Для цитирования. Проблемы антибактериальной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей в эпоху глобального распространения антибиотикорезистентности среди респираторных патогенов. Интервью с С.В. Яковлевым // РМЖ. 2015. No 22. С. 1310–1312.
Интервью с профессором кафедры госпитальной терапии Первого МГМУимени И.М. Сеченова, президентом межрегиональной общественной организации«Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» С.В. Яковлевым
– Уважаемый Сергей Владимирович, что определяет выбор антибиотика в качестве препарата первой линии терапии в клинических рекомендациях по лечению внебольничных инфекций?
– В первую очередь выбор антибиотика в рекомендациях определяется двумя основными факторами: спектром природной активности в отношении наиболее актуальных возбудителей заболевания и уровнем приобретенной резистентности этих патогенов в популяции, причем в последнем случае желательно знание местных особенностей, так как могут наблюдаться существенные межрегиональные различия уровня резистентности. Такую закономерность можно отчетливо наблюдать в европейских странах, где в течение многих лет был накоплен большой материал о распространении антибиотикорезистентности. В обобщенном виде эти тенденции выглядят так: в северных странах Европы и в странах с более низким уровнем потребления антибиотиков уровень устойчивости ниже, чем в южных регионах и странах с более высоким уровнем потребления антибиотиков. Можно дискутировать по поводу того, что здесь первично: климат или традиции, но однозначно в странах Северной и Центральной Европы имеет место более жесткое регулирование потребления антибиотиков – в частности, отсутствие безрецептурного отпуска этих лекарств в аптеках. К сожалению, в России масштабный мониторинг резистентности не проводится, в большинстве регионов таких данных нет. Можно только констатировать, что в крупных мегаполисах, таких как Москва и Санкт-Петербург, уровень устойчивости обычно выше, чем в городах с меньшим населением.
В качестве дополнительных факторов в рекомендациях обычно учитывают данные фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков и профиль их безопасности, но это вторично по отношению к природной активности и резистентности.
– В таком случае в отношении каких микроорганизмов должен быть активен антибиотик, рекомендуемый для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей?
– Следует отметить одного из самых актуальных возбудителей инфекций дыхательных путей – Streptococcus (S.) pneumoniae (пневмококк). Практически при всех респираторных инфекциях, за исключением острого тонзиллита, он является доминирующим – на его долю приходится от 30 до 60% случаев пневмонии, бронхита, синусита, острого среднего отита. Таким образом, антибиотик, который мы рекомендуем в качестве препарата первой линии терапии этих инфекций, должен обладать высокой природной антипневмококковой активностью. Основу терапии пневмококковых инфекций составляют бета-лактамные антибиотики,отличающиеся высокими бактерицидными свойствами, оптимальной фармакокинетикой и хорошим профилем переносимости. Однако не все бета-лактамы характеризуются равной антипневмококковой активностью. В частности, среди пенициллинов бензилпенициллин и аминопенициллины (амоксициллин и парентеральный ампициллин) высокоактивны против S. pneumoniae и являются препаратами выбора при лечении пневмококковых инфекций. В то же время оксациллин не обладает значимой антипневмококковой активностью и не рассматривается в ряду антипневмококковых антибиотиков. Такие же принципиальные различия можно наблюдать среди цефалоспоринов. Высокой антипневмококковой активностью обладают антистрептококковые парентеральные цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим и цефтриаксон) и новый цефалоспорин широкого спектра с анти-MRSA активностью – цефтаролин, несколько меньшей – цефалоспорины второго поколения (цефуроксим и цефуроксим аксетил). В то же время не рассматриваются в качестве антипневмококковых антибиотиков цефалоспорины первого поколения (цефазолин, цефалексин), другие парентеральные цефалоспорины третьего поколения (цефтазидим, цефоперазон) и пероральные цефалоспорины третьего поколения (цефтибутен и цефиксим).
