Полиморфизмы генов глутатиона-S-трансферазы у детей с острым лимфобластным лейкозом Восточно-Сибирского региона

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Полиморфизмы генов глутатиона-S-трансферазы у детей с острым лимфобластным лейкозом Восточно-Сибирского региона

string(5) "82420"

Педиатрия Онкология

345

20 декабря 2024

ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Иркутск, Россия

ГБУЗ ИГОДКБ, Иркутск, Российская Федерация

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Россия

Введение: одним из ферментов второй фазы биотрансформации ксенобиотиков является глутатион-S-трансфераза (glutathione S-transferase — GST). Делеции участков генов фермента (нулевой генотип) приводят к потере экспрессии и активности ферментов. С этим связывают как особенности течения заболеваний, так и риски их возникновения.

Цель исследования: изучить особенности генетических полиморфизмов GSTT1, GSTM1 у детей Восточно-Сибирского региона и их возможную ассоциацию с развитием острых лимфобластных лейкозов.

Материал и методы: обследовано 82 ребенка с острым лимфобластным лейкозом и 227 здоровых и не имевших в анамнезе онкогематологической патологии студентов медицинских колледжей. Все принадлежали к русской этнической группе. Средний возраст пациентов с лейкозом составил 5,59±4,57 года, в группе контроля — 19,6±1,6 года. Выявление делеционных полиморфизмов в генах глутатион-S-трансфераз GSTT1 и GSTM1 человека проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Материалом для проведения ПЦР послужили пробы ДНК, выделенные из образцов буккального эпителия.

Результаты исследования: частота встречаемости функционально активного генотипа GSTT1 является преобладающей как у пациентов с лейкозом, так и у здоровых представителей группы контроля: 82,93 и 80,18% соответственно. Делеция GSTT1 является редкой и составляет в группе больных острыми лейкозами 17,07%, группе контроля — 19,82%. Функционально активная и делеционная аллель GSTM1 встречается одинаково часто в обеих группах: GSTM1-active — с частотой 46,34% при лейкозах и 50,66% у здоровых обследуемых, частота встречаемости делеции GSTМ1 в группе больных составляет 53,66%, в группе контроля — 49,34%. При расчете отношения шансов развития заболевания острым лейкозом у детей в зависимости от делеций генов GSTT1 и GSTM1 статистически значимых отличий не установлено (p>0,05, критерий χ2). При анализе сочетаний гомозиготных делеций в генах GSTT1 и GSTM1 согласно точному критерию Фишера не выявлено различий между группами здоровых и пациентов с острыми лейкозами. Сравнительная частота распределения функциональных и нулевых генотипов GSTT1 и GSTM1 между этническими русскими Восточной Сибири и популяциями мира показала достоверные отличия только для нулевого генотипа GSTT1: 19,8% в популяции Восточной Сибири и 48% в популяции Восточной Азии (χ2=70,21, df=1, p<0,001).

Выводы: в европеоидной этнической группе Восточно-Сибирского региона преобладает функциональный генотип GSTT1; делеции в гене GSTM1 встречаются одинаково часто у здоровых и детей с острыми лимфобластными лейкозами. Делеции генов GSTM1 и GSTT1 не ассоциированы с риском развития острого лимфобластного лейкоза у детей европеоидной этнической группы Восточно-Сибирского региона.

Ключевые слова: глутатион-S-трансфераза, GSTT1, GSTM1, однонуклеотидные полиморфизмы, ксенобиотики, дети, гемобластозы, лимфобластный лейкоз, фармакогенетика, персонализированная медицина.

Yu.P. S'emshchikova^1,2, L.A. Stepanenko¹, N.P. Peretolchina¹, T.A. Bokova^3,4, T.V. Barzunova¹, Yu.A. Kozlov^1,2, S.I. Malov¹, O.P. Tolmacheva², S.Yu. Umnova², Yu.S. Bilyak^2, S.V. Ovanesyan², I.V. Malov¹

¹Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russian Federation

²Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital, Irkutsk, Russian Federation

³M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russian Federation

⁴Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Background: glutathione S-transferase (GST) is one of phase II xenobiotic metabolizing enzymes. Enzyme gene site deletions (‘'null'' genotype) lead to a decrease in enzyme expression and activity. This is associated with both the disease course features and risks of their occurrence. Aim: to study the features of GSTT1, GSTM1 genetic polymorphisms in children in the East Siberian Region and their possible association with acute lymphoblastic leukemia.

