string(5) "18626"

Впервые появившиеся на рынке в 1942 г. смеси на основе гидролизата белка (Нутрамиген) изначально предлагались для детей с синдромом хронической диареи и детей с аллергией на белок коровьего молока. Однако в последние годы эти смеси стали предлагаться для питания глубоко недоношенных детей. В настоящем обзоре мы попытались найти доказательства эффективности этого класса питательных смесей у недоношенных новорожденных при нутритивной недостаточности различной этиологии.
Началу адекватного энтерального питания у недоношенного новорожденного препятствуют различные факторы. Если анатомически желудочно–кишечный тракт созревает уже к 20–й неделе гестации, то его функциональное созревание затягивается до 1–3 лет жизни (табл. 1) [2].
Именно приведенные выше факторы, а также высокий риск аспирации желудочного содержимого и опасения травмы органов желудочно–кишечного тракта зондом привели к тому, что начиная с середины 60–70–х годов XX века была сформулирована концепция ограничения питания недоношенных новорожденных. Эта концепция была опубликована в 1978 г. Brown и Sweet [3] и имела широкое распространение во всем мире на протяжении последующих 20 лет. Основные положения этой концепции:
• Недоношенные дети не должны кормиться энтерально первые 5–7 дней жизни.
• Частые эпизоды апноэ и брадикардии – показание к отмене питания. Питание возобновляется через 1 неделю после последнего эпизода апноэ.
• Регулярный остаточный объем – показание к прекращению энтерального питания на 1 неделю.
Особые опасения у неонатологов вызывал и вызывает риск развития язвенно–некротического энтероколита (ЯНЭК). Несмотря на очевидные успехи неонатальной медицины, ЯНЭК остается одним из наиболее опасных заболеваний, сопровождающихся высокой летальностью и инвалидизацией больных. В США каждый год от язвенно–некротического энтероколита умирает от 1500 до 2000 новорожденных в год. Еще большее число детей страдают от синдрома короткой кишки и осложнений длительного парентерального питания (25). Известно, что язвенно–некротический энтероколит развивается при сочетании трех групп факторов [4]:
• Ишемия кишки
• Наличие бактерий в просвете кишечника
• Доступность субстрата (молоко или смесь), способного поддерживать развитие бактерий.
До сих пор точно не известно, как эти факторы взаимодействуют друг с другом, приводя к развитию ЯНЭК.
Отмечено, что ЯНЭК у недоношенных новорожденных встречается в 10 раз чаще, чем у доношенных [5].
Исследования показали, что большую роль в повреждении кишки играют провоспалительные факторы, синтезирующиеся в печени. Ингибирование купферовских клеток в эксперименте приводило к ограничению повреждения кишки [6].
Бактериальная контаминация среды для энтерального питания или желудочного зонда приводила к достоверному увеличению частоты непереносимости кормлений и случаев ЯНЭК [7].
В настоящее время недоношенность и энтеральное питание считаются основными факторами риска ЯНЭК, а ишемия кишки играет вторичную роль [8]. Некоторые авторы добавляют к основным факторам риска и неадекватную бактериальную колонизацию [9,10,11].
Понятно, что такая очевидная связь между началом энтерального питания и столь опасным заболеванием, с одной стороны, и появление в конце 70–х – середине 80–х годов прошлого века безопасных и относительно недорогих технологий катетеризации центральных вен и проведения полного парентерального питания недоношенным детям, с другой стороны, привели к тому, что неонатологи начали избегать назначения раннего энтерального питания недоношенным новорожденным. В то же время накапливались данные о том, что:
• Даже самое аккуратное парентеральное питание может приводить к таким тяжелым осложнениям, как холестатический гепатит и назокомеальный сепсис. Высокая частота холестатического гепатита может быть обусловлена тем, что ЯНЭК сам по себе может вызывать холестаз и гистологические изменения в печени. Таким образом, печень становится подвержена повреждающему действию парентерального питания [12]. Кроме того, исследования показали, что наиболее значимыми факторами риска назокомеального сепсиса в отделениях реанимации новорожденных являются длительное стояние центральных венозных катетеров и длительное парентеральное питание [13].
• Парентеральное питание существенно повышает стоимость лечения и длительность пребывания больного в стационаре.
