Синаптогенез
Развитие нервной системы — сложный и многоэтапный процесс, который начинается с образования большого количества нейробластов в нервной трубке. Избыток нейробластов (30–50%) подвергается запрограммированной клеточной гибели — апоптозу, который происходит в течение всей жизни, но наиболее активно — в период новорожденности. Оставшиеся в живых нейробласты мигрируют и образуют аксоны и дендриты. После появления электрической полярности с помощью кальциевых каналов начинается процесс синаптогенеза. Синаптогенез включает массивное дендритное ветвление и образование триллионов синаптических контактов между нейронами. Два основных нейротрансмиттера — глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — контролируют все аспекты миграции нейронов, дифференцировку и синаптогенез. Синаптические контакты и образование стабильных рецепторных структур лежат в основе когнитивного и поведенческого развития. Центральная нервная система (ЦНС) человека при рождении сформирована неполностью и неравномерно. Спинной мозг и ствол мозга развиты относительно хорошо, в то время как лимбическая система и кора головного мозга остаются незрелыми. Масса мозга новорожденного, составляя приблизительно 335 г, удваивается к 6 мес. и утраивается к 12 мес. Именно этот период считается у человека периодом синаптогенеза [2–4].Экспериментальные исследования влияния анестетиков на развивающийся мозг
Еще в 1991 г. была опубликована работа [5], доказывающая негативный эффект длительного воздействия галотана (начиная с внутриутробного периода и далее в течение нескольких недель постнатального периода) на синаптогенез, миелинизацию нейронов и ряд нейрокогнитивных параметров у крыс.Дальнейшие исследования на животных также выявляли различные нейротоксические эффекты анестетиков на развивающийся мозг. Применение препаратов, блокирующих N-метил-D-аспартат-рецепторы (антагонистов NMDA-рецепторов) как подтип глутаматных рецепторов, приводило к развитию нейроапоптоза у 7-дневных детенышей крыс с последующим отсроченным изменением когнитивных и поведенческих функций [6–8]. Было отмечено негативное влияние комбинаций анестетиков (мидазолам, закись азота и изофлуран) на развивающийся головной мозг крыс в виде снижения уровня синаптических протеинов (синаптофизин, синаптобревин, амфифизин и др.), потери нейронов в ядрах таламуса, в гиппокампе и коре [9]. Эксперименты на мышах показали изменение нейрогуморальных функций после оперативных вмешательств в виде значительного повышения интерлейкинов-1β в гиппокампе и увеличения сывороточного белка S-100, роста уровня системных цитокинов, инициирующих процесс нейровоспаления [10, 11]. При изучении влияния закиси азота и изофлурана в дозах, достаточных для поддержания анестезии у 5–6-дневных детенышей макак, также было отмечено появление апоптоза и зон некротического повреждения нейронов в различных областях мозга в течение 8 часов [12, 13].
Таким образом, способность общих анестетиков вызывать апоптотическую нейродегенерацию с последующим отсроченным нарушением поведенческих и когнитивных функций была подтверждена рядом экспериментальных исследований на различных видах животных, включая приматов [13, 14–17]. Нейротоксичность общих анестетиков реализуется посредством множественных патогенетических механизмов и, как подтверждает ряд исследований, носит возрастозависимый и дозозависимый характер. Вероятность повреждения нейронов возрастает либо при повторных введениях анестетиков или их комбинаций, либо при продолжительности анестезии более 2–3-х часов [12, 18].