Materials and Methods: 82 children with acute lymphoblastic leukemia and 227 healthy students of medical colleges without a history of oncohematological conditions were examined. All of them belonged to the Russian ethnic group. Average age was 5.59±4.57 and 19.6±1.6 years in leukemia patients and controls, respectively. Deletion polymorphisms in human glutathione S-transferase genes (GSTT1 and GSTM1) was detected by polymerase chain reaction (PCR) with agarose gel electrophoresis of PCR amplification products. PCR samples represented DNA samples isolated from buccal epithelium samples.

Results: functionally active GSTT1 genotype frequency is predominant both in leukemia patients and healthy controls (82.93% and 80.18%, respectively). GSTT1 deletion is rare (17.07% vs. 19.82% in leukemia patients and controls, respectively). Functionally active and deletion alleles of GSTM1 are equally common in both groups. In particular, GSTM1-active frequency is 46.34% and 50.66% in leukemia patients and healthy subjects, respectively. As for GSTM1 deletion, the frequency is 53.66% and 49.34% in leukemia patients and controls, respectively. When calculating the odds ratio for pediatric acute leukemia, depending on GSTT1 and GSTM1 gene deletions, no significant differences were found (p>0.05, chi-square method). The analysis of combinations of homozygous deletions in the GSTT1 and GSTM1 genes according to the Fisher's exact test revealed no differences between acute leukemia patients and healthy subjects. The comparative distribution frequency of functional and null GSTT1 and GSTM1 genotypes between ethnic Russians of Eastern Siberia and global populations demonstrated significant differences for the null GSTT1 genotype only (19.8% vs. 48% for Eastern Siberian population and that of Eastern Asia, respectively) (χ2=70.21, df=1, p<0.001).

Conclusions: the functional GSTT1 genotype prevails in the Caucasian ethnic group in the East Siberian Region; the GSTM1 gene deletions are equally common in healthy subjects and children with acute lymphoblastic leukemia. GSTM1 and GSTT1 gene deletions are not associated with a risk of acute lymphoblastic leukemia in children of the Caucasian ethnic group in the East Siberian Region.

Keywords: glutathione-S-transferase, GSTT1, GSTM1, single-nucleotide polymorphisms, xenobiotics, children, hemoblastoses, lymphoblastic leukemia, pharmacogenetics, personalised medicine.

For citation: S'emshchikova Yu.P., Stepanenko L.A., Peretolchina N.P., Bokova T.A., Barzunova T.V., Kozlov Yu.A., Malov S.I., Tolmacheva O.P., Umnova S.Yu., Bilyak Yu.S., Ovanesyan S.V., Malov I.V. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms in children with acute lymphoblastic leukemia in the East Siberian Region. Russian Journal of Woman and Child Health. 2024;7(4):323–329 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-4-5

Для цитирования: Съемщикова Ю.П., Степаненко Л.А., Перетолчина Н.П., Бокова Т.А., Барзунова Т.В., Козлов Ю.А., Малов С.И., Толмачева О.П., Умнова С.Ю., Биляк Ю.С., Ованесян С.В., Малов И.В. Полиморфизмы генов глутатиона-S-трансферазы у детей с острым лимфобластным лейкозом Восточно-Сибирского региона. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(4):323-329. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-4-5.

Введение

Все лекарственные препараты, поступающие в организм, проходят последовательные этапы биотрансформации (детоксикации), что повышает гидрофильность поступивших соединений и способствует их выведению. Одним из ферментов второй фазы биотрансформации ксенобиотиков является глутатион-S-трансфераза (glutathione S-transferase, GSТ), имеющая семь основных классов. Ферменты GSТ классов μ (мю) (GSТМ) и θ (тета) (GSТТ) наиболее изучены в отношении взаимосвязи их активности с развитием некоторых заболеваний. Гены ферментов (GSТТ1, GSТМ1) расположены на хромосоме 1 (1р13.3) и хромосоме 22 (22q11.2). В популяциях встречаются делеции участков генов (нулевой генотип), приводящие к потере экспрессии и активности ферментов, что повышает риск возникновения различных заболеваний [1]. Так, показано неблагоприятное влияние мутаций аллелей генов GSТТ1 и GSТМ1 на течение бронхиальной астмы [2], ишемической болезни сeрдцa у курильщиков [3] и даже устойчивости к физичeским нагрузкам [4].

