Факторы риска развития увеита при ЮИА:
– раннее начало, до 6–7 лет [2-5];
– повышение СОЭ [2];
– положительные антинуклеарные антитела [3–5];
– олигоартикулярный вариант [3–5].
Основной клинической задачей в ведении пациента с ЮИА и поражением глаз является подавление воспалительной активности, как суставного синдрома, так и увеита. Большинство современных противоревматических препаратов эффективны не только в отношении активности суставного синдрома, но и оказывают действие на активность увеита [6–9]. В то же время даже современные биологические высокоэффективные препараты не всегда предупреждают развитие так называемого увеита de-novo.
Цель и задачи исследования: на основе анализа городского регистра детей, получающих генно-инженерную биологическую терапию, изучить клинико-демографические данные пациентов, страдающих ЮИА с увеитом; оценить варианты течения увеита (одно- и двустороннее поражение глаз, активность процесса, дебют увеита по отношению к дебюту суставного синдрома); выявить варианты течения ЮИА, при которых достоверно чаще встречается увеит; оценить эффективность терапии.
Материал и методы
Проанализированы данные 53 пациентов, проживающих в г. Москве, в возрасте от 1 года до 17 лет, страдающих ЮИА с увеитом и находящихся на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Данные о пациентах были получены из Единого московского регистра пациентов, получающих генно-инженерную биологическую терапию [10]. В данный регистр включено 237 пациентов, получающих следующие генно-инженерные биологические препараты: этанерцепт, адалимумаб, тоцилизумаб, абатацепт. Нами проанализированы следующие показатели: структура вариантов течения ЮИА с увеитом, структура генно-инженерных биологических препаратов, сопутствующая базисная противовоспалительная терапия (метотрексат, циклоспорин А), использовавшиеся у данных пациентов.Результаты исследования
1. Место увеита в популяции пациентов с ювенильным идиопатическим артритом
Всего в Москве на 01.06.2016 237 детей с ЮИА получают генно-инженерную биологическую терапию: 110 (46,4%) пациентов получают этанерцепт, 63 (26,6%) – адалимумаб, 46 (19,4%) – тоцилизумаб, 18 – (7,6%) абатацепт. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, составляет 22,4% (53 пациента).Клинико-демографические данные. Среди пациентов с ЮИА и увеитом, находящихся на ГИБП, 41 (77,4%) девочка и 12 (22,6%) мальчиков, средний возраст на период исследования составил 9,5 года (4 года – 17 лет). Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составил 3,4 года (1,0–12,5 года). Дебют ЮИА с поражением глаз в 3,8% случаев (2 человека) отмечался до начала суставного синдрома, в 13,2% случаев (7 человек) увеит выявлен параллельно с дебютом суставного синдрома, в 83% случаев (44 человека) – после дебюта суставного синдрома. У 66% пациентов (35 человек) увеит носит двусторонний характер. Антинуклеарный фактор был положительным у 20,8% пациентов (11 человек).
У 66% пациентов (35 человек) к настоящему времени достигнута ремиссия увеита, что свидетельствует о достаточно высокой эффективности ГИБП. Активность увеита сохраняется у 34% пациентов (18 человек). В настоящее время выявить достоверные причины сохранения активности увеита не удалось. У ряда пациентов ввиду недавно начатой ГИБТ еще не достигнута контрольная точка эффективности терапии, у другой группы пациентов в настоящее время достигнута ремиссия суставного синдрома, но сохраняется вялотекущее течение увеита.
Терапия биологическими препаратами инициируется в федеральных центрах: ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в Морозовской детской городской клинической больнице. Рабочей группой по детской ревматологии г. Москвы, разработан план диспансерного наблюдения за пациентами с ЮИА, в т. ч. ассоциированного с увеитом. Пациенты в обязательном порядке осматриваются офтальмологами с кратностью от 1 раза в 3 мес. до 1 раза в год, что позволяет своевременно выявлять увеит и контролировать лечение. Назначения офтальмолога включают местную терапию топическими кортикостероидами, мидриатиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Квалифицированная офтальмологическая помощь в виде консультаций, а при необходимости и оперативного лечения оказывается в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, а также в офтальмологическом отделении Морозовской ДГКБ.