• Длительное голодание кишки приводит к таким неблагоприятным последствиям, как снижение массы слизистой оболочки, уменьшение высоты ворсинок, повышение проницаемости кишечника. Снижается усвоение аминокислот, сахарозы, лактозы, уменьшается число лимфоцитов и синтез IgA [14].
Большое количество исследований, проведенных в эти годы, были посвящены проблеме профилактики ЯНЭК и защите кишки. Мы бы хотели обсудить несколько стратегий, получивших доказательства своей эффективности в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях.
Трофическое питание
Концепция раннего энтерального питания (трофического питания, нутритивного питания) впервые была предложена Bauman в 1960 г. [15]. Под трофическим питанием понимают малые объемы (0,1–20 мл/кг/сут) энтерального питания, которые начинают вводить с первых суток жизни. Основные метаболические потребности в это время удовлетворяются за счет парентерального питания. Было опубликовано несколько контролируемых исследований трофического питания, которые подтвердили его безопасность (при применении трофического питания не увеличивалась частота ЯНЭК) и эффективность при преодолении неблагоприятных последствий голодания кишки (табл. 2).
Опубликованный позже систематический обзор показал, что применение трофического питания способствует сокращению сроков перехода на полное энтеральное питание и сокращению продолжительности госпитализации. Частота ЯНЭК при этом не возрастала [16,17]. В то же время есть данные, что быстрое увеличение объема энтерального питания приводит к увеличению риска развития ЯНЭК по сравнению с группой, получавшей трофическое питание [18]. С другой стороны, хочется отметить, что рандомизированное исследование, проведенное Rayyis et al. не показало увеличения частоты II стадии ЯНЭК при достаточно высоком темпе увеличения объема питания [19]. Аналогичные данные были получены в мета–анализе Kennedy [20]. Таким образом, безопасная скорость увеличения объема энтерального питания пока не установлена и требуются дальнейшие исследования для определения безопасной скорости расширения объема питания [21]. Начало и продолжение раннего энтерального питания зачастую сдерживается появлением примеси зелени в желудочном аспирате или появлением перед кормлением остаточного объема в желудке. Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Mihatsch et al., включавшее 99 новорожденных с массой тела при рождении менее 1 кг., показало, что наличие остаточного объема до 5 мл/кг и примеси зелени в желудочном аспирате при отсутствии других симптомов ЯНЭК (вздутие живота, отсутствие перистальтики, интестинальный пневматоз на рентгенограмме), не обязательно является поводом к прекращению энтерального питания [22]. Более того, прекращение энтерального кормления при «доброкачественном» желудочном аспирате замедляет формирование адекватной перистальтики, так как было показано, что раннее начало трофического питания способствует формированию адекватной перистальтики органов желудочно–кишечного тракта.
Применение грудного молока
Коль скоро энтеральное питание было признано одним из ведущих факторов развития ЯНЭК, представляется логичным поиск оптимальной и наиболее безопасной среды для энтерального питания. Рандомизированное проспективное исследование, выполненное Lucas et al., было посвящено сравнению риска развития энтероколита в группах детей, получавших грудное молоко, смесь или смешанное кормление [23]. В исследование было включено 926 недоношенных новорожденных с массой тела менее 1850 г. Исследование показало, что риск развития энтероколита в группе, получавшей смешанное вскармливание, было в 5,5 раз, а в группе, получавшей кормление смесью, было в 10 раз выше по сравнению с группой, получавшей грудное молоко. Аналогичные данные были получены в систематическом обзоре, выполненном McGuire et al. [24] (риск развития ЯНЭК в группе, получавшей донорское грудное молоко был в 3 раза ниже, чем в группе, получавшей молочную смесь). Показано, что трофическое питание грудным молоком детей, переживших операцию по поводу гастрошизиса, позволяет уменьшить у них частоту энтероколита [26].
Подобное действие грудного молока связывают с наличием в его составе комплекса защитных факторов. Эти факторы можно разделить на 3 группы [27].
Антимикробные факторы (лактоферрин, олигосахариды, специфические антитела).
Противовоспалительные факторы (ингибиторы протеаз, эпителиальный фактор роста, антиоксиданты, растворимые рецепторы провоспалительных цитокинов, противовоспалительные цитокины).
Другие имуномодулирующие факторы (нуклеотиды, некоторые цитокины).
Однако кормление недоношенного ребенка грудным молоком ограничивается следующими факторами:
В течение периода лактации содержание белка и натрия в грудном молоке падает, в то время как потребности ребенка остаются высокими.