Установлено, что наиболее значимым для развития онкологической патологии является нарушение функции GSTT1, GSTM1, при этом возможными факторами риска развития онкогенеза рассматриваются однонуклeотидные полиморфизмы [5]. В некоторых работах показано, что GSTM1/*0 оказывает влияние на развитие рака легких [6]. Установлена связь нулевых генотипов GSTT1 и GSTM1 с раком мочевого пузыря, первичным раком печени и пищевода [7].

Особый интерес представляет влияние полиморфизмов на предрасположенность к развитию гемобластозов. Изучению этого вопроса посвящен ряд работ как российских исследователей, так и зарубежных. Так, установлена связь между полиморфными вариантами GSТТ1, GSТМ1 и особенностями клинического течения острого лейкоза [8], хронического миелоидного лейкоза [9, 10]. Есть работы, установившие взаимосвязь наличия нулевого генотипа GSТМ1 и повышенного риска развития острого лимфобластного и острого миелоидного лейкозов у детей [11, 12]. Также российскими исследователями показано, что наличие полиморфизмов в генах биотрансформации может вносить как вклад в формирование острых лейкозов, так и влиять на частоту и особенности рецидивов [13]. В работах В.А. Овсепян и соавт. [14] на примере европеоидной группы детей России при изучении воздействия полиморфизмов генов GSТМ1 на риск развития классических миелопролиферативных заболеваний не было установлено их влияния, но при гомозиготном носительстве нулевого аллеля GSТТ1 отмечался повышенный риск их развития. Нулевой генотип GSТМ1 ассоциирован с повышенным риском развития острого миелоидного лейкоза у жителей Восточной Азии, но среди европеоидов риски развития лейкоза выше у лиц с нулевым генотипом GSTT1 [15]. Вместе с тем установлены и известны этнические особенности в распространенности генетических полиморфизмов GSТ. Частота нулевого генотипа GSTM1 выше у людей азиатской и европеоидной расы по сравнению с людьми негроидной расы [16], а в популяции юго-восточной Мексики она составляет до 31%; в турецкой популяции изменчивость полиморфизмов GSTТ1 и GSTМ1 аналогична полученным данным в популяциях Центральной Азии, Европы и Ближнего Востока [17, 18]. Имеются различия в частоте генотипов GSTM1 и GSTT1 между коренными этносами и русскими в Северной Сибири [19], однако между русской и бурятской этнической группами статистически значимых отличий не выявлено [20]. Таким образом, наличие этнической, межпопуляционной вариабельности частот аллелей генов детоксикации и ограниченное количество исследований, в том числе на территории Восточно-Сибирского региона, определили цель данной работы.

Цель исследования: изучить особенности генетических полиморфизмов GSTТ1 и GSTМ1 у детей Восточно-Сибирского региона и их возможную ассоциацию с развитием острых лейкозов.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 82 ребенка, больных острым лимфобластным лейкозом (основная группа), находившихся на обследовании и лечении в онкогематологическом отделении ГБУЗ ИГОДКБ. Группу контроля составили 227 здоровых студентов медицинского колледжа. Все обследуемые принадлежали к этнической группе русских. Группы были сопоставимы по полу. Средний возраст пациентов основной группы составил 5,59±4,57 года, контрольной группы — 19,6±1,6 года. Контрольная группа здоровых добровольцев была выбрана в связи с достоверным отсутствием у них гемобластоза и иного онкогематологического заболевания ранее. Проведение настоящего исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБOУ ВO ИГMУ Минздрава России (протокол № 3 от 2018 г.).

