Частота БА наиболее высока у детей с семейной предрасположенностью к атопии. Обострения БА провоцируются многочисленными триггерами, включая вирусные инфекции, аллергены, физическую нагрузку, табачный дым и другие поллютанты. У детей рецидивирующие симптомы бронхиальной обструкции (прежде всего свистящее дыхание и кашель) нередко возникают уже в первые месяцы жизни, как правило, на фоне инфекций нижних дыхательных путей, но клинический диагноз БА достоверно может быть установлен обычно лишь после 5 лет, поэтому ранняя диагностика, мониторинг и лечение БА приобретают особое значение [10].
БА у детей можно описать как повторяющиеся эпизоды бронхиальной обструкции и гиперреактивности дыхательных путей при наличии таких провоцирующих факторов, как физическая нагрузка, контакт с аллергеном и вирусные инфекции. При этом следует иметь в виду, что у детей раннего и дошкольного возраста с рецидивирующими приступами кашля или свистящего дыхания эти симптомы часто носят транзиторный характер и в 60% случаев исчезают к школьному возрасту. Врачи должны проводить дифференциальную диагностику БА с другими заболеваниями со сходной симптоматикой, учитывая вариабельность естественного течения повторяющихся приступов свистящего дыхания у детей раннего возраста [2, 10].
В последнее время предлагается выделение отдельных фенотипов БА, что иногда может оказаться целесообразным. Это не противоречит пониманию БА как единой нозологической формы, но уточняет некоторые ее типовые особенности в различных группах детей, помогая дифференциальной диагностике и выбору оптимальной терапии. Под фенотипами БА следует понимать выделение отдельных когорт детей с возрастными, патогенетическими, клиническими особенностями этого заболевания, которые целесообразно учитывать при диагностике, подборе индивидуальной терапии и организации наблюдения этих больных. Так, БА имеет особенности у детей с ожирением, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, бронхоспазмом при физической нагрузке, непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов, психологическими особенностями. Фенотип астмы зависит также от характера воспаления (эозинофильное, неэозинофильное).
Возраст – один из наиболее значимых критериев, определяющих фенотип БА у детей. Дебют БА у 70–80% больных относится к раннему детскому возрасту. БА у детей раннего возраста (0–2 года) отличается клинической вариабельностью, при этом она сохраняет черты аллергического наследственно обусловленного заболевания. Раннему развитию БА у детей может способствовать внутриутробная сенсибилизация плода вследствие повышенной проницаемости фетоплацентарного барьера, обусловленной различными воздействиями. Неблагоприятное влияние оказывают профессиональные вредности, активное и пассивное табакокурение матери. Среди факторов постнатальной сенсибилизации большое значение имеет избыточная антигенная экспозиция в первые годы жизни ребенка [2].
У детей первого года жизни основными сенсибилизирующими факторами являются пищевые аллергены (куриный белок, белок коровьего молока, пшеница и другие злаки, рыба, орехи, какао, цитрусовые), бытовые аллергены. Сенсибилизация к аллергенам домашней пыли и клещам определяется в этом возрасте у большинства больных. У 3–4-летних детей возрастает роль пыльцевых аллергенов, спектр которых различен в разных климато-географических зонах. У большинства детей появлению первых типичных приступов экспираторной одышки, как правило, предшествуют проявления атопического дерматита, острые аллергические реакции на различные пищевые продукты, медикаменты (в виде экзантем, крапивницы, отека Квинке), повторные респираторные заболевания. Подобные начальные проявления респираторной аллергии нередко расцениваются врачами как острые респираторные вирусные инфекции, бронхиты, пневмонии. Больных при этом неадекватно лечат антибиотиками, что лишь способствует лекарственной сенсибилизации, проявляющейся различными клиническими вариантами лекарственной аллергии. Подобная этапность в смене спектра сенсибилизации у детей раннего возраста хотя и характерна (так называемый «атопический марш»), однако наблюдается далеко не всегда. В последнее время у детей, больных БА, все чаще отмечается ранняя сенсибилизация к широкому спектру аллергенов (полисенсибилизация). Международные документы предлагают использовать индекс риска астмы для выявления факторов, предрасполагающих к БА в раннем детстве (табл. 1) [1, 2, 10].
