Несмотря на активное изучение в последние годы особенностей течения хронического гастродуоденита у детей, большинство исследователей не учитывает сочетанной роли инфекционного и аллергического факторов, имеющих высокую распространенность среди детского населения [1, 2]. Известно, что почти у 70% детей младших возрастных групп проявляется пищевая аллергия, в значительной степени определяющая фон, на котором формируются функциональные нарушения и происходит дальнейшее развитие заболеваний верхних отделов ЖКТ [2]. При этом наличие пищевой сенсибилизации у ребенка с гастроэнтерологическим заболеванием нередко маскируется симптоматикой последнего, что делает неэффективными
лечебно-профилактические мероприятия у данного контингента больных детей [3].
В многочисленных исследованиях последних лет было показано, что недостаточная обеспеченность витамином D, характерная для основной массы населения стран, находящихся в умеренных географических широтах, не подвергающегося достаточному солнечному облучению, является фактором, существенно повышающим риск развития не только рахита и остеопороза, но и целого ряда других заболеваний, осложняющих и укорачивающих жизнь человека: онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, сахарного диабета и ряда других [4–6].
Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что витамин D является гормоном, обладающим иммуномодулирующим действием, ингибирующим презентацию антигена клетками иммунной системы, а также продукцию цитокинов и пролиферацию Т-хелперов (Th) 1 [7]. Эти данные способствовали пересмотру представлений о роли витамина D в организме, однако сообщения о его роли в развитии гастродуоденальной патологии у детей в доступной литературе практически отсутствуют.
В 1980-е гг. американские исследователи Г. де Лука и А. Норман со своими сотрудниками установили, что необходимым условием успешного осуществления витамином D его жизненно важных функций в процессах кальцификации скелета является предварительное превращение этого витамина в его гормонально активную форму — 1,25-диоксивитамин D (1,25(ОН)2D) [4, 8]. Этот диоксианалог витамина D оказался его активной формой, инициирующей работу гена, ответственного за синтез кальций-связывающего белка, осуществляющего доставку и отложение кальция в участках костной матрицы, подвергающихся кальцификации или ремоделированию [4, 8].
По своему механизму действия 1,25-диоксивитамин D оказался классическим гормоном и кардинальным образом отличался от механизма действия большинства других витаминов. Недостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах); у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации [4, 9]. Вышеизложенное дало основание рассматривать витамин D как прогормон, а образующийся из него 1,25-диоксивитамин D — как его гормонально активную форму.
Важным этапом развития современных представлений об истинной роли и механизме функционирования эндокринной системы витамина D явилось открытие специфического рецептора гормонально активной формы этого витамина (VDR — рецептор витамина D) [10]. В течение последующих лет было установлено, что эндокринная система, выявляемая по присутствию VDR и способности специфическим образом реагировать на воздействие 1,25(ОН)2 витамина D, функционирует по крайней мере в 38 органах и тканях организма [11, 12].
В этих тканях-мишенях VDR функционирует как в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [12]. Действуя через свой рецептор, гормонально активная форма витамина D — 1,25(ОН)2D может вызывать множество благоприятных биологических эффектов, которые в своей совокупности направлены на поддержание и улучшение здоровья человека.
A. W. Norman и R. Bouillon представили данные об участии физиологических систем и процессов, отвечающих на регулирующие (активирующие или тормозящие) воздействия комплекса, образуемого VDR и его гормональной формой 1,25(ОН)2D3 [13, 14].
В настоящее время установлено, что активная форма витамина D — 1,25-дигидроксивитамин D3, обладая иммуномодулирующим эффектом, способствует образованию гигантских многоядерных клеток [5]. 1,25-дигидроксивитамин D3 оказывает регулирующее воздействие на продукцию ряда цитокинов и иммуноглобулинов, в частности интерлейкина (ИЛ) -12, интерферона (ИФН) -γ, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин D3 является активатором моноцито-макрофагальной дифференцировки [14, 15].
Известно, что человек получает витамин D преимущественно в результате употребления продуктов, богатых витамином D2 (эргокальциферол растительного происхождения) и витамином D3 (холекальциферол), а также продуктов с добавлением витамина D3. В дополнение к употреблению различных форм витамина D, после воздействия ультрафиолетового излучения, 7-дегидрохолестерол превращается в витамин D3 в коже. Все вышеуказанные пути поступления в организм витамина D определяются географической широтой, ежедневным пребыванием на солнце, пищевой толерантностью (непереносимостью лактозы) и употреблением продуктов, обогащенных витамином D [16].