Этиопатогенез и предикторы послеоперационной когнитивной дисфункции
Несмотря на убедительные результаты экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих нейротоксичность анестетиков, единой точки зрения на этиопатогенез послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) в настоящее время не существует. Многие исследователи сходятся во мнении, что патогенетические механизмы действия наркоза, которые лежат в основе формирования ПОКД, — это совокупность различных процессов без выделения какого-то одного ведущего механизма [19–21].Среди причин, приводящих к развитию ПОКД, ряд авторов отмечают генетическую предрасположенность, основанную на полиморфизме гена аполипопротеина Еε4. Другие исследователи считают наиболее вероятной причиной нарушение в системе ГАМК-эргических и холинергических связей в ЦНС либо непосредственную нейротоксичность самих анестетиков. Все большее значение придается возникновению периоперационной системной воспалительной реакции и интраоперационным факторам: длительной артериальной гипотензии с гипоперфузией мозга, наличию микроэмболии, приводящей к церебральной ишемии, эпизодам интранаркозного пробуждения [10, 15, 22, 23]. Разумеется, каждый из вышеперечисленных факторов может влиять на тяжесть когнитивных нарушений, однако свидетельств их ведущего участия в этиопатогенезе ПОКД с позиций доказательной медицины в настоящее время нет.
Однако уже хорошо известны предикторы развития ПОКД [24–26]:
отягощенный неврологический анамнез, исходные когнитивные нарушения;
возраст пациентов (пожилой, старческий, ранний детский);
мужской пол;
низкий образовательный ценз.
Таким образом, несмотря на множество проведенных исследований, единый механизм развития ПОКД не выявлен и считается, что развитие послеоперационных когнитивных нарушений носит многофакторный характер.
Влияние общих анестетиков на нейропсихологическое развитие детей различного возраста
Убедительные данные о нейротоксичности анестетиков и возникновение когнитивного дефицита, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, в настоящее время не имеют четких подтверждений клиническими исследованиями в человеческой популяции.Проведение таких исследований имеет ряд ограничений:
отсутствует соответствующая контрольная группа, т. к. проведение оперативного вмешательства без анестезии и анестезии без показаний к хирургическому вмешательству или диагностической процедуре недопустимо с этической точки зрения;
не определен конечный результат оценки нейропсихологического развития в отдаленный период, т. к. уровень развития зависит от множества сопутствующих факторов;
дети и семьи могут отказаться от участия в исследовании либо могут быть утеряны для него по ряду причин;
трудно сопоставить сроки воздействия анестетиков на развивающийся мозг у животных и детей, определяя временной интервал формирования головного мозга, когда он максимально подвержен нейротоксическому влиянию анестетиков [18].
Одной из главных целей исследований, проводимых у детей, является определение влияния наркоза на когнитивные функции в ранние и отсроченные периоды.
Впервые сделали предположение о связи анестезии и долговременного когнитивного дефицита M.E. Backman и A.W. Kopf (1986) [28]. Отмечено, что, несмотря на относительно короткий период воздействия анестетиков (кетамина и галотана), у детей, прооперированных по поводу врожденных невусов, увеличилось число когнитивных нарушений и регрессивных поведенческих изменений, продолжающихся до 18 мес. после процедуры. Наиболее чувствительными к возникновению когнитивных расстройств были дети, получившие анестезию до 3-летнего возраста [28].
При обследовании R.T. Wilder et al. [29] 5320 детей, подвергшихся воздействию различных анестетиков при родах (пре- и интранатально), трудности в процессе обучения в возрасте до 19 лет были обнаружены у 921 ребенка,
однако достоверного отличия в группах детей с родоразрешением путем кесарева сечения и родоразрешением естественным путем (с применением регионарной анестезии) не отмечено. В дальнейшем в этой же когорте пациентов была исследована связь повторного воздействия анестезии в возрасте до 4-х лет и трудностей обучения. Выявлено, что у детей, получивших два и более анестезиологических пособия, трудности обучения встречались гораздо чаще. Кроме того, риск отсроченных нарушений познавательных функций увеличивался при длительности анестезиологического пособия более 2-х часов [30]. К сожалению, интерпретация этих результатов имеет некоторые ограничения и не может быть однозначно применена к современной анестезиологической практике [31, 32].
