Проблема совместного течения 2-х достаточно часто встречающихся патологических состояний весьма актуальна, т. к. иммунный дисбаланс и нарушения микробиоценоза ЖКТ, возникающие в результате подобного сочетания, могут приводить как к изменению клинических проявлений, так и к низкой эффективности традиционного лечения. Клинические наблюдения показали, что у детей с атопическим дерматитом (АтД) ОКИ характеризовались более частым острым началом с развитием основных клинических симптомов в первый день болезни (у 85,3% больных против 72,7% в группе сравнения, p<0,05), высокой частотой среднетяжелых (67,1% против 53,9%, p<0,05) и тяжелых (22,9% против 14,3%, p<0,01) форм [7]. Достоверно чаще у данных больных наблюдалось волнообразное (26,8% против 15,1%, p<0,001) и затяжное (13,0% против 4,5%, p<0,001) течение ОКИ по сравнению с детьми без аллергической патологии. У детей с сопутствующим АтД статистически значимо чаще регистрировали снижение аппетита (67,5% против 56,7%, p<0,05), беспокойство (50,6% против 36,7%, p<0,05), а также возбуждение (29,4% против 9,4%, p<0,05). Лихорадка присутствовала у большинства больных и в 13% случаев сохранялась на протяжении 6 и более суток (против 3,3% в группе сравнения, p<0,05). Среди гастроинтестинальных проявлений заболевания наибольшие различия наблюдались в выраженности, характере и длительности диарейного синдрома. У 75,8% больных с сопутствующим АтД наблюдали выраженный диарейный синдром (частота стула превышала 6 р./сут) (против 43,7%, p<0,05), а у каждого третьего ребенка – жидкий стул более 10 р./сут (против 19,6%, p<0,05). Средняя длительность диарейного синдрома у больных с сопутствующим АтД на 1,8 сут превышала таковую в группе сравнения (p<0,05).
Проблема выбора препаратов для стартовой терапии ОКИ у детей с сопутствующей аллергической патологией имеет особую актуальность, учитывая нарастание сенсибилизации организма (в т. ч. обусловленное проводимой лекарственной терапией), выраженность и стойкость микроэкологических и иммунологических нарушений, сопровождающих данные состояния. Перспективным направлением оптимизации терапии ОКИ в настоящее время является использование пробиотиков, механизмы достижения терапевтического эффекта которых не ограничиваются лишь восстановлением баланса нормальной микрофлоры, а включают влияние на мукозальный иммунитет, противовоспалительное и противоаллергическое действие.
С целью оптимизации тактики пробиотикотерапии ОКИ у детей с сопутствующим АтД была проведена оценка клинико-лабораторной эффективности актуальных пробиотиков. Под наблюдением находились 155 больных ОКИ детей с сопутствующим АтД, в возрасте от 3 мес. до 14 лет, госпитализированных в Детскую инфекционную больницу № 5 г. Москвы в период 2002–2010 гг. Из числа обследованных больных 92 ребенка составили основную группу, которые в дополнение к базисной терапии получали монокомпонентные (Saccharomyces boulardii 250 мг – 15 больных, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108 КОЕ) – 23 пациента) или поликомпонентные препараты пробиотики (Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces – 34 ребенка, Линекс® – 20 больных). Указанные препараты назначались в первые 1–2 дня пребывания в стационаре, но не позже 3 сут от начала заболевания, в возрастных дозировках, длительность применения 10–14 дней. Одновременно проводилось наблюдение за 63 пациентами, не получавшими пробиотических препаратов (группа сравнения). Базисная терапия ОКИ в обеих группах больных включала диетотерапию, пероральную и парентеральную регидратацию, энтеросорбенты (смектит диоктаэдрический) в комплексе с антигистаминными препаратами первого (детям первых 6 мес. жизни) и второго (детям старше 6 мес.) поколения. У всех пациентов ОКИ протекала в среднетяжелой форме. Представленная в таблице 1 характеристика сравниваемых групп позволяет сделать вывод об их сопоставимости по возрасту, клинической форме ОКИ, тяжести течения аллергического процесса, а также сопутствующей этиопатогенетической терапии (p>0,05, критерий Фишера). Этиология заболевания была расшифрована у 75,6% больных, достоверных различий между сравниваемыми группами не было (ведущее место в структуре расшифрованных ОКИ занимали ротавирусы и другие диареегенные вирусы – 61,9 и 60,3%).