В связи с анатомо-физиологическими особенностями детей раннего возраста (узкий просвет бронхиального дерева, слаборазвитый мышечный слой, значительное развитие кровеносных и лимфатических сосудов) бронхоспазм обычно не является у них ведущим механизмом патогенеза обострений БА. На первое место выступают воспаление слизистой оболочки бронхов, ее отек и гиперсекреция слизи. Провокация обструкции бронхов острой респираторной инфекцией, однотипная клиническая картина, функциональные и лабораторные изменения объединяются в фенотип – вирус-индуцированную БА. Сходство с обструктивным бронхитом (бронхиальная обструкция при котором связана с инфекционными причинами) весьма затрудняет дифференциальный диагноз. БА в раннем возрасте часто не распознается, и больные лечатся нерационально [3].
У детей дошкольного возраста главным критерием дифференциальной диагностики фенотипа астмы является персистирование на протяжении последнего года. В этой возрастной группе вирусы являются наиболее частыми триггерами. Возможна провокация приступов БА физической нагрузкой. Нередко кожные пробы с аллергенами или определение специфических IgE-антител позволяют подтвердить аллергическую природу заболевания. При детальном опросе выявляется клинически значимая ассоциация между контактом с аллергеном и появлением симптомов. Независимо от того, удалось выявить причинно-значимый аллерген или нет, важным для постановки диагноза в этом возрасте является отчетливый положительный эффект применения бронходилататоров и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), а также возврат симптомов после отмены этой терапии [7, 9].
Приступы у детей 6–12 лет также наиболее часто провоцируются аллергенами, респираторными вирусами, физической нагрузкой. При выборе лечения следует прежде всего учитывать степень тяжести предшествовавшего заболевания.
В подростковом возрасте тяжесть течения БА нередко меняется, у отдельных детей приступы вообще появляются впервые, часть детей «перерастает» заболевание. Симптомы заболевания существенно уменьшаются и даже исчезают. Сложность ведения больных этого возраста определяется появлением у многих подростков вредных привычек (табакокурения), некритичной оценкой ими своего состояния, отсутствием преемственности и нерегулярностью врачебного наблюдения, низкой приверженностью терапии.
Задачами лечения БА являются достижение ремиссии заболевания и предупреждение возникновения обострений. Подходы к лечению определяются степенью тяжести и контроля заболевания. Согласно выработанным подходам в отечественной педиатрии классификация БА по тяжести позволяет практическим врачам обеспечить подбор рациональной терапии в различные возрастные периоды, сохранить преемственность при переходе к взрослым специалистам и проводить адекватную экспертную оценку [2, 4].
Развитие тяжелых обострений БА может представлять угрозу для жизни больного, причем тяжелое обострение может развиться при любой степени тяжести течения заболевания. БА – реально угрожающее жизни заболевание, что заставляет уделять особое внимание вопросам организации медицинской помощи и социальной поддержки больных. Только под влиянием адекватной и систематической патогенетической терапии у детей, больных БА, может быть достигнута устойчивая ремиссия.
Основой фармакотерапии БА является базисная (противовоспалительная) терапия, под которой понимают регулярное длительное применение препаратов, купирующих воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей. Базисная терапия назначается индивидуально с учетом тяжести заболевания на момент осмотра больного, корригируется в зависимости от достигаемого эффекта. Объем базисной терапии определяется тяжестью и уровнем контроля БА, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии [2, 4, 10].
Фармакологические препараты делятся на средства базисной (противовоспалительной) терапии и средства неотложной помощи. Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений БА.
В настоящее время ИГКС – наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА, которые могут назначаться с 6-месячного возраста (табл. 2). Они способны подавлять как острое, так и хроническое воспаление. Уменьшение воспаления под воздействием ИГКС в слизистой оболочке бронхов сопровождается снижением их гиперреактивности, частоты обострений БА, применение препаратов способствует достижению ремиссии, уменьшает смертность от БА [5, 11].
Современные ИГКС (беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, мометазон, циклесонид) отличаются по биодоступности и активности, оказывают минимальное общее воздействие [8]. Результаты исследований свидетельствуют о необходимости длительного применения ИГКС при тяжелом течении (не менее 6–8 мес.), однако даже при длительной ремиссии после отмены ИГКС возможно возобновление симптомов заболевания.