Определение делеционных полиморфизмов в генах глутaтион-S-трансфераз GSTT1 и GSTM1 человека осуществлялось с помощью набора реагентов «AмплиСенс® GSTT1/GSTM1-EPh» (Россия) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Молекулярно-генетические исследования проводились на базе «НИИБМТ ИГМУ». Материалом для проведения ПЦР послужили пробы ДНК, выделенные из образцов буккального эпителия. Образцы взяты после получения информированного согласия добровольца или его законного представителя. Для экстракции ДНК использовали комплект реагентов «РИБО-преп» («АмплиСенс», Россия), рекомендованный ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, в соответствии с инструкцией. Выделенную ДНК хранили при температуре -70 °С и непосредственно использовали для постановки ПЦР с электрофоретической детекцией на амплификаторе «БИС» (Россия). C пробами ДНК проводили реакцию амплификации фрагментов генов GSTT1 и GSTM1, содержащих делеционные полиморфизмы, при помощи специфических праймеров и фермента Тaq-полимеразы. В качестве внутреннего контроля использовали ген aльбумина (ALB) (после амплификации фрагмент присутствовал всегда). Приготовление реакционных смесей проводили согласно инструкции к набору реагентов. Общий объем реакционной смеси составил 25 мкл, включая объем пробы ДНК 10 мкл. Программа амплификации включала этапы: удерживание температуры 95 °С — 5 мин, циклирование 1: 95 °С — 15 с, 60 °С — 15 с, 72 °С — 20 с, число циклов — 45; циклирование 2: 72 °С — 2 мин, число циклов — 1. Анализ продуктов амплификации проводили разделением фрагментов ДНК в агарозном геле в соответствии с инструкцией к используемому комплекту реагентов. Разделение фрагментов проводили в агарозном геле толщиной около 0,6 см с концентрацией агарозы 1,7%. Количество продукта амплификации, вносимого в лунку, — 5 мкл. В каждом ряду дорожек геля обязательно присутствовал положительный контроль ПЦР (К+) и маркер молекулярных масс ДНК. Интерпретацию результатов ПЦР-исследования проводили по наличию или отсутствию на электрофореграмме специфических полос aмплифицированной ДНК. Длина специфических полос амплифицированных фрагментов ДНК составляла: GSТТ1 — 459 п.н., GSТМ1 — 219 п.н., АLB — 350 п.н. Интерпретация результатов анализа полиморфизма в генах GSTT1 и GSTM1 проводилась по отсутствию (-) и/или наличию (+) в дорожке полосы:

-459 п.н. и +350 п.н. — делеция в гене GSТТ1 в гомозиготном состоянии.
+459 п.н. и +350 п.н. — не обнаружено делеции в гене GSТТ1 в гомозиготном состоянии.
-219 п.н. и +350 п.н. — делеция в гене GSТМ1 в гомозиготном состоянии.
+219 п.н. и +350 п.н. — не обнаружено делеции в гене GSТМ1 в гомозиготном состоянии.

В дорожке, сooтветствующей положительному контролю этапа ПЦP (К+), + трех на уровне 459, 350 и 219 п.н.

Полоса 350 п.н. должна быть во всех пробах, содержащих ДНК человека.

Результаты ПЦР-исследования считались статистически значимыми, если были получены правильные результаты для положительного и отрицательного контроля амплификации и отрицательного контроля экстракции ДНК.

Статистический анализ проведен с помощью языка программирования R для статистической обработки данных и работы с графикой [21]. Различия в распределении частот генотипов GSTT1 и GSTM1 в группах оценивали согласно критерию χ2 при уровне значимости p<0,05. Согласно сочетаниям делеций и их распределению в исследуемых группах определяли отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ). Значимость различий оценивали согласно точному критерию Фишера при уровне значимости p<0,05. Точный критерий Фишера был выбран в связи с количеством случаев в группе (менее 5).

Результаты и обсуждение

Генетический полиморфизм GSТ класса тета включает два аллеля — функционально активный GSTT1-active и делеционный (нулевой) GSTT1-null, связанные с отсутствием у гомозигот или снижением активности фермента у гетерозиготных носителей. Установлено, что частота встречаемости функционально активного генотипа являлась преобладающей как у пациентов с лейкозом, так и у здоровых представителей группы контроля: 82,9 и 80,18% соответственно Делеция GSTT1 была редкой в обеих группах и составляла в основной группе 17,07%, в группе контроля — 19,82% (табл. 1).

Таблица 1. Частота генотипов GSTT1 среди взрослых и детей, проживающих на территории Восточной Сибири Table 1. The frequency of GSTT1 genotypes among adults and children living in Eastern Siberia

При расчете ОШ развития заболевания острым лейкозом у детей в зависимости от делеций GSTT1 статистически значимых отличий нами получено не было (pχ2>0,05). В то же время в популяции Саудовской Аравии нулевой генотип GSTT1 достоверно чаще выявлен при хроническом миелоидном лейкозе, в то время как при изучении полиморфизмов GSTM1 таких данных получено не было [22]. Также значимую ассоциацию между развитием острого лейкоза и аллелями GSTT1 получили в этнической группе жителей Узбекистана [23]. Есть сведения, что нулевые генотипы GSTT1 связаны с повышенным риском лейкозов у коренных жителей Восточной Азии, установлены комбинированные дефекты двух генов — с повышенным риском развития лейкозов у индейцев [24].

