string(5) "22748"

Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне, независимо от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность), позволяет организму сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность. Гомойотермность у человека обусловлена наличием физиологических механизмов терморегуляции, а именно – регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за уравновешиванием процессов теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма в центр терморегуляции поступает, во–первых, через нейроны центра терморегуляции, реагирующие на изменение температуры крови, и, во–вторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют и железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме [1].
Величина температуры тела при достижении равенства величин теплопродукции и теплоотдачи составляет 37°С и называется «установочной точкой» терморегуляции. Если теплопродукция соответствует теплоотдаче, то система терморегуляции обеспечивает решение главной ее задачи – поддерживает температуру мозга и других тканей тела на относительно постоянном уровне.
В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, и центр терморегуляции целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень температуры тела. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Лихорадка – это защитно–приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается прежде всего в повышении иммунологической защиты. Повышение температуры тела приводит к повышению фагоцитоза, увеличению синтеза γ–интерферона, фактора некроза опухоли альфа (TNFα), стимуляции Th1–ответа, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза [1,2]. Повышенная температура тела также препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.
Поскольку лихорадка является неспецифической защитно–приспособительной реакцией организма, причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Среди причин, приводящих к лихорадке, необходимо выделить наиболее часто встречающиеся – инфекционные заболевания, прежде всего острые респираторные инфекции. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и на продукты их распада.
Повышение температуры тела неинфекционного характера может быть различного генеза: центрального (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенного (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторного (болевой синдром при мочекаменной болезни), эндокринного (гипертиреоз, феохромоцитома), резорбтивного (ушиб, некроз, асептическое воспаление, гемолиз); оно может также возникать в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрина, ксантиновых производных, антибиотиков и др.) [3,4]. У детей раннего возраста среди неинфекционных причин чаще отмечают повышение нервно–рефлекторной возбудимости, различные метаболические расстройства и эндокринные заболевания, приводящие к развитию лихорадочного состояния.
Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела при перегревании организма, возникающего при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и других состояниях. Гипертермия развивается тогда, когда интенсивность теплопродукции превышает способность организма отдавать продуцируемое тепло в окружающую среду. Повышение температуры тела при гипертермиях нелихорадочного генеза осуществляется вопреки усилиям центральных и периферических механизмов терморегуляции удержать нормальную температуру тела. При гипертермии сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке центр терморегуляции целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень температуры тела.
Особо следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по–разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Этот тип лихорадки встречается у детей наиболее часто, и в основном не требует назначения жаропонижающих средств.
В случае, когда при повышенной теплопродукции теплоотдача неадекватна из–за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки может носить неблагоприятный характер. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Эти дети, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).
Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40,0°С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это связано с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии. При стойкой лихорадке, сопровождающейся признаками токсикоза, а также при гипертермическом синдроме целесообразно парентеральное введение комбинации антипиретиков, спазмолитиков и антигистаминных препаратов (или нейролептиков) в возрастных дозировках, при внутримышечном введении допустима комбинация этих лекарственных средств в одном шприце, при необходимости используется противосудорожная терапия. Дети с гипертермическим синдромом после оказания неотложной помощи должны быть экстренно госпитализированы.
По степени повышения температуры выделяют разные типы лихорадки: субфебрильная (менее 38˚С), фебрильная (от 38 до 40,9˚С) и гиперпирексия (более 41˚С).
По продолжительности лихорадка может быть от нескольких часов до нескольких суток, до 15 дней – острая, до 45 дней – подострая (затяжная) и более 45 дней – хроническая.
По характеру температурной кривой выделяют длительную постоянную лихорадку – с повышением температуры тела, при ее суточных колебаниях не более 0,4°С; ремиттирующую лихорадку – с повышением температуры тела, при котором ее суточные колебания превышают 1°С, температура при этом может опускаться ниже 38°С, но не достигает нормальных цифр; интермиттирующую лихорадку – с чередованием высоких подъемов температуры и ее снижением до нормы в утренние часы; гектическую лихорадку – с подъемом температуры тела до высоких цифр с очень быстрым ее снижением, может быть несколько эпизодов подъема температуры и ее падения в течение суток; извращенную лихорадку – с извращением суточного температурного ритма с более высокими подъемами температуры в утренние часы; возвратную лихорадку – с чередованием высоколихорадочных и безлихорадочных периодов длительностью до нескольких дней и атипичную лихорадку – с отсутствием каких–либо закономерностей [1].
В практике врача–педиатра наиболее часто мы имеем дело с лихорадкой инфекционного генеза, среди причин которого доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура у ребенка превышает 39,0˚С (измеренная ректально) или 38,5˚С (измеренная субаксиллярно). Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог, тяжелым заболеванием легочной или сердечно–сосудистой системы и первых 2 мес. жизни [5].