Для уменьшения влияния сопутствующих факторов на развитие когнитивного дефицита C.J. Kalkman et al.
провели ретроспективное когортное исследование 10 450 пар монозиготных близнецов, 306 из которых подвергались воздействию общей анестезии в возрасте до 3-х лет. Нарушения в процессе обучения были в равной степени выражены у обоих близнецов в паре, даже если один из них никогда не был оперирован под общим обезболиванием. В результате авторы пришли к предположению, что, вероятно, предикторами формирования когнитивного дефицита в позднем возрасте является не сочетание наркоза и операции, а сопутствующая патология и, возможно, многократное воздействие анестетиков [33].
Важные результаты получены в недавно завершившемся исследовании новорожденных, младенцев и детей младшего возраста, которым до 3-х лет проведены неотложные оперативные вмешательства по поводу заболеваний ЛОР-органов. Результаты данного исследования подчеркнули, что другие факторы играют бóльшую роль в возникновении длительного нейрокогнитивного дефицита, чем наркотическое воздействие собственно лекарственного средства. Однако этот вывод абсолютно не означает, что анестезия «безопасна» у маленьких детей, т. к. эти выводы относятся к проведению анестезии, а не к используемым обезболивающим препаратам. Кроме того, эти результаты не могут быть применены к более длительным и более сложным хирургическим процедурам [34–36].
При анализе исследований, проведенных до 2017 г., можно сделать один общий вывод: анестетики могут быть нейротоксичными. Однако в настоящее время еще остаются важные вопросы в изучении связи нейротоксичности анестетиков и долговременного когнитивного дефицита:
какие группы пациентов наиболее подвержены нейротоксическому действию анестезии?
увеличивается ли риск нейротоксичности при длительности и комбинации анестетиков?
существуют ли дозы анестетиков, ниже которых не проявляется нейротоксический эффект?
Решение данных вопросов — нелегкая задача, требующая согласованных действий ученых, медицинских работников и родителей маленьких пациентов [12].
В 2009 г. Американским управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) совместно с Международным обществом анестезиологических исследований (IARS) разработана программа SmartTots, направленная на повышение безопасности применения анестезирующих препаратов путем устранения научных и клинических пробелов в отношении безопасности применяемых анестетиков. В настоящее время под эгидой этой программы выполняется два крупных проспективных исследования.
В 2012 г. начато многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование GAS [40], целью которого является оценка различий эффектов регионарной и общей анестезии на нервно-психическое развитие у детей в гестационном возрасте до 60 нед. В рамках исследования 720 пациентов, оперированных по поводу паховой грыжи, распределены на 2 группы: с использованием общей анестезии на основе севофлурана (средняя длительность анестезии 54 мин) или регионарной спинальной анестезии. Оценка когнитивных функций должна проводиться в возрасте 2-х и 5 лет с использованием батареи тестов для различных возрастных групп. В настоящее время доступны двухлетние данные о результатах обследования 532 детей в практически равных соотношениях по обеим группам, которые не выявили неблагоприятного воздействия однократной кратковременной общей анестезии на когнитивные функции. Первичный результат исследования будет состоять в проверке интеллекта в возрасте 5 лет [37].
В другом крупном мультицентровом сиблинговом исследовании PANDAS (Pediatric Anesthesia Neuro Developmental Assessment Study) оценивалось нейропсихологическое развитие детей, подвергшихся оперативному вмешательству по поводу паховой грыжи в возрасте до 3-х лет, по сравнению с неоперированными близнецами. В исследование включено более 1000 «практически здоровых» детей, физический статус которых соответствует ASAI и ASAII. Средняя длительность общей анестезии составила 80 мин. Нейропсихологическое тестирование проведено в возрасте от 8 до 15 лет. Результаты исследования не выявили достоверных отличий в показателях нейропсихологического развития среди здоровых детей с однократным воздействием анестезии в возрасте до 3-х лет по сравнению с их неоперированными братьями и сестрами.