Известно, что нулевой генотип GSTM1 распространен преимущественно среди европеоидов (до 60,9%) и монголоидов (до 58%) [25]. При анализе полученных нами данных оказалось, что функционально активный и делеционный аллели GSTM1 встречались одинаково часто в обеих группах: GSTM1-active — с частотой 46,34% при лейкозах и 50,66% — у здоровых обследуемых. Частота встречаемости делеции GSTМ1 в основной группе составила 53,66%, в группе контроля — 49,34% (табл. 2).

Таблица 2. Частота генотипов GSTM1 среди взрослых и детей, проживающих на территории Восточной Сибири Table 2. The frequency of GSTM1 genotypes among adults and children living in Eastern Siberia

Полученные результаты совпадают с проведенными ранее исследованиями среди коренных жителей Восточной Сибири: в работах Е.В. Беляевой и соавт. [20] показано, что делеционный генотип GSTM1 у русской этнической группы встречается в 44,7% случаев. Это характеризует изучаемую нами популяцию как генетически стабильную и сопоставимую по статистической выборке. Согласно полученным расчетам, шансы развития заболевания лейкозом при гомозиготной делеции гена GSTM1 не имеет статистической значимости (pχ2>0,05).

Было показано, что нулевой генотип GSTM1 ассоциируется с меньшим риском развития острого лейкоза у аргентинских детей (ОШ 0,31, р=0,013) [26]. В других исследованиях установлена статистически значимая ассоциация между нулевым генотипом GSTM1 и повышенным риском острого миелоидного и лимфобластного лейкоза у детей [27, 12]. В ряде работ на примере жителей Восточной Азии и европейских жителей доказан риск развития острого миелоидного лейкоза при наличии нулевых генотипов сразу двух полиморфных генов GSTT1 и GSTM1 [15]. В связи с этим нами проведен анализ по сочетанному распределению функциональных и нулевых генотипов в изучаемых группах (табл. 3).

Таблица 3. Сочетанная частота функциональных и нулевых генотипов GSTT1 и GSTM1 Table 3. The combined frequency of functional and null GSTT1 and GSTM1genotypes

При расчете оказалось, что частота встречаемости сочетания делеций в обоих генах составляла 3,66% в группе больных и 8,81% в группе контроля. Делеция только в гене GSTT1 встречалась в 13,41% случаев в основной группе и 11,01% — в группе контроля, делеция только в гене GSTM1 — соответственно в 50,0 и 40,53% случаев. Гомозиготные генотипы, определяющие нормальную работу ферментов, встречались в 32,93 и 39,65% случаев. При анализе сочетаний гомозиготных делеций в генах GSTT1 и GSTM1 статистически значимых различий между группами здоровых и пациентов с острыми лейкозами не выявлено (p>0,05).

Определенный научный интерес представляет сравнение полученных данных с мировыми данными в различных популяциях (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная частота распределения функциональных и нулевых генотипов GSTT1 и GSTM1 между этни- ческими русскими Восточной Сибири и некоторыми популяциями мира Table 4. Comparative distribution frequency of functional and null GSTT1 and GSTM1

При сравнении данных распределения нулевого генотипа GSTT1 среди здоровых жителей выявлены значимые различия: 19,8% для популяции Восточной Сибири и 48% — для Восточной Азии (χ2=70,21, df=1, p<0,001). Частота нулевого генотипа в популяциях Европы, Северной Азии и Восточной Сибири приблизительно одинаковая и составляет 17, 26 и 19,8% соответственно, в отношении показателей генотипа GSTM1 значимых различий с популяциями Европы, Восточной и Северной Азии нами не выявлено (p>0,05) [28].

Считаем, что противоречивые данные по ассоциации риска развития заболеваний лейкозами с генотипами GSTM1 и GSTT1 могут быть связаны с этническими факторами и в связи с этим необходимо дальнейшее изучение для расчета как риска заболевания, так и возможной фармакогенетической терапии.

Выводы

Частота встречаемости функционального генотипа GSTT1 у европеоидной этнической группы Восточно-Сибирского региона преобладает и составляет 80,18% в общей популяции и 82,93% у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами.
Частота делеций в гене GSTM1 (GSTM1-null) одинакова в группах здоровых и детей с острыми лимфобластными лейкозами.
Распространенность делеции в гене GSTT1 (GSTТ1-null) в популяции жителей Восточной Азии существенно выше в сравнении с территорией Сибири, что обусловлено этническим составом населения.
Делеции генов GSTM1 и GSTT1 не ассоциированы с риском развития острого лимфобластного лейкоза у детей европеоидной этнической группы Восточно-Сибирского региона.