Таким образом, согласно национальным рекомендациям, жаропонижающие средства рекомендуется назначать в следующих случаях:
• ранее здоровым детям в возрасте старше 3 мес. – при температуре тела выше 38,5°С и/или при мышечной ломоте и головной боли;
• детям с фебрильными судорогами в анамнезе – при температуре тела выше 38,0°С;
• детям с тяжелыми заболеваниями сердца и легких – при температуре тела выше 38,0°С;
• детям первых 3 мес. жизни – при температуре тела выше 38,0°С [6].
Учитывая вышеизложенное, у детей с неотягощенным преморбидным фоном лихорадка в пределах 38–39°С при отсутствии выраженных явлений токсикоза не требует применения антипиретиков. Таким детям показано обильное питье, могут быть использованы и физические методы охлаждения (ребенка следует раскрыть и обтереть водой комнатной температуры; одежда при этом должна быть свободной и легкой; температура в комнате – не более 20°С; возможно применение лечебной ванны с температурой на 2° ниже температуры тела).
В других ситуациях, когда имеются четкие показания для назначения жаропонижающих средств, необходимо строго в индивидуальном порядке решать вопрос о назначении конкретного лекарственного препарата, а также о способе его введения. Лекарственные препараты с жаропонижающей целью не должны назначаться для регулярного курсового приема несколько раз в день вне зависимости от уровня температуры, поскольку это резко изменяет температурную кривую, что может затруднить диагностику основного заболевания. Очередную дозу жаропонижающего препарата следует назначать только после того, как температура тела ребенка вновь возрастает до критически высоких уровней, описанных ранее. Антипиретики не следует назначать детям, получающим антибактериальные средства, поскольку они затрудняют оценку их эффективности.
Безусловно, главным принципом терапии является этиологическое лечение основного заболевания, а жаропонижающая терапия носит симптоматический характер.
При выборе жаропонижающих препаратов для детей особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В настоящее время только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [6].
В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков–антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Установлено, что существует 3 изофермента ЦОГ. Так, ЦОГ–1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ–2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками–антипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления – к противовоспалительному действию и, за счет уменьшения болевой рецепции, к обезболивающему (периферическое действие) [4,7,8].
Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3–месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы: парацетамола – 15 мг/кг, ибупрофена – 5–10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее, чем через 4–5 ч, но не более 4 раз/сут.
Механизм действия парацетамола и ибупрофена различается. Так, парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, т.к. блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола, связанные с возрастом ребенка, которые зависят от зрелости системы цитохрома Р450. Очень важно также соблюдать рекомендуемую дозировку препарата. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата.
Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и обусловливает его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ–1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ–1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие – периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [9, 10]. В то же время, периферическое действие ибупрофена может обусловить воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки желудка, однако, как было показано во многих исследованиях, ибупрофен обладает наименьшей гастротоксичностью среди всех неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов [11,12].
Хорошо известно, что методы доставки, органолептические свойства и внешний вид лекарственного средства в педиатрической практике не менее важны, чем само лекарство. От метода доставки во многом зависит эффективность препарата. Дети раннего возраста на фоне лихорадки часто отказываются не только от еды, но и от приема лекарств. Поэтому в этих случаях, а также при наличии тошноты или рвоты или неспособности глотать, или если ребенку нельзя есть (например, после операции), целесообразно использование лекарственного препарата в виде свечей.
Таким образом, при выборе жаропонижающего препарата для ребенка следует в первую очередь учитывать его безопасность, а также удобство применения, т.е. наличие детских лекарственных форм (сироп, свечи) и дробных дозировок для разных возрастных групп.
Несмотря на высокую эффективность анальгетиков–антипиретиков, использование целого ряда ранее широко применявшихся препаратов для купирования лихорадки у детей не является безопасным, и об этом необходимо помнить. Так, еще в 70–е годы прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Кроме того, АСК повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно–кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение АСК как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 г. назначение АСК при острых вирусных инфекциях разрешено только с 15–летнего возраста.
Кроме этого, в педиатрии из–за токсичности были исключены антипирин, аминофеназон, феназон, бутадион, амидопирин, фенацетин. Из–за имеющегося риска гепатотоксичности в качестве жаропонижающего препарата нецелесообразно использование нимесулида. Использование нимесулида для купирования лихорадочного и болевого синдромов в педиатрической практике недопустимо, т.к. риск развития возможных побочных реакций намного выше, чем у ибупрофена и парацетамола [1,13]. Во многих европейских странах нимесулид не разрешен для использования у детей младше 12 лет. Применение нимесулида в России возможно по рекомендации врача у детей старше 2 лет, но назначение целесообразно только при необходимости осуществления длительной противовоспалительной терапии, что обычно имеет место в ревматологии.
Метамизол натрия, который может вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз, а также длительное коллаптоидное состояние, не рекомендуется в качестве жаропонижающего препарата первого выбора. Метамизолсодержащие препараты могут быть использованы (только парентерально) при ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и других, не поддающихся иной терапии [1].
