Физиология терморегуляции
Теплорегуляция обеспечивает поддержание постоянной температуры «ядра» тепла, к которому условно относятся внутренние органы. Кожа, подкожно-жировая клетчатка формируют «оболочку» тепла. Промежуточное положение между ними занимает скелетная мускулатура. Граница между «оболочкой» и «ядром» меняется в зависимости от условий окружающей среды и физической активности: при повышении внешней температуры и влажности (или двигательной активности) границы «ядра» расширяются и сужаются у «оболочки»; наоборот происходит при понижении температуры окружающей среды и ограничении мышечной работы [1].
Выделяют две основные фазы терморегуляции: химическую и физическую. Химическая фаза обеспечивает теплопродукцию за счет изменений общего и местного метаболизма, физическая – теплоотдачу путем теплопроведения (кондукции), теплоизлучения (радиации), конвекции (отдача тепла кожей контактирующему с ней воздуху) и испарения воды с поверхности кожи и слизистых оболочек. Основную роль при этом играют потоотделение и вазомоторные механизмы [1–3].
Координацию теплопродукции и теплоотдачи обеспечивает так называемый «центр терморегуляции». Он располагается в медиальной преоптической области переднего гипоталамуса и ответственен главным образом за теплоотдачу – «тепловой центр». Вентро- и дорсомедиальные ядра заднего гипоталамуса («холодовой центр») в большей степени ответственны за теплопродукцию. Нейроны обоих этих центров формируют термочувствительную область – термостат, чувствительный как к центральным, так и периферическим изменениям температуры, который воспринимает температуру крови, протекающей через сосуды мозга. Помимо гипоталамуса к термочувствительным центрам мозга относятся гиппокамп, миндалевидное ядро, мезенцефальная активирующая система, кора больших полушарий мозга [2, 3].
Информация с термостата передается на «установочную точку» (set point), представленную конгломератом нейронов в преоптической области переднего гипоталамуса и определяющую оптимальную для организма в конкретный момент температуру тела, когда деятельность терморегуляционных механизмов минимальна. Воздействия, меняющие температурный режим организма, приводят к активации или процессов теплопродукции, или теплоотдачи, что способствует возвращению температуры к исходной «установочной точке» [2, 3].
Медиаторами, участвующими в процессах терморегуляции, являются норадреналин, серотонин, ацетилхолин, простагландины, значительную роль играют концентрация ионов кальция и натрия, адренокортикотропный и тиреотропный гормоны [1–3].
Температура тела у детей имеет свои особенности, что обусловлено ограничением процессов теплоотдачи путем испарения, соотношениями между площадью поверхности и массой тела, интенсивностью метаболических процессов. Так, уровень теплопродукции на 1 кг массы тела у детей выше, чем у взрослых в 5 раз, отмечается высокий риск перегревания при повышении температуры окружающей среды [1].
Температура тела зависит от большого числа факторов, наиболее значимые из которых:
1. температура окружающей среды;
2. количественные и качественные характеристики одежды;
3. уровень физической активности;
4. возраст;
5. эмоциональный статус;
6. особенности питания;
7. менструальный цикл [1].
Помимо этого, следует обращать внимание на наличие острых или хронических соматических заболеваний (особенно инфекционных, эндокринных), вегетативный гомеостаз, половую принадлежность, климатогеографические особенности проживания, развитие подкожно-жировой клетчатки (избыточное или недостаточное) [1].
Нарушение теплового обмена
Нарушение теплового баланса приводит к развитию гипо- или гипертермических состояний.
К гипертермическим состояниям относятся собственно гипертермия, тепловой и солнечный удары, гипертермические реакции и лихорадка [4, 5].