В процессе хранения грудного молока снижается концентрация и доступность питательных веществ (жиры, витамины С, А, рибофлавин).
Содержание кальция и фосфора в молоке меньше потребности недоношенного ребенка.
Нередко недоношенному новорожденному показано ограничение жидкости.
Устранить перечисленные выше «недостатки» грудного молока призваны так называемые усилители грудного молока. Усилители грудного молока – это специальные препараты, которые добавляются в грудное молоко (специальные жидкости или порошки) и повышают его калорийность, содержание белка, электролитов и витаминов, не увеличивая при этом его осмолярность. Применение у недоношенных новорожденных «усиленного» грудного молока вошло в стандарт оказания помощи новорожденным во всем цивилизованном мире. В таблице 3 приведена сравнительная характеристика грудного молока после добавления некоторых «усилителей» [28].
К сожалению, на сегодняшний день ни один из усилителей грудного молока не зарегистрирован и не продается на территории Российской Федерации. Таким образом, выбирая среду для энтерального питания, неонатолог каждый раз стоит перед дилеммой: кормить грудным молоком и закрыть глаза на недостаточную доставку питательных веществ и перегрузку жидкостью, либо пренебречь теми полезными факторами, которые представляет ребенку грудное молоко и кормить ребенка сбалансированным гиперкалорийным продуктом ради более быстрого роста. Согласитесь, выбор непростой.
Еще одна проблема, которая нередко стоит перед неонатологом и реаниматологом – что делать, если грудное молоко недоступно или количество его недостаточно? И здесь внимание исследователей привлекли смеси на основе гидролизатов белка. В исследовании Mihatsch et al. было показано, что смеси на основе гидролизатов белка усиливают гастроинтестинальный транзит смеси и улучшают пассаж стула [29]. В более раннем исследовании тех же авторов было показано, что при питании полуэлементной смесью аминокислотный спектр плазмы практически идентичен таковому при питании смесью для недоношенных новорожденных [30]. Последнее рандомизированное контролируемое исследование Mihatsch [31] посвящено сравнению полуэлементной и стандартной смеси для недоношенных при питании новорожденных с массой тела менее 1500 г. Было исследовано 87 детей. Показано, что питание полуэлементной смесью увеличивает переносимость кормлений и ускоряет переход на полное энтеральное питание.
Использование пробиотиков
Поскольку нарушение бактериальной колонизации кишки является одним из патогенетических факторов в развитии язвенно–некротического энтероколита, логично предположить, что обеспечение нормальной колонизации может предотвратить развития ЯНЭК. В исследовании Hoyos было показано достоверное сокращение частоты ЯНЭК при применении детям ежедневно 250000000 живых L. acidophilus и 250000000 B. infantis [32]. Однако следует отметить, что исследование не было рандомизированным и использовался ретроспективный контроль. Эффективность бифидобактерий для профилактики ЯНЭК показана на модели животных [33]. Эффективность подобного подхода у недоношенных новорожденных, видимо, будет исследоваться в ближайшие годы.
Другие терапевтические стратегии для профилактики язвенно–некротического энтероколита
Двойное слепое рандомизированное плацеб–контролируемое исследование, выполненное Amin et al., показало, что добавление агинина в энтеральное и парентеральное питание недоношенных новорожденных позволяет снизить частоту ЯНЭК [34].
Систематический обзор, посвященный профилактическому энтеральному применению антибиотиков, показал статистически значимое снижение частоты ЯНЭК и частоты смерти от ЯНЭК, однако общая летальность не изменилась. Кроме того, подобный подход вызывает опасения в отношении селекции мультирезистентных бактерий. Поэтому энтеральная антибактериалная терапия для профилактики ЯНЭК признана нецелесообразной для рутинного применения. Большие и тщательно спланированные исследования должны оценить эффективность подобного подхода [35].
Еще одно перспективное направление – энтеральное введение препаратов иммуноглобулина признано нецелесообразным, т.к. мета–анализ не показал, что такой подход позволяет снизить заболеваемость и смертность от ЯНЭК [36].