Одной из потенциальных причин отсутствия явного нейротоксического эффекта анестетиков в исследованиях GAS и PANDAS является время воздействия анестетика. Средняя экспозиция севофлурана составляла 54 и 84 мин соответственно. Исследования, проведенные на животных, также отмечают отсутствие неврологического дефицита при короткой длительности анестезии, а нейротоксичность анестетиков и последующие нейрокогнитивные нарушения отмечаются только после более длительных воздействий (более 2-х часов) [38, 39].
Несмотря на то, что полученные результаты этих крупных исследований являются обнадеживающими и предполагают, что краткосрочное однократное воздействие анестетика не влияет на долгосрочное когнитивное развитие ребенка, необходимость дальнейшего изучения нейротоксичности анестетиков и их влияния на когнитивный статус остается весьма актуальной [12, 40, 41].
Нейропротекция
Несмотря на появление в последние годы нового поколения эффективных и относительно безопасных анестетиков, проблема выбора варианта анестезиологического пособия и защита головного мозга с позиций снижения риска развития церебральных осложнений сохраняет свою актуальность, особенно у детей. Прежде всего, необходимо проводить первичную профилактику у пациентов с факторами риска, оптимизируя их интраоперационное ведение с использованием нефармакологической стратегии, которая включает гипотермию, поддержание стабильного уровня глюкозы в крови, гемоглобина, артериального давления, напряжения кислорода в мозговой ткани и уменьшение эмболической нагрузки [42].Термин «нейропротекция» относится к совокупности механизмов и стратегий, используемых для защиты нервной ткани от клеточных нарушений (таких как апоптоз, дегенерация, воспаление и энергетический сбой), связанных либо с хроническими нейродегенеративными процессами, либо с остро возникшими расстройствами.
В литературных источниках имеются данные не только о нейротоксичности, но и о нейропротективных свойствах ряда современных анестетиков. Севофлуран — галогенсодержащий ингаляционный анестетик, в экспериментах на животных показывает отчетливые церебральные защитные эффекты, значительно уменьшая кислород-глюкоза-индуцированную нейрональную клеточную гибель. В то же время анестезия севофлураном у детей вызывает послеоперационные поведенческие изменения, такие как увеличение частоты ажитации. Сопоставляя отрицательные и положительные свойства севофлурана, можно подчеркнуть, что при однократном непродолжительном воздействии он не вызывает апоптотической нейродегенерации в развивающемся мозге [43–46].
Пропофол — широко использующийся препарат для индукции и поддержания общей анестезии у взрослых и детей, является глобальным депрессантом ЦНС. В ряде работ отмечены нейропротективные эффекты пропофола, связанные с уменьшением церебрального метаболизма. С другой стороны, высокие концентрации пропофола увеличивают повреждение, вызванное недостатком кислорода и глюкозы у крыс. Поэтому пропофол, по мнению ряда авторов, не может быть расценен как клинически подтвержденный нейропротектор [44, 47–49].
В экспериментах на крысах обнаружено, что ксенон, который является антагонистом NMDA-рецепторов, не обладает апоптогенными свойствами, ограничивая индуцированный изофлураном апоптоз. Дексмедетомидин — агонист a2-адренергических рецепторов, уменьшает индуцированную изофлураном активацию каспазы-3 у 7-дневных крыс. У приматов совместное проведение литиевой инфузии защищало от индуцированного изофлураном апоптоза нейронов [16, 43, 50].
Данные о неоднозначности свойств анестетиков подтверждаются и тем, что число новых анестетиков, одобренных FDA за последние 30 лет (1985–2014), значительно меньше, чем за предыдущие 30 лет (1955–1984). Основная причина отсутствия разработок новых анестетиков может заключаться в том, что некоторые важные механизмы действия еще не обнаружены или что известные механизмы еще недостаточно исследованы. Таким образом, можно прогнозировать, что в ближайшем будущем долгосрочная безопасность анестетиков будет подвергнута серьезному сомнению [51]. Однако каждый из исследуемых анестетиков обладает как преимуществами, так и недостатками, поэтому выбор препарата зависит от особенностей конкретной ситуации.