Гипертермия – типовая форма расстройства теплового обмена, возникающая в результате, как правило, действия высокой температуры окружающей среды и нарушения теплоотдачи (рис. 1). Внешней причиной развития данного состояния является высокая температура окружающей среды (жаркая погода, нахождение в бане, при пожарах, в производственных условиях и др.). При этом снижение теплоотдачи будет зависеть как от внутренних (расстройства терморегуляции гипоталамического генеза, тучность), так и внешних (плотная влагонепроницаемая одежда, высокая влажность воздуха) причин. Отягощающими факторами могут выступать интенсивная мышечная работа, детский или преклонный возраст, ряд заболеваний (гипертоническая болезнь, гипертиреоз, вегетососудистая дистония, ожирение и др.), разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях экзогенными (препараты кальция, дикумарол, олигомицин, нейролептики и др.) и эндогенными (прогестерон, катехоламины, тиреоидные гормоны, высшие жирные кислоты, митохондриальные термогенины) веществами [2–5].
Разновидностью гипертермии является тепловой удар – острая форма гипертермии с достижением опасных для жизни значений температуры тела в течение короткого времени. Данное состояние развивается под воздействием тепла высокой интенсивности при низкой эффективности механизмов адаптации организма к повышенной температуре окружающей среды [4, 5].
В случае солнечного удара повышение температуры тела обусловлено воздействием энергии солнечного излучения и характеризуется одновременным прогреванием поверхностных и глубоких тканей организма с повреждением головного мозга [4, 5].
Особой разновидностью повышения температуры тела являются гипертермические реакции. В их основе лежит преобладание процессов теплопродукции над теплоотдачей при сохранении механизмов терморегуляции [2, 4, 5]. Выделяют эндогенные, экзогенные и сочетанные гипертермические реакции (табл. 1) [2, 4, 5].
Лихорадка
Особого внимания среди нарушений теплового обмена заслуживает лихорадка.
Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся временным повышением температуры тела за счет динамической перестройки системы терморегуляции под воздействием пирогенов [4].
В зависимости от способности воздействовать на центр терморегуляции выделяют первичные и вторичные пирогены: первые приводят к экспрессии генов, кодирующих синтез вторых, непосредственно изменяющих функционирование гипоталамических структур терморегуляции [1, 3, 4, 6–8].
Выделяют две основные группы первичных пирогенов [3, 4, 8]:
1. инфекционные:
• липополисахариды (эндотоксины), обладающие наибольшей пирогенностью и являющиеся компонентами клеточной стенки главным образом грамотрицательных микроорганизмов;
• липотейхоевая кислота, пептидогликаны и мурамилпептиды грамположительных микроорганизмов;
• выделяемые в процессе микробного функционирования экзотоксины, вирусные частицы;
2. неинфекционные: различные вещества белкового или жирового происхождения, нуклеиновые кислоты, нуклеопротеины, поступающие как извне (жировые эмульсии, препараты крови, вакцины и сыворотки), так и образующиеся в самом организме (при неинфекционном воспалении, распаде опухолей, рассасывании гематом, гемолизе, аллергических реакциях, некрозах мышц, паренхиматозных органов, мозга и т.д.).
В связи с этим можно выделить лихорадку инфекционного и неинфекционного происхождения.
Вторичные пирогены – цитокины – образуются в лейкоцитах и в малой дозе способны изменить функционирование центра терморегуляции. К ним относятся интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), γ-интерферон (γ-ИФН). Наибольшее значение для возникновения лихорадки имеет ИЛ-6, продукция которого зависит от сочетанного воздействия на лейкоциты ИЛ-1 и ФНО-α. Доказано, что у мышей, не имеющих гена ИЛ-6, не развивается повышения температуры тела при бактериальных инфекциях [3].
Помимо этого в организме имеется ряд веществ, обладающих антагонистическим пирогенам действием: интерлейкин-10 (ИЛ-10), аргинин-вазопрессин, меланоцит-стимулирующий гормон, глюкокортикоиды. В зависимости от различных условий ФНО-α может обладать как пирогенными, так и жаропонижающими свойствами. В конечном счете суммарное взаимодействие пирогенных и жаропонижающих цитокинов влияет на высоту и длительность лихорадки [1, 3].