В ряде исследований показана широкая распространенность недостаточности витамина D в популяции [17, 18]. По данным исследователей, его дефицит отмечается у 1% населения (<17,5 нмоль/л или 7 нг/мл), недостаточность — у 21–58% населения (<62,5 нмоль/л или 25 нг/мл) в зависимости от возраста, пола и места проживания. Важнейшим независимым фактором гиповитаминоза D является принадлежность к определенной расе: от 5 до 11% лиц негроидной расы имеют выраженный дефицит витамина D, 75% — дефицит от легкой до умеренной степени [18].
Известно, что витамин D модулирует уровни кальция и фосфора посредством их связывания рецептором, который имеет высокую степень сродства к 1,25-дигидроксивитамину D [7, 9]. После связывания кальцитриола в присутствии кофактора рецепторов ретиноидов X (RXR) этот лиганд-рецепторный комплекс связывается с различными промоторными регионами (витамин D-чувствительными элементами) витамина D-чувствительных генов. В свою очередь эти гены активируют или подавляют активность ряда медиаторов, участвующих в метаболизме костной ткани, в т. ч. остеокальцина, паратгормона, кальбиндина, CYP24A (24-гидроксилазы) или CYP27B1 (1α-гидроксилазы) [19].
Распределение рецепторов к витамину D разнообразно и включает основные органы-мишени в костях и минеральный гомеостаз кости, почек и кишечника. Кроме того, эти рецепторы имеются в клетках иммунной системы в зависимости от стадии их активности. Как правило, моноциты, макрофаги и лимфоциты имеют низкие уровни экспрессии рецепторов к витамину D, при активации экспрессия значительно возрастает в присутствии 1,25-дигидроксивитамина D [20, 21].
Экспрессия 1α-гидроксилазы (CYP27B1) в клетках почечных канальцев регулируется уровнями паратгормона, фосфора и концентрацией 1,25-D дигидроксивитамина. Тем не менее это не основной механизм регулирования активности фермента в клетках иммунной системы. В большей степени 1α-гидроксилаза этих клеток контролируется локально синтезируемым ИФН-γ, который интенсивно продуцируется в участках гранулематозного воспаления [22]. Продукция кальцитриола увеличивается в моноцитах при их культивировании с цитокинами, такими как ИФН-γ, фактор некроза опухоли-α, а также ИЛ-1 и ИЛ-2, его уровень также снижается под влиянием дексаметазона [23]. В клетках почечных канальцев кальцитриол ингибирует 1α-гидроксилазу по типу «продукт — субстрат», обеспечивая отрицательную обратную связь для регуляции дальнейшего синтеза [24].
Было выдвинуто предположение, что среда, богатая ИФН, может способствовать продукции 1,25-дигидроксивитамина D, при этом нарушается механизм обратной связи в отношении остановки его синтеза. Это отсутствие «ослабления» синтеза 1,25-дигидроксивитамина D приводит к ретроингибированию активности антиген-представляющих клеток и активации Т-лимфоцитов. Полагают, что уровень 25-гидроксивитамина D привязан к альтернативным ядерным рецепторам, что может быть дополнительным механизмом, способствующим поддержанию уровня кальцитриола [25].
Прегнан-X-рецептор (ПРИ) представляет собой ядерный рецептор, сходный с рецепторами к витамину D, который повышает уровень 25-гидроксивитамина D посредством увеличения активности 25-гидроксилазы и ингибирования экспрессии 24-гидроксилазы (CYP24A1) [26, 27]. На основании этого было высказано предположение, что как 25-гидрокси-, так и 1,25-дигидроксивитамин D являются антагонистами ПРИ, что способствует снижению уровня 25-гидроксивитамина D и, возможно, повышению уровня 1,25-дигидроксивитамина D. Было выдвинуто предположение, что вышеописанный механизм лежит в основе развития ряда клинических проявлений аутоиммунных заболеваний [28, 29]. Эта теория подтверждается наблюдениями Blaney et al. (2009), которыми было показано, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют низкий уровень 25-гидроксивитамина D (30%), при этом у большинства из них значительно повышена концентрация 1,25-дигидроксивитамина D (в 90% случаев) [12].