Таким образом, при выборе анальгетиков–антипиретиков у детей важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В полной мере вышеперечисленным требованиям отвечает оригинальный препарат ибупрофена Нурофен для детей (Рекитт Бенкизер Хэлскэр, Великобритания). Ибупрофен – нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. Ибупрофен (Нурофен для детей) применяется в качестве стартовой терапии в тех случаях, когда назначение парацетамола противопоказано или малоэффективно (FDA, 1992). Парацетамол противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, а также при дефиците глюкозо–6–дегидрогеназы. Одновременное использование парацетамола с барбитуратами, противосудорожными препаратами и рифампицином повышает риск развития гепатотоксических эффектов. Ибупрофен противопоказан при обострении язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки, аспириновой триаде, тяжелых нарушениях печени, почек, органов кроветворения, а также при заболеваниях зрительного нерва.
Ибупрофену посвящены многочисленные большие рандомизированные сравнительные клинические испытания, которые не выявили серьезных побочных явлений, в частности со стороны почек и печени [1,2,14]. Обсуждая безопасность лекарственных средств, необходимо помнить, что широкомасштабные исследования по эффективности и безопасности проводятся, как правило, с оригинальным препаратом. Профиль безопасности оригинальных препаратов хорошо изучен и достаточно высокий, однако, это не всегда относится к дженерикам.
В частности, представляет интерес проведенное в Великобритании в 2006 г. мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности применения у детей ибупрофена и парацетамола – DOVER. В исследовании приняли участие 300 детей в возрасте от 3 мес. до 12 лет с лихорадочными состояниями. Ибупрофен и парацетамол назначались в разовой дозе 10 мг и 15 мг на кг веса тела соответственно. Данное исследование подтвердило эквивалентную жаропонижающую эффективность и высокую безопасность ибупрофена и парацетамола при применении их в вышеуказанных дозах. Однако родители детей оценили ибупрофен как более эффективный и предпочтительный к применению препарат, особенно при купировании болевых симптомов. Авторы делают вывод, что ибупрофен является препаратом первого выбора у детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности, а также при сочетании лихорадки и боли. Допустимо применение и парацетамола, однако его обезболивающий эффект значительно ниже, даже при максимально высокой разовой дозе (15 мг/кг веса тела) [15].
Кроме того, известно, что ибупрофен проявляет не только жаропонижающее и противовоспалительное, но и двойное болеутоляющее действие – периферическое и центральное. Болеутоляющее действие ибупрофена проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов у младенцев, а также для купирования поствакцинальных реакций. Соответственно, опыт применения ибупрофена у детей с разными заболеваниями, сопровождающимися гипертермией, демонстрирует высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность использования.
Таким образом, только ибупрофен и парацетамол являются препаратами выбора у детей в качестве жаропонижающих средств. Однако при наличии у ребенка боли умеренной интенсивности или сочетании лихорадки и болевого синдрома, а также при развитии поствакцинальных реакций предпочтение следует отдать ибупрофену (Нурофен для детей), который разрешен к применению с 3–месячного возраста.

Литература
1. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадочные синдромы у детей: рекомендации по диагностике и лечению. – М.: Союз педиатров России, 2011. – 228 с.
2. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Зайцева С.В. Современные аспекты терапии лихорадочных состояний у детей с острыми респираторными заболеваниями. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2009. – № 6. – С. 107–114.
3. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств. – М., 2000. – 67 с.
4. Зайцева О.В. Место анальгетиков и антипиретиков в лечении острых респираторных заболеваний у детей // Consilium Medicum. – 2007. – № 1. – С. 21–23.
5. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно–практическая программа Союза педиатров России. – М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. – 69 с.
6. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries/ WHO/ ARI/ 93.90, WHO Geneva, 1993.
7. Ветров В.П., Длин В.В., Османов И.М. и др. Рациональное применение антипиретиков у детей : Пособие для врачей. – М., 2002. – 23 с.
8. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar K. et al. COX–3, a cyclooxygenase–1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. – USA, 2002. Vol. 99. № 21. P. 13926–13931.
9. Bertin L., Pons G.et al. Randomized, double–blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J. Pediatr. 1991. Vol. 119(5). P. 811–814.
10. Bosek V., Migner R. Year book of pain. 1995. P. 144–147.
11. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner–based randomized clinical trial // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 929–933.
12. Fries J.F., Bruce B. Rates of serious gastrointestinal events from low dose use of acetylsalicylic acid, acetaminophen, and ibuprofen in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis // J. Reumatol. 2003. Vol. 30. P. 2226–2233.
13. Merlani G., Fox M., Oehen H.P. et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 57. P. 321–326.
14. Зайцева О.В., Локшина Э.Э. Сравнительные аспекты эффективности и безопасности анальгетиков–антипиретиков в педиатрии // Рос. вестник перинатол. и педиатрии . – 2009. – Т. 54. – № 5. – С. 86–92.
15. Autret–Leca E., Gibb I.A., Goulder M.A. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol. 23(9). P. 2205–2211.