В первую стадию подъема температуры тела (stadium incrimenti) периферически образовавшиеся цитокины попадают с током крови к мозгу, проходят через гематоэнцефалический барьер, проницаемость которого увеличивается при инфекционном процессе, где и воздействуют на гипоталамические центры, приводя к появлению как неврологических симптомов, так и лихорадки. Продукция пирогенов в центральной нервной системе (ЦНС) может быть обусловлена нейроинфекциями или кровоизлияниями в мозг [3]. В преоптической зоне переднего гипоталамуса пирогенные цитокины связываются с рецепторами нейронов терморегуляционного центра, что приводит к активации мембраносвязанной фосфолипазы А2, высвобождению арахидоновой кислоты, которая под воздействием циклооксигеназы (ЦОГ) метаболизируется до простагландина Е2 (Пг Е2). Пг Е2 активирует аденилатциклазу, в результате чего образуется циклический 3,5-аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ-зависимые протеинкиназы приводят к снижению порога возбудимости холодовых рецепторов. Это в свою очередь способствует тому, что нормальная температура крови воспринимается как пониженная, импульсация от холодочувствительных нейронов возрастает, а в нейронах заднего гипоталамуса происходит повышение «установочной температурной точки» (рис. 2) [3, 4, 6–8].
Параллельно происходит снижение теплоотдачи за счет генерализованного сужения артерий и артериол кожи и подкожно-жировой клетчатки, активируется сократительный и несократительный термогенез.
Следствием этой динамичной перестройки терморегуляции является повышение температуры тела [3, 4, 7, 8].
Клинически данная стадия характеризуется бледностью и гиперестезией кожи, которая за счет сокращения пиломоторов приобретает вид гусиной, ознобом, дрожью, головной болью, недомоганием, возможны различные виды нарушенного сознания и судорог. Сердечно-сосудистая система реагирует развитием тахикардии, при этом степень увеличения частоты сердечных сокращений прямо пропорциональна повышению температуры тела, артериальной гипертензией, нередко аритмиями. Увеличивается объем внешнего дыхания, причем за счет разнонаправленных процессов: нарастание частоты дыхательных движений происходит параллельно со снижением глубины дыхания и наоборот.
Вторая стадия (stadium fastigii) характеризуется равновесием между теплопродукцией и теплоотдачей на уровне, значительно превышающем долихорадочный. В этот период происходит увеличение теплоотдачи за счет нарастания холинергических влияний, вазодилатации и увеличения потоотделения.
Колебания суточной температуры тела во второй стадии приводят к формированию различных типов температурных кривых [1, 3, 4]:
1. Постоянная: диапазон колебаний температуры составляет менее 1oС (воспалительные заболевания легких, почек, ангина, брюшной тиф и др.).
2. Ремиттирующая: суточные колебания более чем на 1oС, без достижения нормальных параметров (вирусные инфекции).
3. Интермиттирующая (послабляющая): колебания температуры могут достигать 2oС, с кратковременной нормализацией и повторным повышением (абсцессы различной локализации, туберкулез, малярия).
4. Гектическая (истощающая): повторные повышения температуры тела на 2–3oС с последующим резким снижением (сепсис).
В зависимости от уровня повышения температуры тела лихорадка подразделяется на:
• субфебрильную (37–38oС);
• фебрильную (38–39oС);
• пиретическую (39–41oС);
• гиперпиретическую (свыше 41oС).
В эту стадию кожа ярко гиперемирована, горячая на ощупь, сухая – «розовая» лихорадка. При этом степень тахикардии и тахипноэ соотносимы с уровнем повышения температуры тела. При нарушении процессов теплоотдачи за счет централизации кровообращения и спазма сосудов развивается так называемая «белая» лихорадка. Состояние и самочувствие значительно ухудшаются, нарастают тахикардия и тахипноэ, появляется неврологическая симптоматика, кожа при этом становится бледной и холодной на ощупь. Быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождаемое нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами, нарушением функции жизненно важных органов, составляет основу гипертермического синдрома [9, 11].