Сведения об авторах:

Съемщикова Юлия Павловна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии и детской хирургии ДПО ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0001-9049-0450

Степаненко Лилия Александровна — к.м.н., ассистент кафедры детских болезней и детских инфекций ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0002-5792-7283

Перетолчина Надежда Павловна — старший преподаватель кафедры медицинской биологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0001-9426-5197

Бокова Татьяна Алексеевна — д.м.н., доцент, в.н.с., руководитель отделения педиатрии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФДПО ИНОПР ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6428-7424

Барзунова Татьяна Владимировна — ассистент кафедры педиатрии и детской хирургии ДПО ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2799-5680

Козлов Юрий Андреевич — д.м.н., член-корр. РАМН, заведующий кафедрой педиатрии и детской хирургии ДПО ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; главный врач ГБУЗ ИГОДКБ; 664022, Россия, г. Иркутск, б-р Гагарина, 4; ORCID iD 0000-0003-2313-897X

Малов Сергей Игоревич — д.м.н., проректор по научной работе, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3135-4616

Толмачева Ольга Петровна — врач-гематолог, онколог отделения онкогематологии ГБУЗ ИГОДКБ; 664022, Россия, г. Иркутск, б-р Гагарина, д. 4; ORCID iD 0000-0003-0472-7605

Умнова Светлана Юрьевна — врач-онколог, гематолог отделения онкогематологии ГБУЗ ИГОДКБ; 664022, Россия, г. Иркутск, б-р Гагарина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-2876-76280

Биляк Юлия Сергеевна — врач-онколог отделения онкогематологии ГБУЗ ИГОДКБ; 664022, Россия, г. Иркутск, б-р Гагарина, д. 4; ORCID iD 0009-0008-1190-5477

Ованесян Светлана Викторовна — врач-гематолог, онколог отделения онкогематологии ГБУЗ ИГОДКБ; 664022, Россия, г. Иркутск, б-р Гагарина, д. 4; ORCID iD 0009-0002-3050-3808

Малов Игорь Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России; 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1; ORCID iD 0000-0002-0122-4618

Контактная информация: Съемщикова Юлия Павловна, e-mail: jsemshikova@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.03.2024.

Поступила после рецензирования 02.04.2024.

Принята в печать 25.04.2024.

About the authors:

Yulia P. S'emshchikova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Surgery, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9049-0450

Liliya A. Stepanenko — C. Sc. (Med.), Teaching Assistant of the Department of Pediatric Diseases and Infections, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5792-7283

Nadezhda P. Peretolchina — Senior Teacher of the Department of Medical Biology, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9426-5197

Tatiyana A. Bokova — Dr. Sc. (Med.), Assistant Professor, Leading Researcher, Head of the Department of Pediatrics, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Infections, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6428-7424

Tatiyana V. Barzunova — Teaching Assistant of the Department of Pediatrics and Pediatric Surgery, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2799-5680

Yurii A. Kozlov — Dr. Sc. (Med.), Associate Member of the Russian Academy of Medical Sciences, Head of the Department of Pediatrics and Pediatric Surgery, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; Chief Medical Officer, Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital; 4, Gagarin blvd., Irkutsk, 664022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2313-897X

Sergey I. Malov — Dr. Sc. (Med.), Vice Rector for Research, Assistant Professor of the Department of Infectious Diseases, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3135-4616

Olga P. Tolmacheva — hematologist, oncologist of the Department of Oncohematology, Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital; 4, Gagarin blvd., Irkutsk, 664022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0472-7605

Svetlana Yu. Umnova — oncologist, hematologist of the Department of Oncohematology, Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital; 4, Gagarin blvd., Irkutsk, 664022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2876-76280

Yulia S. Bilyak — oncologist of the Department of Oncohematology, Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital; 4, Gagarin blvd., Irkutsk, 664022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-1190-5477

Svetlana V. Ovanesyan — hematologist, oncologist of the Department of Oncohematology, Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital; 4, Gagarin blvd., Irkutsk, 664022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0002-3050-3808

Igor V. Malov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Irkutsk State Medical University; 1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0122-4618

Contact information: Yulia P. S'emshchikova, e-mail: jsemshikova@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 07.03.2024.

Revised 02.04.2024.

Accepted 25.04.2024.