И еще один аспект применения полуэлементных смесей при язвенно–некротическом энтероколите мы хотели бы обсудить. Актуальным представляется вопрос энтерального питания детей после операции по поводу ЯНЭК. У значительной части этих новорожденных нарушается адаптация кишечника и формируется т.н. синдром короткой кишки. Синдром короткой кишки – синдром мальабсорбции, развивающийся после резекции измененной вследствие врожденной (атрезия) или приобретенной (ЯНЭК, гастрошизис) патологии тонкой кишки. Такие дети часто остаются зависимыми от парентерального питания на месяцы и годы, что обусловливает длительную госпитализацию, высокую стоимость лечения и высокую летальность от осложнений парентерального питания (инфекции, холестатический гепатит) [37,38,39,40]. В исследовании Andorsky et al. показано, что ранее применение смесей на основе гидролизатов белка способно ускорить адаптацию кишечника и сократить продолжительность парентерального питания и связанных с ним осложнений [41].

Литература
1. Frank R. Greer Feeding the Premature Infant in the 20th Century. Journal of Nutrition. 2001;131:426S–430S.
2. Weaver LT, Lucas A: Development of gastrointestinal structure and function. In Way WW Jr., editor: Neonatal nutrition and metabolism, St. Louis, 1991, Mosby – Year Book
3. Brown EG, Sweet AY. Preventing necrotizing enterocolitis in neonates. JAMA 1978;240 :2452–2454
4. Rubaltelli FF, Biadaioli R, Reali M. F Feeding and neonatal necrotizing enterocolitis. In Ziegler EE, Lucas A, Moro GE. Eds. Nutrition of very low birthweght infants. Nestle Nutrition Workshop Series. Pediatric Program, Vol. 43, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pensilvania, 1999.
5. Covert RF, Neu J, Elliott MJ, et al. Factors associated with age of onset of necrotizing enterocolitis. An J Perinatol 1989;6: 455–459
6. Halpern MD, Holubec H, Dominguez JA, Meza YG, Williams CS, Ruth MC, McCuskey RS, Dvorak B. Hepatic inflammatory mediators contribute to intestinal damage in necrotizing enterocolitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003 Apr;284(4):G695–702
7. Mehall JR, Kite CA, Saltzman DA, Wallett T, Jackson RJ, Smith SD. Prospective study of the incidence and complications of bacterial contamination of enteral feeding in neonates. J Pediatr Surg 2002 Aug;37(8):1177–82
8. Kliegman RM, Fanaroff AA. Necrotizing enterocolitis. N Eng J Med 1984;310: 1093–1103
9. Claud EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J 2001 Jun;15(8):1398–403
10. Panigrahi P, Gupta S, Gewolb IH, Morris JG Jr. Occurrence of necrotizing enterocolitis may be dependent on patterns of bacterial adherence and intestinal colonization: studies in Caco–2 tissue culture and weanling rabbit models. Pediatr Res 1994 Jul;36(1 Pt 1):115–21
11. Dai D, Walker WA. Role of bacterial colonization in neonatal necrotizing enterocolitis and its prevention. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1998 Nov–Dec;39(6):357–65
12. Moss RL, Das JB, Raffensperger JG. Necrotizing enterocolitis and total parenteral nutrition–associated cholestasis. Nutrition 1996 May;12(5):340–3
13. Annette H. Sohn, Denise O. Garrett, Ronda L. Sinkowitz–Cochran, Lisa A. Grohskopf, Gail L. Levine, Beth H. Stover, Jane D. Siegel, William R. Jarvis, Prevalence of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients: Results from the first national point–prevalence survey. J Pediatr 2001; 139:821–7
14. Ziegler EE. Trophic feeds. In Ziegler EE, Lucas A, Moro GE. Eds. Nutrition of very low birthweght infants. Nestle Nutrition Workshop Series. Pediatric Program, Vol. 43, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pensilvania, 1999.
15. Bauman WA. Early feeding or dextrose and saline solutions to premature infants. Pediatrics 1960; 26: 756–761.
16. Tyson JE, Kennedy KA. Minimal enteral nutrition in parenterally fed neonates. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/tyson/tyson.htm.
17. McClure RJ, Newell SJ. Randomised controlled study of clinical outcome following trophic feeding. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F29–F33
18. Carol Lynn Berseth, Jennifer A. Bisquera, Virna U. Paje, MD. Prolonging Small Feeding Volumes Early in Life Decreases the Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants. Pediatrics, March 1, 2003; 111(3): 671 – 672.