Прекращение действия первичного пирогена приводит к снижению образования лейкоцитарных цитокинов и, соответственно, снижению «установочной точки». Вследствие этого развивается третья стадия лихорадки (stadium decrementi) [1, 3, 4]. При литической разновидности температура тела снижается постепенно, при критической – быстро [1, 4].
Лихорадка имеет как положительные, так и отрицательные последствия. Повышение температуры тела может обеспечивать прямой бактериостатический или бактерицидный эффект за счет коагуляции микробных белков и уменьшения их активности. Помимо этого увеличивается фагоцитарная активность полиморфноядерных лейкоцитов, трансформация лимфоцитов и интерфероногенез [1, 4, 8–11].
Тем не менее при лихорадке возможно и прямое повреждающее действие высокой температуры на организм, заключающееся в коагуляции собственных белков, перекисном окислении липидов, нарушении электрогенеза, водно-солевого и кислотно-щелочного балансов, что приводит как к функциональным перегрузкам органов и их систем, так и развитию различных патологических процессов в них, особенно у детей и пожилых пациентов [1, 3, 4, 8–11].
Тактика ведения лихорадящего пациента
Исходя из положительных и отрицательных эффектов лихорадки на организм, возникает вопрос о необходимости снижения повышенной температуры тела. Прежде всего, следует определить причину повышения температуры тела – провести тщательное клинико-анамнестическое обследование пациента с повышенной температурой тела, дифференциальный анализ между лихорадкой и гипертермическими реакциями (табл. 2) [12]. Нарушения терморегуляции центрального генеза требует неврологического обследования и лечения, а первым диагностическим критерием является отсутствие эффекта от жаропонижающих средств. Первоначально для этого использовали амидопирин, метамизол или ацетилсалициловую кислоту, но ввиду высокой токсичности данных препаратов предложена проба с Нурофеном [2, 7].
В случае гипертермии и гипертермических реакций основным терапевтическим методом является прекращение действия причины данного состояния и устранение факторов риска. С этой целью используют методы, направленные на нормализацию теплоотдачи: исключение воздействия внешней высокой температуры (перейти в тень, более прохладное место), избавление от плотной влагонепроницаемой одежды, использование физических методов охлаждения (обтирания губкой, смоченной холодной водой, холодные компрессы или ванна, пузырь со льдом на область крупных сосудов, увеличение циркуляции воздуха при помощи вентилятора для отдачи тепла путем конвекции).
В случае лихорадки ее степень не является показателем бактериальной инфекции, требующей назначения антибиотикотерапии. Рекомендации Итальянского общества педиатров для исключения бактериальной инфекции у лихорадящих детей включают возраст ребенка младше 3 мес., лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка (уровень доказательности III, класс рекомендаций Е) [13]. В Российских клинических рекомендациях показаниями к углубленному обследованию являются [10]:
1. лихорадка без видимых симптомов очага инфекции;
2. лихорадка у ребенка до 3 мес. жизни;
3. геморрагическая сыпь на фоне лихорадки;
4. лихорадка на фоне болей в животе и рвоты;
5. ригидность затылочных мышц или их болезненность на фоне лихорадки;
6. лихорадка и боли в суставах;
7. продолжительность лихорадки более 2 нед.
Лихорадка ввиду того, что она является адаптивным процессом с рядом положительных эффектов, не считается абсолютным показанием для снижения температуры тела. Рандомизированные контролируемые исследования среди детей, страдающих ветряной оспой, показали, что применение парацетамола для снижения температуры тела не приводит к улучшению состояния, но может пролонгировать заболевание [14]. Применение жаропонижающих препаратов необходимо [10]:
1. у ранее здоровых детей старше 3 мес. жизни:
• при температуре тела более 39oС и/или;
• при наличии мышечных или головной болей и/или;
• при шоке.