1. Hayes J.D., Strange R.C. Glutathione S-transferase polymorphisms and their biological consequences. Pharmacology. 2000;61(3):154–166. DOI: 10.1159/000028396
2. Книжникова Е.В., Евсеева Г.П., Наговицына Е.Б. и др. Роль генов биотрансформации ксенобиотиков семейства глутатион-S-трансфераз (GSTS) в формировании предрасположенности к заболеваниям бронхолегочной системы (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020;75:115–125. DOI: 10.36604/1998-5029-2020-75-115-125Knizhnikova E.V., Evseeva G.P., Nagovitsyna E.B. et al. The role of genes for biotransformation of xenobiotics of the glutathione-S-transferase family (GSTS) in the formation of predisposition to diseases of the bronchopulmonary system (literature review). Bulletin of physiology and pathology of respiration. 2020;75:115–125 (in Russ.). DOI: 10.36604/1998-5029-2020-75-115-125
3. Masetti S., Botto N., Manfredi S. et al. Interactive effect of the glutathione S‑transferase genes and cigarette smoking on occurrence and severity of coronary artery risk. J Mol Med (Berl.). 2003;81(8):488–494. DOI: 10.1007/s00109-003-0448-5
4. Козлова А.С., Пятибрат А.О., Мельнов С.Б. и др. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и его роль в индивиуализации фармакотерапевтической поддержки лиц, подвергающихся тяжелым психофизиологическим нагрузкам. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015;13(2):43–48.Kozlova A.S., Pyatibrat A.O., Melnov S.B. et al. Gene polymorphism of the xenobiotic biotransformation system and its role in the individualization of pharmacotherapeutic support for persons subjected to severe psychophysiological stress. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. 2015;13(2):43–48 (in Russ.).
5. Pljesa-Ercegovac M., Matic M. GSTM1 (Glutathione Transferase M1). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2016;20(1):7–13. DOI: 10.4267/2042/62504
6. Carlsten C., Sagoo G.S., Frodsham A.J. et al. Glutathione S-Transferase M1 (GSTM1) Polymorphisms and Lung Cancer: A Literature-based Systematic HuGE Review and Meta-Analysis. Am J Epidemiol. 2008;167(7):759–774. DOI: 10.1093/aje/kwm383
7. Xiao Y., Ma J.Z. Study of the relationship between glutathione S-transferase genetic polymorphisms M1 and T1 and susceptibility to primary liver cancer in Chinese: a meta-analysis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2012;20(10):774–779 (in Chinese). DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2012.10.014
8. Chen D.K., Huang W.W., Li L.J. et al. Glutathione S-trans-ferase M1 and T1 null genotypes and bladder cancer risk: A meta-analysis in a single ethnic group. J Cancer Res Ther. 2018;14(Suppl):993–997. DOI: 10.4103/0973-1482.191067
9. Bajpai P., Tripathi A.K., Agrawal D. Increased frequencies of glutathione-S-transferase (GSTM1 and GSTT1) null genotypes in Indian patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2007;31(10):1359–1363. DOI: 10.1016/j.leukres.2007.02.003
10. Özten N., Sunguroğlu A., Bosland M.C. Variations in glutathione-S-transferase genes influence risk of chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol. 2012;30(3):150–155. DOI: 10.1002/hon.1018
11. Rostami G., Assad D., Ghadyani F. et al. Influence of glutathione S-transferases (GSTM1, GSTT1, and GSTP1) genetic polymorphisms and smoking on susceptibility risk of chronic myeloid leukemia and treatment response. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(7):e00717. DOI: 10.1002/mgg3.717
12. Joseph T., Kusumakumary P., Chacko P. et al. Genetic polymorphism of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 and susceptibility to acute lymphoblastic leukaemia in Indian children. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(5):560–567. DOI: 10.1002/pbc.20074
13. Гра О.А. Ассоциация полиморфизма генов системы биотрансформации CYP1A1 и GST с риском развития рецидива острого лейкоза у детей. Педиатрическая фармакология. 2007;4(3):40–44.Gra O.A. Association of polymorphism of genes of the CYP1A1 and GST biotransformation system with the risk of recurrence of acute leukemia in children. Pediatric pharmacology. 2007;4(3):40–44 (in Russ.).
14. Ovsepyan V.A., Tregubova E.V., Luchinin A.S. et al. Gene Polymorphism of Xenobiotic Biotransformation Enzymes in Patients with Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Bull Exp Biol Med. 2019;167(6):767–770. DOI: 10.1007/s10517-019-04619-5