Начальная доза ИГКС назначается соответственно тяжести заболевания, при достижении контроля доза уменьшается до минимальной поддерживающей. У детей любого возраста при правильно выбранном ингаляторе и соблюдении техники ингаляции симптомы БА уменьшаются, а легочная функция быстро (через 1–2 нед.) улучшается при использовании низких и средних доз ИГКС (т. е. 250–500 мкг будесонида ежедневно). Только небольшому числу детей требуются высокие дозы ИГКС. Например, курение ухудшает ответ на ИГКС, поэтому курящим подросткам может потребоваться назначение более высоких доз препарата [2, 10].
При создании новых ИГКС для лечения астмы эффективность может быть повышена путем применения средств доставки препаратов с использованием HFA-технологии, которая позволяет производить мелкие ингаляционные частицы, способные достигать периферических дыхательных путей; продления эффекта препарата в легких благодаря липидным связям с образованием медленно высвобождаемого запаса препарата и создания высоколипофильных молекул, которые могут легко проникать в клетки; повышения эффективности с помощью высокого сродства к рецепторам. Безопасность может быть улучшена путем снижения системных эффектов за счет уменьшения биодоступности, быстрого выведения препарата из системной циркуляции и увеличения связи с белками плазмы [18, 19].
Циклесонид – ИГКС, препарат нового поколения для лечения детей, страдающих БА. Циклесонид отличается высокой легочной депозицией, высоким уровнем связывания с белками плазмы и быстрым метаболизмом. Объединенные вместе, эти свойства обеспечивают высокий профиль безопасности препарата, при этом сохраняется его эффективность [12]. В России он зарегистрирован под торговым названием Альвеско.
Циклесонид имеет ряд фармакологических свойств, привлекающих к нему внимание врачей [13, 14]. Циклесонид – неактивное соединение-предшественник (пролекарство), быстро активирующееся непосредственно в эпителиальных клетках легких при участии эстераз. Активный метаболит циклесонида дециклесонид (де-CIC) имеет высокое сродство к глюкокортикостероидным рецепторам, является высоколипофильным и образует конъюгаты липидов в легких, что продлевает срок его противовоспалительной активности и позволяет применять его 1 р./сут. Высокая легочная и низкая орофарингеальная депозиция определяют высокую противовоспалительную активность именно в дыхательных путях и низкий потенциал орофарингеальных неблагоприятных явлений. Циклесонид имеет низкую биодоступность (1%), высокий уровень связывания с белками (~99%) в системном кровотоке, что ограничивает его способность и взаимодействие с рецепторами глюкокортикостероидов за пределами легких, и, кроме того, высокий системный клиренс. Циклесонид является ультрамелкодисперсным препаратом, т. е. состоит из мелких частиц. Их средний диаметр – от 1,1 мкм (для сравнения: диаметр частиц флутиказона – 3,5 мкм, будесонида – 2,8 мкм). Благодаря меньшему размеру ингалируемых частиц и низкой скорости потока циклесонид лучше доставляется в мелкие дыхательные пути, и, следовательно, эффективный контроль астмы может быть достигнут при более низких суточных дозах [12–14].
Многочисленные плацебо-контролируемые клинические исследования у детей 4–11 лет с БА продемонстрировали, что циклесонид (Альвеско) в дозах 40, 80 и 160 мкг 1 р./сут в течение 12 нед. значительно уменьшает симптомы БА, улучшает функцию легких и качество жизни детей с БА по сравнению с плацебо. Значимое улучшение отмечалось при использовании циклесонида в дозах 40 и 80 мкг. Все дозы циклесонида (Альвеско) продемонстрировали безопасность и хорошо переносились [18].
Клинический пример
Больной Д., 11 лет, наблюдается с диагнозом «БА средней тяжести» в течение 2 лет. Получает (нерегулярно) базисную терапию беклометазоном 100 мкг/сут. Приступы бронхообструкции (сухой кашель, затрудненное дыхание, одышка) возникают при контакте с аллергеном, физической нагрузке 2–3 р./нед., купируются 1–2 ингаляциями сальбутамола. В связи с этим ребенок был консультирован аллергологом по месту жительства.
Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледные, сухие. Носовое дыхание умеренно затруднено. Катаральных явлений в зеве нет. В легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД – 110/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) выявлена умеренная обструкция. Проба с бронхолитиком положительная. В качестве базисной терапии назначен Альвеско 80 мкг 1 р./сут.
При повторной консультации через 1 мес. состояние значительно улучшилось, симптомов бронхообструкции не отмечалось, ребенок перестал использовать β2-агонисты короткого действия. При исследовании: ФВД – в норме. Рекомендовано продолжить базисную терапию Альвеско в дозе 80 мкг/сут в течение 6 мес.
Приведенный клинический пример согласуется с данными исследований, в которых продемонстрировано, что у детей 6–11 лет с персистирующей БА циклесонид в дозах 40, 80, 160 мкг был значительно более эффективен, чем плацебо, в улучшении показателей объема форсированного выдоха за первую секунду и баллов оценки симптомов астмы (р<0,01); 80 и 160 мкг эффективно снижали объем (частоту) применения препаратов скорой помощи в сравнении с плацебо (р<0,025) [12]. Отмечались хорошая переносимость и отсутствие значимого влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у детей. Использование спейсера не оказывает значимого влияния на эффективность и безопасность применения циклесонида (Альвеско), и, следовательно, изменения этих двух режимов лечения не требовали корректировки дозы у пациентов, применявших различную технику ингаляции [15].
Влияние ингаляционного циклесонида на рост детей с легкой персистирующей астмой изучалось в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в 85 медицинских центрах США, Венесуэлы, Аргентины и Чили (12.2000–09.2004) [16]. После полугодового вводного периода пациентам (661 ребенок) в возрасте от 5,0 до 8,5 года были назначены либо циклесонид в дозах 40 или 160 мкг, либо плацебо 1 р./сут утром в течение 52 нед. Исходно и через 1 год определяли линейную скорость роста в течение периода лечения на основании измерения уровня свободного кортизола в моче за 24 и 10 ч (ночью), данных спирометрии, рентгенографии костей запястья и оценки негативных проявлений лечения. Исследование показало, что среднее изменение длины тела по сравнению с исходным значением достоверно не отличалось в группах, получавших циклесонид и плацебо. Данные результаты демонстрируют отсутствие влияния препарата на рост детей.
Лечение детей в возрасте 6–12 лет, страдающих легкой БА, циклесонидом (Альвеско) в суточной дозе 320 мкг ассоциировалось с меньшим влиянием на скорость роста ноги и суточную секрецию кортизола по сравнению с аналогичными показателями при лечении флутиказоном 375 мг/сут [17].
По данным исследований системный профиль безопасности циклесонида (Альвеско) 1 р./сут представляется особенно благоприятным, т. к. не отмечено клинически значимых эффектов влияния на функцию надпочечников и рост ребенка. Циклесонид (Альвеско) сопоставим с плацебо как по переносимости, так и по низкой частоте местных орофарингеальных побочных эффектов. Использование пролекарства, которое переходит в активную форму в легких, а не в глотке, сводит к минимуму частоту этих побочных эффектов без использования спейсера или полоскания рта [18, 20, 21].
Детям старше 6 лет рекомендована ежедневная доза 80–160 мкг однократно или 80 мкг 2 р./сут. Препарат может использоваться со спейсером или без него. Если использование спейсера необходимо, рекомендуется применять спейсер AeroChamberPlus. У детей старше 12 лет рекомендованная ежедневная доза составляет от 160 до 640 мкг, дозу 640 мкг следует делить на 2 приема в сутки.
При выборе препарата для базисной терапии БА используется ступенчатый подход с учетом степени тяжести заболевания, если пациент не получал терапии, и достигнутого результата, если пациент получает лечение (рис. 1). При отсутствии эффекта, сохранении симптомов предпочтительна комбинация с другими классами контролирующей терапии (β2-агонисты длительного действия, АЛТ), а не увеличение дозы ИГКС. При достижении контроля над заболеванием необходимо проводить коррекцию терапии каждые 3 мес., поскольку при достижении терапевтического эффекта многие родители отменяют препараты для базисной терапии. На всех ступенях проводятся занятия в астма-школах: дети обучаются дыхательным упражнениям, начинают заниматься спортом, им прививаются навыки закаливания; используются методы климатотерапии, санаторное лечение, физические методы воздействия [2, 10].