2. у детей до 3 мес. жизни при температуре тела более 38oС;
3. у детей с фебрильными судорогами в анамнезе при температуре тела более 38–38,5oС;
4. у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями при температуре тела более 38,5oС.
Из-за сложностей описания субъективных ощущений детьми раннего возраста показаниями для снижения температуры тела могут быть такие симптомы, как длительный плач, раздражительность, снижение активности, аппетита, нарушение сна (уровень доказательности I, класс рекомендаций В) [13, 15].
Физические охлаждения при лихорадке имеют наименьшее значение в качестве эффективного метода снижения температуры тела, т.к. не затрагивают основные звенья патогенеза лихорадки [10, 13, 16]. Отсутствие эффекта от данных способов имеет высокий уровень доказательности [13, 16]. В связи с этим обосновано применение лекарственных препаратов, обладающих жаропонижающим свойством.
Выбор лекарственного препарата для снижения температуры тела должен основываться на критериях эффективности и безопасности. В течение последних 20 лет такими препаратами признаны ибупрофен (Нурофен) и ацетаминофен (парацетамол) (уровень доказательности I, класс рекомендаций А) [1, 10, 13, 17, 19].
Действие парацетамола основывается на способности снижать уровень простагландинов преимущественно в ЦНС, что обусловливает его антипиретический и анальгезирующий эффекты. Разовая доза данного препарата составляет 15 мг/кг, повторное применение – до 4 раз/сут. [1, 10, 11, 13, 17, 18].
Ибупрофен, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирует активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 не только в ЦНС, но и в других органах и тканях, что способствует снижению выработки простагландинов различных классов. В гипоталамической области это способствует снижению термоустановочной точки. В сочетании со снижением образования пирогенных цитокинов в очаге воспаления под воздействием ибупрофена его жаропонижающий эффект увеличивается [6, 20].
Фармакокинетика ибупрофена характеризуется быстрым достижением и коротким периодом плазменной концентрации с биотрансформацией в печени при помощи изофермента CYP2C9 и отсутствием токсических метаболитов. Это обусловливает отсутствие значимых побочных эффектов со стороны печени, желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы при приеме терапевтических доз ибупрофена в отличие от парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и коксибов [6, 20]. При применении лекарственных форм ибупрофена, разработанных специально для детей (суспензия Нурофен для детей), не было отмечено значимых побочных эффектов даже у детей с аллергическими заболеваниями [6, 21, 22].
Наибольший клинический эффект ибупрофена отмечается после перорального или ректального приема разовой дозы 7–10 мг/кг, хотя положительное действие отмечается уже после 5 мг/кг [6]. Снижение температуры тела начинается в интервале от 15 до 40 мин. с сохранением эффекта в течение 4–6 ч [6, 13, 20, 23]. E. Autret-Leca и соавт. в своей статье показали одинаковую эффективность ибупрофена и парацетамола, но отметили, что родители предпочитают давать детям ибупрофен [11, 24]. Метаанализ, проведенный в 2010 г. C.A. Pierce и B. Voss, показал б|ольшую эффективность ибупрофена по сравнению с парацетамолом для купирования боли и лихорадки [23]. Подобные результаты отражены и в работах других авторов [13, 25]. При этом делается акцент на нецелесообразность сочетанного приема данных препаратов [6, 13, 15].
Ибупрофен зарегистрирован в России под оригинальным наименованием Нурофен®. Имеются три лекарственные формы препарата, разработанные специально для детей: суспензия для приема внутрь (100 мг ибупрофена в 5 мл), ректальные суппозитории по 60 мг и таблетки для детей от 6 лет. Лекарственной формой выбора является суспензия как более физиологический путь введения препарата; только при повторной рвоте рекомендованы ректальные суппозитории (уровень доказательности I, класс рекомендаций А) [13].
Таким образом, повышение температуры тела у ребенка может иметь различное происхождение. Постановка диагноза требует тщательного анализа клинико-анамнестических данных с возможным применением дополнительных методов обследования. Окончательным результатом диагностического поиска будет являться выбор адекватного метода нормализации температуры тела – физического или медикаментозного. Среди лекарственных препаратов наиболее эффективными и безопасными признаны ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен с предпочтительным приемом последнего.
