингаляционные кортикостероиды, приводило к достоверному улучшению контроля проявлений бронхиальной астмы. Хотя степень выраженности наблюдавшейся динамики показателей может считаться умеренной, тем не менее, она сходна с теми изменениями, которые были получены в ходе исследований существующих в настоящее время в педиатрии методов лечения астмы. Монтелукаст в сравнении с плацебо приводил к достоверной положительной динамике следующих показателей: ОФВ1 (основного показателя эффективности в данном исследовании).
Начало действия монтелукаста было быстрым.
Лечебное действие монтелукаста характеризовалось не только быстрым началом, но и стойким сохранением при продолжении терапии. Данные о развитии устойчивости к данному препарату не были установлены ни в настоящем, ни в ранее проведенных исследованиях у взрослых, что позволяет надеяться на сохранение эффективности монтелукаста при длительном лечении бронхиальной астмы.
Устойчивый эффект монтелукаста выявлен во всех подгруппах пациентов и не зависел от исходной величины ОФВ1. Эти данные аналогичны результатам, полученным в исследованиях, проведенных у взрослых, и позволяют надеяться, что монтелукаст может быть с эффектом применен у широкого круга больных бронхиальной астмой. Сходство эффекта, наблюдавшегося у пациентов, как использовавших, так и не использовавших ингаляционные кортикостероиды, указывает на то, что с помощью монтелукаста можно усилить лечебное действие этого вида терапии. Более того, как было установлено в недавно проведенном исследовании у взрослых, применение монтелукаста позволяет достичь достоверного (по сравнению с плацебо) уменьшения дозы ингаляционных кортикостероидов. Монтелукаст в сравнении с плацебо приводил к достоверному улучшению всех трех групп показателей, характеризующих активность, симптом и эмоциональный статус (сравнивались различия с исходными величинами).
Применение монтелукаста сопровождалось положительной динамикой ряда других показателей, характеризующих степень контроля бронхиальной астмы. На протяжении активного периода лечения достоверно улучшилась глобальная оценка результатов терапии родителями, а также комбинированная глобальная оценка результатов терапии. Важное значение имеет и то, что применение монтелукаста сопровождалось статистически достоверным увеличением среднего процента дней, в течение которых не наблюдалось обострений бронхиальной астмы, а также уменьшением процента пациентов, у которых отмечалось хотя бы одно обострение заболевания.
Частота неблагоприятных явлений клинического характера в группах пациентов, принимавших монтелукаст или плацебо, была одинаковой. Неблагоприятные явления лабораторного характера были нечасты, слабо выражены и транзиторны, и частота в группах пациентов, принимавших монтелукаст или плацебо, была одинаковой. В группах пациентов, принимавших монтелукаст или плацебо, была также одинаковой частота повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови. В целом, на протяжении 14-недельного периода лечения детей в возрасте 6 – 12 лет переносимость монтелукаста была хорошей. Для изучения переносимости длительной терапии монтелукастом потребуются дальнейшие исследования. Однако токсических эффектов, обусловленных механизмом действия монтелукста, до сих пор обнаружено не было.
Таким образом, в данном исследовании было установлено, что применяемый один раз в сутки монтелукаст эффективен в лечении 6– 14-летних детей, больных бронхиальной астмой. Монтелукаст хорошо переносился, его профиль безопасности был в основном аналогичен плацебо. Полученные нами результаты совпадают с результатами применения монтелукаста, установленными в исследованиях у взрослых, и подтверждают их. В целом результаты настоящего исследования позволяют считать, что среди существующих подходов к терапии бронхиальной астмы у детей в возрасте 6 – 12 лет монтелукаст может стать эффективным и хорошо переносящимся методом выбора.
Литература:
Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen H, Seidenberg BC, Reiss TF, Becker A. JAMA 1998;279(15):1181–6.