Роль витамина D в регуляции состояния иммунной системы впервые была отмечена после обнаружения рецепторов к витамину D на поверхности лимфоцитов. С тех пор было обнаружено, что 1α,25(OH)2D3 по-разному влияет на активированные Th, регуляторные T-клетки (Tregs), активированные B-клетки и дендритные клетки (ДК) [30]. Дифференцировка Th в Th1- или Th2-клетки или в Tregs зависит от условий окружающей микросреды. В некоторых исследованиях было показано, что наличие 1α,25(OH)2D3 ингибирует продукцию макрофагами ИЛ-12, снижает пролиферацию лимфоцитов и продукцию ИФН-γ и ИЛ-2 Th1-клетками [31]. Наблюдаемое в результате преобладание Th2 использовалось в качестве объяснения для более ранних наблюдений — рост аллергических заболеваний совпал с профилактическим применением витамина D в высокоширотных регионах. Тем не менее в различных исследованиях было показано, что получение витамина D может как стимулировать, так и ингибировать образование Th2-клеток [32, 33].
В последнее время было выполнено несколько популяционных исследований, в которых продемонстрирована связь дефицита витамина D с различными аутоиммунными заболеваниями [34]. Однако при этом не было проведено ни одного рандомизированного контролируемого исследования эффективности применения витамина D в виде лекарственных средств или биологически активных добавок к пище.
Несмотря на то, что экспрессия рецепторов к витамину D на моноцитах определяется как относительно низкая, тем не менее под влиянием 1,25-дигидроксивитамина D происходит усиление их экспрессии, усиливается и экспрессия ряда детерминант — маркеров макрофагов, в частности β-ацетилглюкозаминидазы, Fc-рецепторов, рецепторов к C3-компоненту комплемента, а также рецепторов к ИФН-γ [35].
В исследовании E. T. Liu et al. была продемонстрирована связь между инфекцией и изменениями в клетках иммунной системы, индуцируемыми 1,25-дигидроксивитамином D [36]. Например, связывание антигена микобактерий туберкулеза с Toll-подобными рецепторами (TLR 2/1), рецепторами к витамину D и активность фермента CYP27B1 различаются в моноцитах и макрофагах [37]. Кроме того, кателицидин и его продукт LL-37 синтезируются при воздействии 1,25-дигидроксивитамина D, снижая уровень антигенной нагрузки микобактериями. При этом был показан эффект кальцитриола, ингибирующего пролиферацию моноцитов [38].
В аспекте рассматриваемых межклеточных взаимодействий следует обратить внимание и на дендритные клетки (ДК), которые являются резидентными фагоцитами в тканях, наиболее подверженными воздействию антигенов окружающей среды (кожи и легких) [28, 39]. Эти клетки особенно эффективны в реализации фагоцитоза, обработки и представления антигена клеткам, участвующим в иммунном ответе. G. Penna et al. продемонстрировали, что моноциты человека не трансформируются в незрелые ДК, для которых характерна экспрессия CD1a в культуре с кальцитриолом. Кроме того, незрелые ДК не приобретают антиген-презентирующие свойства, присущие экспрессии CD80/86, CD40 и главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) [40].
У животных повышенное образование Th2-клеток в ответ на введение витамина D сопровождалось увеличением противовоспалительного эффекта ИЛ-10. В исследовании на человеке были получены свидетельства нелинейного эффекта витамина D, при котором как высокий, так и низкий его уровень были ассоциированы с повышенной активностью Th2-клеток. При этом были также получены свидетельства повышенного регуляторного ответа. Соответственно, появляется все больше доказательств того, что иммуномодулирующий эффект витамина D может проявляться не только через регуляцию функций Th, но и через стимуляцию CD4+CD25± Tregs [40].
Были получены данные о том, что повышенный ответ регуляторных T-лимфоцитов, индуцируемый хронической инфекцией Helicobacter pylori, модулирует другие протекающие в организме воспалительные процессы, изменяя течение аллергических заболеваний, бронхиальной астмы и воспалительных заболеваний ЖКТ [41].