19. Rayyis SF, Ambalavanan N, Wright L, Carlo WA. Randomized trial of «slow» versus «fast» feed advancements on the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Pediatr 1999 Mar;134(3):293–7
20. Kennedy KA, Tyson JE. Rapid vs. slow rate of advancement of feedings in parenterally fed low birth weight infants. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/kennedy/kennedy.htm.
21. Williams A. F. Early enteral feeding of the preterm infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F219–F220
22. Mihatsch W A, Patrik von Schoenaich, Fahnenstich H., Dehne N., Ebbecke H., Plath C., Hans–Burkhardt von Stockhausen, Muche R., Franz A., Pohlandt F. The Significance of Gastric Residuals in the Early Enteral Feeding Advancement of Extremely Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2002; 109 (3).
23. Lucas A. Cole TJ., Brest milk and neonatal necrotizing enterocolitis. Lancet 1990; 336:1519–1523
24. McGuire W, Anthony MY. Donor human milk versus formula for preventing necrotising enterocolitis in preterm infants: systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003 Jan;88(1):F11–4
25. Coit AK. Necrotizing enterocolitis. J Perinat Neonatal Nurs 1999 Mar;12(4):53–66; quiz 88–9
26. Jayanthi S, Seymour P, Puntis JW, Stringer MD. Necrotizing enterocolitis after gastroschisis repair: a preventable complication? J Pediatr Surg 1998 May;33(5):705–7
27. Goldman AS. The immune system of human milk: antimicrobial, antiinflammatory and immunomodulating properties. Pediatr Infect Dis J 1993;12: 664–671
28. Moro GE, Minoli I. Fortification of human milk. In Ziegler EE, Lucas A, Moro GE. Eds. Nutrition of very low birthweght infants. Nestle Nutrition Workshop Series. Pediatric Program, Vol. 43, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pensilvania, 1999.
29. Mihatsch WA, Hogel J, Pohlandt F. Hydrolysed protein accelerates the gastrointestinal transport of formula in preterm infants. Acta Paediatr. 2001 Feb;90(2):196–8.
30. Mihatsch WA, Pohlandt F. Protein hydrolysate formula maintains homeostasis of plasma amino acids in preterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Oct;29(4):406–10.
31. Mihatsch WA, Franz AR, Hogel J, Pohlandt F. Hydrolyzed Protein Accelerates Feeding Advancement in Very Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2002; 110 (6)
32. Hoyos AB. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit. Int J Infect Dis 1999 Summer;3(4):197–202
33. Caplan MS, Russell T, Adler L, Jilling T, Amer M, Caup S. Bifidobacterial supplementation reduces the incidence of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model. Gastroenterology 1999; 117: 577–83
34. Amin HJ, Zamora SA, McMillan DD, Fick GH, Butzner JD, Parsons HG, Scott RB. Arginine supplementation prevents necrotizing enterocolitis in the premature infant. J Pediatr 2002 Apr;140(4):425–31
35. Bury RG, Tudehope D. Enteral antibiotics for preventing necrotising enterocolitis in lowbirthweight or preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
36. Foster J, Cole M. Oral immunoglobulin for preventing necrotizing enterocolitis in preterm and low birth–weight neonates. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/foster/foster.htm
37. Wu CH, Tsao PN, Chou HC, Tang JR, Chan WK, Tsou KI. Necrotizing enterocolitis complicated with perforation in extremely low birth–weight premature infants. Acta Paediatr Taiwan 2002 May–Jun;43(3):127–32
38. Sugarman ID, Kiely EM. Is there a role for high jejunostomy in the management of severe necrotising enterocolitis? Pediatr Surg Int 2001 Mar;17(2–3):122–4
39. Lessin MS, Schwartz DL, Wesselhoeft CW Jr. Multiple spontaneous small bowel anastomosis in premature infants with multisegmental necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2000 Feb;35(2):170–2
40. Vennarecci G, Kato T, Misiakos EP, Neto AB, Verzaro R, Pinna A, Nery J, Khan F, Thompson JF, Tzakis AG. Intestinal transplantation for short gut syndrome attributable to necrotizing enterocolitis. Pediatrics 2000 Feb;105(2):E25
41. Andorsky DJ, Lund DP, Lillehei CW, Jaksic Т, DiCanzio J, Richardson DS, Collier SB, Lo C, Duggan C. Nutritional and other postoperative management of neonates with short bowel syndrome correlates with clinical outcomes. J Pediatr 2001;139:27–33