Диагноз «острая кишечная инфекция» устанавливали на основании данных анамнеза, клинико-эпидемиологических данных, результатов бактериологического, иммунологического и молекулярно-генетического исследований.
96 пациентам в остром периоде (1–3 сут заболевания) и периоде реконвалесценции (14–16-й день болезни) проведено исследование микробиоценоза кишечника по методу Р.В. Эпштейн-Литвак и Ф.Л. Вильшанской на базе ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора и ФГБУ «НИИ питания» РАМН.
Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим критериям: срокам исчезновения и средней продолжительности объективных симптомов (лихорадка, рвота, симптомы интоксикации, диарея, эксикоз). Дополнительно анализировали динамику клинических проявлений АтД (выраженность симптомов, частота и длительность обострения), изменение состава микрофлоры ЖКТ.
Как видно из представленных в таблице 2 данных, наименьшие сроки купирования симптомов интоксикации (включая вялость, беспокойство, снижение аппетита) наблюдались в подгруппах больных, получавших Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ и Линекс®.
В более короткие сроки, по отношению к группе сравнения, наблюдалась нормализация температуры у пациентов, получавших Линекс®. Использование других пробиотиков, Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ, Saccharomyces boulardii 250 мг не оказывало статистически значимого влияния на средние сроки купирования лихорадки.
Установлено, что включение пробиотиков в комплексную терапию ОКИ не оказывало существенного влияния на продолжительность рвоты и явлений эксикоза. Особый интерес представляют различия в сроках и динамике купирования диарейного синдрома на фоне пробиотикотерапии (табл. 2).
Проведенный анализ выявил достоверное сокращение средней продолжительности диарейного синдрома, а также длительности диареи от момента начала комплексной терапии с пробиотиками. В зависимости от вида применявшегося препарата длительность диареи сокращалась по сравнению с таковой в группе контроля на 1,3–2,2 сут (p<0,05, критерий Стьюдента). При этом наиболее быстрое купирование диареи (-2,2 сут, р<0,001) отмечено на фоне применения препарата Линекс®. В течение первых суток наблюдалась нормализация стула уже у ¼ части пациентов в группе Линекс®, достигнув 75% к концу 3-х сут. В целом доля больных основной группы, у которых к концу 3-х сут лечения наблюдались уменьшение кратности стула, исчезновение патологических примесей или изменение характера испражнений, составила 53%, 60,9%, 75% и 73,4% в подгруппах Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ, Линекс®, Saccharomyces boulardii 250 мг, и была существенно выше по отношению к группе сравнения (42,9%). Частота полной нормализации стула к моменту выписки из стационара достоверно различалась между подгруппами пациентов, принимавших Линекс® и Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ, и группой сравнения (91,3 и 85%, против 71,5%, р<0,05, критерий Фишера). В остальных группах доля больных с неустойчивым или кашицеобразным стулом после окончания курса лечения не имела достоверных различий с группой сравнения.
Для оценки влияния проводимой терапии на выраженность и динамику клинических проявлений сопутствующего АтД был проведен анализ частоты, сроков начала и продолжительности обострения АтД от дебюта инфекционного заболевания. Результаты представлены в таблице 3.
Установлено, что в сравниваемых группах больных обострение сопутствующего аллергического заболевания на фоне ОКИ наблюдалось в 71,8–74,6% случаев. При этом усиление выраженности кожных высыпаний, распространенности процесса и субъективных симптомов (зуд, нарушение сна) чаще (у 63,6% детей основной группы и 57,5% – группы сравнения) наблюдалось уже на 1–3 сут инфекционного заболевания. Включение пробиотиков в комплексную терапию ОКИ способствовало существенному сокращению средней продолжительности периода обострения АтД у данных пациентов (16,7±1,7 против 21,4±2,3 сут, p<0,05).
Данные катамнестического наблюдения в течение 3 мес. за реконвалесцентами ОКИ показали достоверно меньшую частоту обострения АтД в группе больных, получавших пробиотикотерапию в остром периоде заболевания, в сравнении со стандартной терапией – 26,1 и 46% соответственно (p<0,05, критерий Фишера). Средняя длительность периода обострения АтД в данной группе также была статистически значимо короче, чем в группе сравнения (7,9±2,1 и 11,7±3,7 сут, p<0,05, критерий Стьюдента).