Высокой природной антипневмококковой активностью обладают макролидные антибиотики. Важно подчеркнуть, что аминогликозиды (в частности, гентамицин) не обладают природной активностью против S. pneumoniae, но иногда назначаются при респираторных инфекциях, следовательно, такое назначение следует расценивать как ошибочное.
Также можно отметить еще два актуальных возбудителя респираторных инфекций: Haemophilus (H.) influenzae и b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Первый микроорганизм имеет значение при респираторных инфекциях разной локализации: остром среднем отите, риносинусите, остром бронхите, в меньшей степени – при пневмонии, в то время как БГСА клинически значим только при остром тонзиллите, при котором он является доминирующим, если не единственным клинически значимым возбудителем. Спектр природной чувствительности H. influenzae несколько уже, чем у S. pneumoniae. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину; из бета-лактамов наибольшей природной активностью характеризуются аминопенициллины, в том числе ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины второго-третьего поколений. Именно эти антибиотики составляют основу терапии как легких, так и тяжелых респираторных инфекций, вызванных H. influenzaе. Что касается макролидных антибиотиков, то относительно их активности против H. influenzae много лет активно ведутся дискуссии. По данным справочных пособий и инструкций по медицинскому применению, макролиды проявляют активность против H. influenzae, однако интерпретация результатов оценки чувствительности H. influenzae к макролидам является спорным моментом. Минимально подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении H. influenzae существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий, а также по сравнению с МПК бета-лактамов. Этот факт объясняется наличием у H. influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидов, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H. influenzae. Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения европейских экспертов EUCAST о том, что H. influenzae следует считать природно-устойчивой к макролидным антибиотикам.
– Насколько актуальна в настоящее время проблема резистентности возбудителей внебольничных инфекций, в частности, респираторных?
– Антибиотикорезистентность представляет собой в настоящее время серьезную проблему медицины, причем в последние 10–15 лет мы констатируем существенный скачок уровня устойчивости практически всех клинических значимых микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания у человека, а также распространение устойчивых микробов во всех регионах мира. То есть можно говорить о глобализации антибиотикорезистентности и угрозе наступления «постантибиотической» эры, когда инфекционные заболевания вновь могут стать неизлечимыми. Именно так обозначили проблему эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в основополагающем документе 2014 года. Наибольшие угрозы эффективной антибиотикотерапии, безусловно, связаны с возбудителями внутрибольничных инфекций, но эксперты ВОЗ также предупреждают врачей о реальных проблемах устойчивости внебольничных возбудителей. Среди последних следует отметить S. pneumoniae, уропатогенную кишечную палочку, гонококк и возбудителя туберкулеза. Причем по медицинскому и социальному значению на первое место справедливо поставлен именно S. pneumoniae. Это – объективная реальность, и подчеркиваю это не потому, что мы обсуждаем тему респираторных инфекций. В то же время следует признать, что относительно благоприятная ситуация с резистентностью имеет место среди других респираторных патогенов, таких как БГСА и атипичные микробы: хламидии, микоплазмы. Устойчивость БГСА к бета-лактамным антибиотикам, являющимся средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций, в мире до сих пор не зарегистрирована, несмотря на почти 70-летний период применения пенициллина, что является уникальным случаем среди возбудителей инфекций человека и скорее исключением из общих тенденций. Также следует отметить благоприятную ситуацию с Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniaе – устойчивость к антибиотикам этих микробов описана, но не приобрела широкого распространения, и макролидные антибиотики сохраняют надежную эффективность и являются средствами выбора при этих инфекциях.
– Как Вы охарактеризуете современную ситуацию с резистентностью S. pneumoniae?