Существуют различные CD4+CD25±Tregs, которые, по всей видимости, проявляют свой эффект, ингибируя транскрипцию воспалительного цитокина ИЛ-2, экспрессируя ИЛ-10 и таким образом потенциально преобразовывая эффекторные Т-клетки в малоактивные или регуляторные формы. Было показано, что одним из факторов, усиливающих пролиферацию CD4+CD25±Tregs, является наличие 1α,25(OH)2D3 (активной формы витамина D), который связывается с рецепторами ретиноевой кислоты наивных Т-клеток, индуцируя дифференцировку CD4+CD25±Tregs. На сегодняшний день большинство исследований было проведено с использованием клеток, полученных из периферической крови; однако некоторые авторы предполагают, что кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань также может играть роль, особенно в отношении перорального приема витамина D и сенсибилизации пищевыми аллергенами [42].
S. Hansdottir et al. обнаружили, что человеческие бронхиальные эпителиальные клетки продуцируют 1α-гидроксилазу мРНК и 1,25-дигидроксивитамин D без стимуляции [43]. Следствием такого синтеза и последующего связывания 1,25-дигидроксивитамина D рецепторами к витамину D является экспрессия антимикробного вещества LL-37 и растворимого CD14 из эпителиальных клеток. CD14 обнаруживает патоген-связанные молекулярные комплексы, в частности липополисахариды в составе клеточных стенок грамотрицательных организмов. Обнаружение антигена увеличивается под влиянием витаминов [44]. Таким образом, как свидетельствуют вышеприведенные данные, 1,25-дигидроксивитамин D играет важную роль в иммунном надзоре.
ИФН-γ, продуцируемый активированными Th1-клетками, повышает продукцию макрофагами 1,25-дигидроксивитамина D. Кальцитриол способствует ингибированию пролиферации клеток Th1 и усилению продукции ИФН-γ путем связывания с рецепторами к витамину D, экспрессирующимися на активированных ИФН-γ Т-клетках [45].
Таким образом, витамин D является важнейшим гормоном с иммуномодулирующим действием. Усиленный синтез 1,25-дигидроксивитамина D в условиях снижения уровня 25-гидроксивитамина D является важнейшим звеном патогенеза, понимание которого может быть использовано в целях совершенствования диагностики и лечения целого ряда нарушений иммунного статуса организма и аллергических заболеваний.
Предполагают, что ранняя коррекция дефицита витамина D может способствовать защите слизистых оболочек, поддержанию здорового микробного барьера и толерантности к пищевым аллергенам у детей [46].
Заключение. Таким образом, в развитии заболеваний органов пищеварения важнейшая роль принадлежит иммунологическим механизмам, обеспечивающим защиту организма и участвующим в процессе регенерации поврежденных тканей. По мнению большинства авторов, роль иммунной системы является ключевой в формировании того или иного варианта гастродуоденальной патологии, предопределяющей характер тканевых изменений.
Анализ литературных данных свидетельствует, что особое место в генезе гастродуоденальной патологии у детей занимает аллергический фактор, роль которого усиливается в связи с неуклонным ростом сенсибилизации детского населения в условиях экологического неблагополучия. В настоящее время накоплены данные, указывающие на то, что инфицирование Helicobacter pylori способствует развитию аллергии и псевдоаллергии как за счет прямого действия на слизистую оболочку, так и опосредованно, через активацию других патогенных факторов.
Общепризнанно, что нарушение реактивности пищеварительного тракта как одно из звеньев патогенеза хронического гастродуоденита имеет важное клиническое значение. Однако на сегодняшний день литературные данные свидетельствуют о недостаточной изученности различных аспектов состояния местных иммунологических механизмов в развитии заболевания, практически отсутствуют данные о роли витамина D в развитии патологии верхних отделов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей.
Повышение уровня витамина D в сыворотке крови может способствовать укреплению неспецифической резистентности кожи и слизистых, препятствовать развитию инфекций, которые в свою очередь могут выступать в роли кофакторов аллергической сенсибилизации организма. Повышение уровня витамина D в сыворотке также может сыграть важную роль в поддержании толерантности к пищевым аллергенам. Данные литературы в последние годы свидетельствуют о связи между уровнем метаболизма витамина D и формированием аллергического фона в организме, что, безусловно, должно быть использовано в клинической практике для поиска и обоснования новых возможностей лечения хронических гастродуоденитов у детей.