Одной из ключевых задач рациональной тактики терапии ОКИ в настоящее время признается эффективная и своевременная коррекция дисбиотических нарушений. В соответствии с целью исследования у 71 больного, получавшего в терапии пробиотики (в т. ч. Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces – 21 ребенок, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ – 17 детей, Линекс® – 20 детей, Saccharomyces boulardii 250 мг – 13 больных), и 25 пациентов, находившихся на традиционной базисной терапии, было проведено исследование состава кишечной микрофлоры в динамике заболевания.
В остром периоде заболевания отсутствовали статистически достоверные различия уровней основных представителей облигатной микрофлоры ЖКТ (табл. 4). На фоне проведенного лечения статистически значимое повышение и нормализация концентрации бифидобактерий в фекалиях констатированы лишь в подгруппах пациентов, получавших Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ или Линекс®. В подгруппах, получавших Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces или Saccharomyces boulardii 250 мг в периоде реконвалесценции, дефицит бифидобактерий в фекалиях сохранялся у 33% и 38% пациентов, а средние их титры не имели достоверных различий с показателями группы сравнения.
Восстановление популяции лактофлоры после проведенного лечения отмечено у пациентов, получавших Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ или Линекс®. Причем в последней выявлен наибольший рост среднего уровня лактобактерий – с 6,2±0,42 lgКОЕ/г до 7,61±0,3 lgКОЕ/г (р=0,006), на фоне снижения числа пациентов с низким уровнем лактобактерий (с 43,6 до 10,2%) (р=0,002, критерий Фишера). Конечные титры лактобактерий в данной подгруппе были статистически значимо выше, чем у получавших Lactobacillus acidophilus не менее 107 + Saccharomyces или Saccharomyces boulardii 250 мг, а также в группе сравнения.
Содержание типичной кишечной палочки достоверно повышалось во всех подгруппах больных, получавших пробиотики (табл. 4). В наибольшей степени данный эффект отмечен среди больных, получавших Saccharomyces boulardii 250 мг (8,08±0,52 lgКОЕ/г) или Линекс® (7,93±0,37 lgКОЕ/г). В группе сравнения в периоде реконвалесценции средний уровень Escherichia coli оставался сниженным.
Таким образом, в группе пациентов, получавших поликомпонентный пробиотик Линекс®, отмечается достоверно значимое по сравнению с группой контроля улучшение популяции всех основных компонентов нормальной микрофлоры кишечника (табл. 4). Результаты анализа состава факультативной микрофлоры у больных сравниваемых групп представлены в таблице 5.
В остром периоде заболевания наиболее выраженные изменения касались популяций клостридий, энтерококков, а также Escherichia coli с измененной ферментативной активностью (лактозонегативной и гемолизирующей), повышенные титры которых были выявлены более чем у половины больных. Включение пробиотиков в терапию ОКИ у детей, страдающих АтД, способствовало уменьшению частоты обнаружения бактерий факультативной микрофлоры, однако имело различную эффективность в зависимости от применявшегося препарата. Так, в подгруппе получавших Lactobacillus acidophilus + Saccharomyces после курса лечения достоверно сокращалась частота обнаружения высоких титров стафилококков, клостридий, существенно снижалась частота обнаружения Escherichia coli с измененной ферментативной активностью и энтерококков. Однако не изменялась частота обнаружения дрожжеподобных грибов, в т. ч. Candida.
Применение Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн (5×108) КОЕ с первых дней ОКИ у детей, страдающих АтД, обеспечивало элиминацию Escherichia coli с измененной ферментативной активностью, условно-патогенных микроорганизмов, но не оказывало статистически значимого влияния на частоту высева из фекалий и содержание стафилококков, клостридий и дрожжеподобных грибов, а также высоких титров энтерококков.