15. He H.R., You H.S., Sun J.Y. et al. Glutathione S-transferase gene polymorphisms and susceptibility to acute myeloid leukemia: meta-analyses. Jpn J Clin Oncol. 2014;44(11):1070–1081. DOI: 10.1093/jjco/hyu121
16. Alshagga M.A., Mohamed N., Nazrun Suhid A. et al. Frequencies of glutathione s-transferase (GSTM1, GSTM3 AND GSTT1) polymorphisms in a Malaysian population. Arch Med Sci. 2011;7(4):572–578. DOI: 10.5114/aoms.2011.24123
17. Karaca S., Karaca M., Cesuroglu T. et al. GSTM1, GSTP1, and GSTT1 genetic variability in Turkish and worldwide populations. Am J Hum Biol. 2015;27(3):310–316. DOI: 10.1002/ajhb.22671
18. García-González I., Mendoza-Alcocer R., Pérez-Mendoza G.J. et al. Distribution of genetic variants of oxidative stress metabolism genes: Paraoxonase 1 (PON1) and Glutathione S-transferase (GSTM1/GSTT1) in a population from Southeastern Mexico. Ann Hum Biol. 2016;43(6):554–562. DOI: 10.3109/03014460.2015.1126353
19. Корчагина Р.П., Осипова Л.П., Вавилова Н.А. и др. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1, GSTT1, CYP2D6, вероятных маркеров риска онкологических заболеваний, в популяциях коренных этносов и русских Северной Сибири. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2011;15(3):448–461.Korchagina R.P., Osipova L.P., Vavilova N.A. et al. Polymorphism of genes for biotransformation of xenobiotics GSTM1, GSTT1, CYP2D6, probable markers of cancer risk, in populations of indigenous ethnic groups and Russians of Northern Siberia. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2011;15(3):448–461 (in Russ.).
20. Беляева Е.В., Баирова Т.А., Ершова О.А. и др. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков в популяциях русских и бурят. Медицинская генетика. 2023;22(4):17–31. DOI: 10.25557/2073-7998.2023.04.17-31Belyaeva E.V., Bairova T.A., Ershova O.A. et al. Polymorphism of genes of the xenobiotic detoxification system in populations of Russians and Buryats. Medical genetics. 2023;22(4):17–31 (in Russ.). DOI: 10.25557/2073-7998.2023.04.17-31
21. R Core Team R. et al. R: A language and environment for statistical computing. 2020. (Electronic resource.) URL: https://www.R-project.org/ (access date: 10.10.2024)
22. Elderdery A.Y., Idris H.M.E., Tebien E.M. et al. Impact of GSTT1 and GSTM1 Polymorphisms in the Susceptibility to Philadelphia Negative Chronic Myeloid Leukaemia. Curr Cancer Drug Targets. 2023;23(4):319–324. DOI: 10.2174/1568009623666221027103845
23. Асмо М.Д., Каримов Х.Я., Бобоев К.Т. и др. Исследование полиморфизма ключевых генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков второй фазы (GSTР1) среди больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Клиническая и экспериментальная онкология. 2020;4:12–15.Asmo M.D., Karimov H.Ya., Boboev K.T. et al. Investigation of polymorphisms of key genes of biotransformation enzymes of xenobiotics of the second phase (GSTP1) among patients with lymphoproliferative diseases. Clinical and experimental oncology. 2020;4:12–15 (in Russ.).
24. Hu T., Zhou G., Li W. Association Between the Individual and Combined Effects of the GSTM1 and GSTT1 Polymorphisms and Risk of Leukemia: A Meta-Analysis. Front Genet. 2022;13:898937. DOI: 10.3389/fgene.2022.898937
25. Saadat M. GSTM1 null genotype associated with age-standardized cancer mortality rate in 45 countries from five continents: an ecologic study. Int J Cancer Res. 2007;3:74–91.
26. Weich N., Nuñez M.C., Galimberti G. et al. Polymorphic variants of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 genes in childhood acute leukemias: A preliminary study in Argentina. Hematology. 2015;20(9):511–516. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000007
27. Zhao T., Ma F., Yin F. Role of polymorphisms of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 Ile105Val in childhood acute lymphoblastic leukemia risk: an updated meta-analysis. Minerva Pediatr. 2018;70(2):185–196. DOI: 10.23736/S0026-4946.17.04657-6
28. Nakanishi G., Pita-Oliveira M., Bertagnolli L.S. et al. Worldwide Systematic Review of GSTM1 and GSTT1 Null Genotypes by Continent, Ethnicity, and Therapeutic Area. OMICS. 2022;26(10):528–541. DOI: 10.1089/omi.2022.0090