Литература
1. Студеникин В.М. Клинические аспекты терморегуляции у детей // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2, № 4. С. 54–60.
2. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / Под ред. А.М. Вейна. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. 752 с.
3. Dalal S., Zhukovsky D. Pathophysiology and Management of Fever // J. Support. Oncol. 2006. Vol. 4. P. 009–016.
4. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник. – 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 496 с.
5. Литвицкий П.Ф. Нарушение теплового баланса организма: гипертермия, гипертермические реакции, тепловой удар, солнечный удар // Вопросы современной педиатрии. 2010. Т. 9, № 1. С. 96–102.
6. Мубаракшина О.А. Актуальность применения нестероидных противовоспалительных средств для лечения лихорадки у детей // Вопросы современной педиатрии. 2010. Т. 9, № 2. С. 156–160.
7. Васечкина Л.И. Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007. Т. 4, № 1. С. 46–50.
8. Заплатников А.Л. Современные жаропонижающие средства в практике врача-педиатра: вопросы эффективности и безопасности // РМЖ. 2011. Т. 19, № 3. С. 156–158.
9. Тимченко В.Н. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологией // Педиатрическая фармакология. 2008. Т. 5, № 5. С. 142–146.
10. Клинические рекомендации. Педиатрия / Под ред. А.А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 272 с.
11. Локшина Э.Э. Современный взгляд на рациональную терапию лихорадки у детей // РМЖ.. 2013. № 2. С.103–107.
12. Bonadio W.A. Анамнез и клиническая оценка лихорадящего ребенка // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. Т. 45, № 5. С. 58 // Pediatric clinics of North America. 1998. Vol. 45: 1. P. 65–76.
13. Chiappini E., Principi N., Longhi R. et al. Management of Fever in Children: Summari of the Italian Pediatric Society Guidelines // Clin. Ther. 2009. Vol. 31, 8. P. 1826–1841.
14. Doran T.F., De Angelis C., Baurngardner R.F., Melliti E.D. Acetaminophen: More harm than good for chickenpox? // J. Pediatr. 1989. Vol. 114. P. 145–148.
15. Hay A.D., Costelloe C., Redmond N.M. et al. Paracetamol plus Ibuprofen for the treatment of fever in children (OITCH): Randomised controlled trial // BMJ. 2008. Vol. 337: a1302. doi: 10.1136/bmj.a1302.
16. Meremikwu M., Oyo-Ita A. Physical methods for treating fever in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Vol. 2. CD004264.
17. The management of fever in young children with respiratory infections in developing countries – WHO: Geneva, 1993.
18. Барсукова М.В. Некоторые особенности применения жаропонижающих препаратов у детей // РМЖ. 2012. № 2. С. 58–63.
19. Студеникин В.М. Нестероидные противовоспалительные средства в педиатрической практике // Лечащий врач. 2011. № 11. С. 82–84.
20. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety // Inflammopharmacol. 2009. Vol. 17. P. 275–342.
21. Ревякина В.А. Опыт применения Нурофена для детей при аллергических заболеваниях // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3, № 1. С. 76–78.
22. Геппе Н.А. Ибупрофен – место в тактике жаропонижающей терапии у детей // Педиатрия. 2013. Т. 92, № 2. С. 107–111.
23. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and Safety of Ibuprofen and Acetaminophen in Children and Adults: A Meta-Analysis and Qualitative Review // Ann. Pharmacother. 2010. Vol. 44. P. 489–506.
24. Autret-Leca E., Gibb I.A., Goulder M.A. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study // Current Med. Research and Opinion. 2007. Vol. 23, № 9. Р. 2205–2211.
25. Зайцева О.В. Возможности применения ибупрофена в терапии острой боли у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3, № 4. С. 41–44.