Анализ терапии ГИБП больных с ЮИА и увеитом представлен на рисунке 1.
Доминирующее число пациентов (38 человек, 71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом. Это обусловлено высокой эффективностью терапии данным препаратом как в отношении активности суставного синдрома, так и активности увеита [7, 9, 11]. Отдельная группа пациентов (8 человек, 15,1%) получает терапию абатацептом, это связано с тем, что на сегодняшний день накоплен значительный успешный опыт в применении данного препарата у пациентов с увеитом [8, 12]. По данным регистра, тоцилизумаб используется у 5 пациентов. Из них в 2-х случаях как препарат первой линии (в первом случае у пациента с системной формой ЮИА, во втором случае – у пациента с полиартикулярным серонегативным вариантом ЮИА с высокой клинико-лабораторной активностью). В 2-х случаях тоцилизумаб используется как препарат второй линии (после применения адалимумаба, вследствие обострения суставного синдрома) и в 1 случае как препарат четвертой линии (после применения инфликсимаба, адалимумаба, абатацепта, вследствие обострения суставного синдрома на каждом из препаратов). В настоящее время появляются работы, свидетельствующие о высокой эффективности тоцилизумаба в отношении активности увеита и рекомендующие данный препарат во второй и третьей линии терапии [13–17]. Этанерцепт используется в 2-х случаях. В первом случае у ребенка с отягощенным анамнезом по туберкулезной инфекции, на фоне активности суставного процесса и увеита. Во втором случае увеит дебютировал на 4-м году от начала генно-инженерной биологической терапии этанерцептом.
Также нами рассчитана доля пациентов с увеитом по каждому генно-инженерному биологическому препарату (табл. 1).
Как видно из таблицы 1, 60,3% (38 человек) и 44,4% (5 человек) пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом соответственно, страдают увеитом.
2. Структура вариантов течения ювенильного идиопатического артрита с увеитом у пациентов г. Москвы, получающих генно-инженерную биологическую терапию
В своей работе мы пользовались классификацией ЮИА Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). По данным нашего регистра, пациенты с псориатическим вариантом ЮИА и увеитом не зарегистрированы, зарегистрированные варианты течения ЮИА представлены в таблице 2.Из таблицы 2 мы видим, что увеит достоверно чаще (p<0,05) встречается у больных с полиартикулярным серонегативным по РФ вариантом ЮИА – 26 пациентов (49,0%) и олигоартикулярным вариантом ЮИА – 22 пациента (41,5%).
3. Место базисной противовоспалительной терапии в лечении ювенильного идиопатического артрита с увеитом
Всего из пациентов, страдающих увеитом и получающих ГИБП, сопутствующую базисную противовоспалительную терапию получают 44 пациента (83%), из них 42 пациента получают метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг/нед. и 2 пациента получают циклоспорин А в дозе 150–200 мг/сут (табл. 3).Выводы
1. Доля пациентов, страдающих ЮИА с увеитом, среди пациентов с ЮИА, получающих генно-инженерную биологическую терапию, составляет 22,4%.2. Средний возраст дебюта ЮИА, ассоциированного с увеитом, составляет 3,4 года (1,0–12,5 года).
3. Дебют увеита в 3,8% случаев отмечался до появления суставного синдрома ЮИА, в 13,2% случаев – параллельно с ним, в 83% случаев – после развития суставного синдрома.
4. У 66% пациентов увеит носит двусторонний характер.
5. Активность увеита на фоне ГИБП сохраняется у 34% пациентов, у 66% пациентов увеит находится в состоянии ремиссии.
6. Доминирующее число пациентов (71,7%), страдающих увеитом, получают терапию адалимумабом.
7. В группах пациентов, получающих терапию адалимумабом и абатацептом, 60,3 и 44,4% соответственно страдают увеитом.
8. В структуре ЮИА с увеитом преобладает полиартикулярный серонегативный по РФ вариант – 49,0% и олигоартикулярный вариант – 41,5%.
9. Сопутствующую базисную противовоспалительную терапию получают 44 (83%) пациента с ЮИА и увеитом, получающих ГИБТ, из них 42 пациента получают метотрексат.