Помимо определения возможных нейропротективных свойств различных групп анестетиков, в последние годы
были предприняты попытки найти новые или исследовать уже имеющиеся препараты, обладающие нейропротективными свойствами, для снижения нейротоксичности анестетиков и предотвращения послеоперационных осложнений. Например, в исследовании на старых особях крыс отмечено, что при применении прегабалина в течение 3-х или 7 дней после операции снижается дефицит памяти и уменьшается уровень провоспалительных цитокинов гиппокампа [52]. Есть данные о положительных эффектах применения пирацетама для уменьшения краткосрочного когнитивного дефицита у пациентов при операции аортокоронарного шунтирования [53]. В другом исследовании отмечены положительные свойства коэнзима Q10, который защищает клетки от потери энергии, что позволяет минимизировать последствия общей анестезии с использованием пропофола [54].
В рандомизированном открытом параллельном групповом клиническом исследовании, проведенном у 90 детей школьного возраста без сопутствующей соматической и неврологической патологии, показаны положительные свойства препарата гопантеновой кислоты, назначенной в дозе 40 мг/кг массы тела в сутки в течение месяца с первых суток после оперативного вмешательства (Пантогам сироп 100 мг/мл) для коррекции когнитивных нарушений в послеоперационном периоде оперативного вмешательства средней травматичности длительностью до 90 мин, выполненного в плановом порядке в условиях общего обезболивания с применением тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола. Использование препарата гопантеновой кислоты (Пантогам сироп 100 мг/мл) для коррекции когнитивных послеоперационных изменений основано на возможности его проникновения через гематоэнцефалический барьер и воздействия на функциональную активность ЦНС, способствующую нормализации метаболизма ГАМК при различных видах патологии, улучшающую утилизацию глюкозы и кровоснабжение мозга, повышая устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ. Помимо нейрометаболических свойств, препарат обладает нейропротекторным и нейротрофическим действием, улучшая когнитивные функции и повышая психическую активность и объем познавательной деятельности. В результате проведенного исследования отмечено, что восстановление когнитивных функций до исходного предоперационного уровня по результатам нейропсихологического тестирования произошло уже на 7-е сутки, а в части случаев они значительно улучшились после месяца применения гопантеновой кислоты.
Через месяц после оперативного вмешательства ПОКД не зарегистрирована ни у одного пациента в группе детей, получавших церебропротекцию, в отличие от группы оперированных пациентов без последующей церебропротекции, где ПОКД выявлена в 92,3% случаев (рис. 1).
Помимо восстановления когнитивного потенциала при постоперационном применении Пантогама, отмечено также снижение до нормальных значений показателей по шкале Коннерса [55]. Таким образом, для медикаментозной коррекции развившихся когнитивных нарушений в послеоперационном периоде у детей школьного возраста возможно рекомендовать применение препарата гопантеновой кислоты (Пантогам) в дозе 40 мг/кг массы тела в сутки.
Заключение
Большинство исследований периоперационной фармакологической нейропротекции выполнены, как правило, во взрослой популяции. Поэтому на сегодняшний день мы вынуждены согласиться с мнением М. Weiss et al. [56], что, пока не найдено идеального анестетика либо нейропротектора, вместо того чтобы фокусироваться на нейротоксичности анестетиков, в первую очередь необходимо определить правильную тактику безопасного проведения анестезии у детей.Следовательно, остается крайне актуальной задача развития исследований по выявлению средств нейропротекции, используемых для профилактики периоперационных нарушений, прежде всего у детей, учитывая, что когнитивные нарушения в детском возрасте имеют высокую медико-
социальную значимость.