Более выраженная положительная динамика состава факультативной микрофлоры кишечника отмечена при использовании в лечении ОКИ у больных АтД препарата Линекс®. В подгруппе получавших Линекс® после проведенного курса лечения достоверно снизилась частота выявления в фекалиях повышенных титров гемолизирующей и лактозонегативной Escherichia coli в 2,2 раза, стафилококков – в 4 раза, дрожжеподобных грибов – в 4 раза и энтерококков, и лишь у 10% больных сохранялись повышенные уровни условно-патогенной флоры (УПФ) (снижение титров УПФ: Proteus, Citrobacter, Enterobacter и др. в 4 раза).
Однако, несмотря на описанные выше положительные результаты проведенной пробиотикотерапии, особого внимания заслуживают больные, у которых эффективность изученных препаратов оказалась недостаточной, что подтверждается повторным высевом более чем у 20% детей высоких титров Escherichia coli с измененной ферментативной активностью, дрожжеподобных грибов, в т. ч. Candida, клостридий, в подгруппах Lactobacillus acidophilus + Saccharomyces, Bifidobacterium bifidum не менее 500 млн КОЕ и Saccharomyces boulardii 250 мг. По нашему мнению, комплексная терапия данной категории пациентов должна включать, наряду с изученными пробиотиками, и другие биоценозкорригирующие пособия (пребиотики, энтеральные иммуноглобулины и др.).
Суммируя полученные результаты, можно заключить, что включение лакто- и бифидосодержащих пробиотиков, а также препаратов, содержащих сахаромицеты, в стартовую терапию ОКИ у детей, страдающих АтД, оказывает положительное влияние на показатели количественного и качественного состава кишечной микрофлоры, способствуя ее полному восстановлению у 12,6% и улучшению – у 60,5% больных. Наибольшей клинико-лабораторной эффективностью и безопасностью при вирусной этиологии острой диареи, а также распространенном поражении ЖКТ обладает Линекс®.
Заключение. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать больным ОКИ детям с сопутствующим АтД раннее использование пробиотиков в сочетании с базисной терапией антигистаминными препаратами и энтеросорбентами. Наибольшая клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии отмечена в группе больных, получавших поликомпонентный препарат Линекс®. При распространенном поражении ЖКТ, а также предполагаемой вирусной этиологии заболевания (независимо от стадии АтД), применение Линекса® с первых дней кишечной инфекции (курсом не менее 2 нед.) ускоряет сроки выздоровления, улучшает прогноз и исход заболеваний, снижает риск и длительность обострения фоновой аллергической патологии, уменьшает выраженность микроэкологических нарушений кишечника.
В периоде реконвалесценции ОКИ у детей с сопутствующим АтД также рекомендуется коррекция микроэкологических нарушений кишечника:
– при наличии аллергии к белкам коровьего молока у детей всех возрастных групп – повторные курсы поликомпонентных пробиотиков (по 14 дней в течение 3 мес.);
– детям старше 3 лет при отсутствии аллергии к белкам коровьего молока – ежедневный прием пробиотических продуктов функционального питания, содержащих Lactobacillus casei DN-114001 (при сохраняющейся кишечной дисфункции) или Bifidobacterium animalis DN-173010 (при превалировании моторных гипокинетических нарушений).
Литература
1. World Health Organization (WHO). World health statistics 2011. Geneva. WHO, 2011. 170 p. [Электронный ресурс]. - Режим доступа.- http:// www.who.int whosos whostat 2011 en index.html
2. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Сироткин А.К. и др. Вирусные диареи у детей: особенности клинического течения и тактика терапии // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 7–11.
3. Горелов А.В., Лихачева И.А., Кожевникова Е.Н. Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с функциональными расстройствами билиарного тракта // Инфекционные болезни. 2007. № 5 (4). С. 72–74.
4. Горелов А.В., Жупарова М.Е., Усенко Д.В., Трефилова И.Ш. Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с паратрофией // Инфекционные болезни. 2008. № 6 (3). С. 87–90.
5. Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Бехтерева М.К., Тихомирова О.В. Проблемы детских инфекций на современном этапе // Инфекционные болезни. 2009. № 7 (2). С. 7–12.
6. Григорович М.С. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и особенности исходов при острых кишечных инфекциях // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. № 3. С. 56–65.
7. Усенко Д.В., Горелов А.В., Шабалина С.В., Горелова Е.А. Клинико-лабораторные особенности острых кишечных инфекций у детей с атопическим дерматитом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2013. T. 92. № 1. С. 40–45.