– S. pneumoniaе долгие годы был относительно «благополучным» микроорганизмом, сохранявшим хорошую чувствительность ко всем рекомендуемым для лечения респираторных инфекций антибиотикам: пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, фторхинолонам. Ситуация кардинально изменилась в XXI веке, и из «благополучного» S. pneumoniae превратился в «проблемный» микроорганизм. Резко возросла устойчивость S. pneumoniae к бензилпенициллину, цефалоспоринам второго поколения, макролидам, появились устойчивые штаммы к аминопенициллинам и цефалоспоринам третьего поколения. В Москве и Санкт-Петербурге в настоящее время около 30% штаммов S. pneumoniae характеризуются устойчивостью к макролидным антибиотикам. Устойчивость к амоксициллину и цефалоспоринам третьего поколения невысокая (в пределах 5%), но наблюдается увеличение показателей МПК, а это значит, что в скором времени может возрасти устойчивость и к этим антибиотикам.
– Что же делать? Может быть, использовать ингибиторозащищенные пенициллины?
– Устойчивость S. pneumoniae к бета-лактамам связана не с продукцией бета-лактамаз, а с модификацией структуры пенициллинсвязывающих белков. Поэтому пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом) против S. pneumoniae не имеют преимуществ по сравнению с амоксициллином и не позволяют предотвратить устойчивость. Следует отметить, что устойчивость S. pneumoniae к аминопенициллинам и парентеральным цефалоспоринам третьего поколения в настоящее время не высокого уровня, а пограничного, то есть значения МПК обычно находятся в диапазоне 0,5–2 мкг/мл, при которых бета-лактамы сохраняют клиническую эффективность в повышенных дозах. В этой связи первая рекомендация – назначение бета-лактамов в увеличенной дозе: амоксициллин – 80–90 мк/кг в сутки, цефтриаксон – 50–100 мг/кг в сутки.
– У всех детей следует применять бета-лактамы в увеличенной дозе?
– У всех – нет необходимости, потому что большая часть S. pneumoniae сохраняет высокий уровень чувствительности к бета-лактамам, и МПК находятся в диапазоне 0,01–0,5 мкг/мл. Рекомендовать увеличенные дозы бета-лактамов следует тем детям, которые попадают в группу риска инфицирования резистентными S. pneumoniae. Это прежде всего те, кто часто принимал антибиотики (по крайней мере в последние 3 месяца), и, конечно, часто болеющие дети. Вторая группа риска – дети дошкольного возраста, находящиеся в организованных коллективах (дома ребенка, детские сады суточного пребывания).
– Каковы возможности макролидных антибиотиков?
– Роль макролидов в лечении респираторных инфекций в настоящее время следует оценить как резервную, они служат препаратами второй линии. И в этом виноваты высокая устойчивость S. pneumoniae к макролидам, а также низкая природная чувствительность H. influenzae. Следует сделать пояснения относительно основных механизмов формирования устойчивости S. pneumoniae к макролидам. Его устойчивость к этим антибиотикам опосредуется метилированием участка связывания 50S субъединицы рибосомы (ферменты метилазы, которые кодируются erm-генами) и активным выведением антибиотика из микробной клетки (эффлюксные помпы, кодируемые mef-генами). В проявлении резистентности к макролидам существуют определенные закономерности. Метилирование участка связывания рибосомы приводит к значительному повышению МПК (>16 мкг/мл) всех макролидных антибиотиков, в то время как активному выведению (эффлюксу) подвергаются только 14- и 15-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), но не 16-членные (джозамицин, спирамицин). Поэтому при микробиологической устойчивости S. pneumoniae к эритромицину следует также предполагать устойчивость (и клиническую неэффективность) к кларитромицину и азитромицину. В то же время 16-членные макролиды сохраняют эффективность. Поэтому вторая рекомендация по лечению респираторных инфекций в настоящее время – отдавать предпочтение 16-членным макролидам, например, джозамицину, при применении которого риск неудач лечения, связанных с устойчивостью, меньше.
– В связи с растущей устойчивостью S. pneumoniae необходим ли пересмотр клинических рекомендаций по лечению внебольничных инфекций дыхательных путей?