При длительном использовании глюкокортикостероидов для профилактики побочных эффектов следует регулярно осматривать ротовую полость, измерять рост, артериальное давление и проводить денситометрию, исследование функции надпочечников, необходим также осмотр окулистом. Все пациенты и родители должны получить основную информацию о заболевании, проводимой терапии и необходимые навыки ингаляционной терапии и самомониторинга.
Литература
1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007 // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. № 5. Suppl. P. 194–138.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд. М., 2012.
3. Шаталина С.И., Н.Г. Колосова. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении крупа у детей // Медицинский совет. 2014. № 6. С. 31–34.
4. Геппе Н.А., Шаталина С.И., Колосова Н.Г., Машукова Н.Г., Малышев В.С. Комбинированный препарат будесонид/формотерол в контроле обострений бронхиальной астмы у детей // Доктор.Ру. Педиатрия. Гастроэнтерология. 2013. № 3 (81). С. 16–22.
5. Leung D.Y.M., Bloom J.W. Update on glucocorticoid action and resistance // J Allergy Clin Immunol. 2003. Vol. 111. Р. 3–22.
6. Malmstrom K., Rodriguez-Gomez G., Guerra J. et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma // Ann Intern Med. 1999. Vol. 130, Р. 487– 495.
7. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S. et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma // J Allergy Clin Immunol. 2002. Vol.109. Р. 410–418.
8. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis // Arch Intern Med. 1999. Vol. 159. Р. 941–955.
9. Sont J.K., Willems L.N.A., Bel E.H. et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 159. Р. 1043–1051.
10. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2011. Global Initiative for Asthma. http://www.ginasthma.org.
11. Myron J. Zitt. Symposium Cont. Properties of the Ideal Corticosteroid Therapy // Allergy and Asthma Proc. 2005. Vol. 26. Р. 173–182.
12. Nave R., McCracken N. Metabolism of ciclesonide in the upper and lower airways: review of available data // J Asthma Allergy. 2008 Sep 7. Vol. 1. Р. 11–18.
13. Nycomed. Alvesco Product Monograph. 2007.
14. Gelfand E.W., Georgitis J.W., Noonan M., Ruff M.E. Once-daily ciclesonide in children: efficacy and safety in asthma // J Pediatr. 2006. Vol. 148. Р. 377–383.
15. Pedersen S., Hirsch S., Engelstätter R. Efficacy and safety of ciclesonide MDI for the treatment of asthma in children aged 6-11 years – impact of spacer use // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 179. A4798.
16. Skoner D.P., Maspero J., Banerji D. et al. Assessment of the Long–term Safety of Inhaled Ciclesonide on Growth in Children With Asthma // Pediatrics. 2008 Vol. 121. N 1. January 2008. Р. 1–14.
17. Agertoft L. et al. Lower-leg growth rates in children asthma during treatment with ciclesonide and fluticasone propionate // Pediatr Allergy Immunol. 2010. Vol. 21. Р. 199–205.
18. Kramer S., Rottier B.L., Scholten R.J.P.M., Boluyt N. ThisCiclesonide versus other inhaled corticosteroids for chronic asthma in children (Review) The Cochrane Library. 2013. Issue 2.
19. Dahl R. Ciclesonide for the treatment of asthma // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2006. Vol. 2 (1). Р. 25–37.
20. Paunovic Z. Comparison of ciclesonide and fluticasone propionate in the treatment of children with persistent asthma. Proceedings of the 29th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology; 2010 June 5-9; London.
21. Von Berg A., Engelstatter R., Minic P., Sreckovic M., Garcia-Garcia M.L., Latos T. et al. Comparison of the efficacy and safety of ciclesonide 160 microg once daily versus budesonide 400 microg once daily in children with asthma // Pediatric Allergy and Immunology. 2007. Vol. 18 (5). Р. 391–400.