– Принципиальных изменений ожидать не следует, но необходимо четко актуализировать проблему антибиотикорезистентности и предоставить практическим врачам четкую информацию о клиническом преодолении устойчивости для сохранения высокого уровня эффективности антибактериальной терапии. В кратком виде эти рекомендации выглядят так:
1. Знать текущую ситуацию в регионе с резистентностью S. pneumoniae к бета-лактамам и макролидам и также БГСА к макролидам.
2. При назначении антибактериальной терапии необходимо учитывать у ребенка факторы риска инфицирования антибиотикорезистентными S. pneumoniae.
3. Препаратами выбора для лечения внебольничной пневмонии являются аминопенициллины (амоксициллин внутрь, ампициллин в/в), а при бронхите, синусите, отите – также ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат).
4. У госпитализированных пациентов, особенно при тяжелом течении заболевания, следует использовать парентеральные защищенные аминопенициллины или парентеральные цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон).
5. Макролидные антибиотики следует рассматривать как антибиотики второй линии терапии и назначать либо при аллергии к бета-лактамам, либо при неэффективности терапии препаратами первой линии, либо при веском подозрении на атипичную этиологию (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniaе).
6. Если у ребенка имеются факторы риска инфицирования резистентными S. pneumoniae, то следует выполнить следующие рекомендации:
– назначать амоксициллин и цефалоспорины третьего поколения в увеличенной дозе;
– вместо кларитромицина и азитромицина применять 16-членные макролиды (джозамицин);
– не назначать цефалоспорины второго поколения (цефуроксим и цефуроксим аксетил) и пероральные цефалоспорины третьего поколения.
– Рекомендации по лечению тяжелой внебольничной пневмонии также следует пересмотреть?
– Вероятно, да. Традиционно рекомендуемый режим антибактериальной терапии при тяжелой внебольничной пневмонии, включающий комбинированное применение парентерального цефалоспорина третьего поколения и макролидного антибиотика, в настоящее время не может рассматриваться как надежный, как это было несколько лет назад. У взрослых пациентов выход из ситуации есть, и врачи все чаще останавливают свой выбор у крайне тяжелых пациентов на респираторных фторхинолонах или новом цефалоспорине с повышенной активностью против грамположительных микроорганизмов (в том числе S. pneumoniae) – цефтаролине. Эти рекомендации не применимы в педиатрической практике, так как эти антибиотики не разрешены у детей. В настоящее время единственный выход из ситуации в педиатрии – назначение крайне тяжелым пациентам карбапенемового антибиотика – эртапенема или в крайнем случае бета-лактамов с макролидами в максимально разрешенных дозах. При этом следует фармакодинамически оптимизировать применение бета-лактамов, увеличивая кратность введения препарата (амоксициллин/клавуланат – каждые 6 часов, цефтриаксон – каждые 12 часов, цефотаксим – каждые 4 часа).
– Какова роль антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций в перспективе? Можно ли обозначить какие-либо меры профилактики роста антибиотикорезистентности?
– Меры по сдерживанию антибиотикорезистености S. pneumoniae в популяции достаточно хорошо известны, но на практике они реализуются крайне плохо. Среди первоочередных мер можно назвать следующие:
1. Вакцинация – более широкое использование конъюгированной пневмококковой вакцины у детей, особенно в группах риска; информирование населения о пользе вакцинопрофилактики сезонного гриппа и пневмококковых инфекций.
2. Уменьшение ненадлежащего применения антибиотиков при острых респираторных инфекциях, большая часть которых имеет вирусную этиологию, и внедрение в практику рекомендаций по отсроченному назначению антибиотиков в амбулаторной практике при легких бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей.
3. Ограничение назначения антибиотиков широкого спектра без обоснованных показаний, сокращение длительности терапии и исключение необоснованных комбинаций антимикробных препаратов.
4. Информирование населения об антибиотикорезистентности, опасности самостоятельного и бесконтрольного применения антибиотиков.
5. Реальное ограничение безрецептурной продажи антибиотиков в аптеках.6. Разработка новых антибактериальных препаратов для лечения пневмококковых инфекций, преодолевающих устойчивость, таких как цефалоспорины и кетолиды.
