Проблема оптимизации терапии депрессивных состояний занимает одно из центральных мест в научных исследованиях (Ю.А. Александровский, 1997, С.Н. Мосолов, 1995). Наибольшее распространение в лечении депрессий получила фармакотерапия, что обусловлено разработкой нейробиологических гипотез этиопатогенеза депрессивных расстройств, объясняющих механизмы их развития патологическими изменениями в биологических субстратах головного мозга. Появление серотонинергической теории, связывающей возникновение депрессий с функциональным дефицитом серотонинергической и сложной дисрегуляцией норадренергической систем, позволило синтезировать препараты, селективно блокирующие обратный захват серотонина (СИОЗС).
Одним из представителей группы СИОЗС является сертралин, который за счет минимального влияния на холинергические, a-адренергические и гистаминовые рецепторы мозга, обладает незначительными нежелательными явлениями. В отличие от других препаратов данной группы, он также оказывает ингибирующее воздействие на обратный захват допамина, увеличивая его освобождение из стриатума и обеспечивая определенный активирующий эффект. Еще одним важнейшим преимуществом сертралина является его слабое блокирующее действие на изоферменты печени (цитохромы P450IID6, P450IA2 и P450IIIA4), участвующие в биотрансформации соматотропных препаратов, что снижает риск нежелательного лекарственного взаимодействия (О.В. Яковлева, 1998).
Общая эффективность при применении сертралина колеблется от 51,7 до 75% (Банщиков Ф.Р., 2003, Gale K, 2003, L Barclay, 2002, Mottram PG; Wilson KC, 2002). При этом у 50% больных наблюдался значительный терапевтический ответ, у 14,3% – умеренный, у 21% – слабый, и только у 14,7% больных терапию можно было рассматривать как полностью неэффективную.
При исследовании сертралина показана его эффективность не только при терапии острых депрессий, но и при лечении дистимии (эффективность сертралина достигла 53,8%, по сравнению с ТЦА, результативность которых составила лишь 41,2%) (Мосолов С.Н., 1995). При этом наибольшие положительные результаты отмечались при терапии больных с меланхолической, тревожной и астенической депрессиями (67,8%). В то время как у больных с ипохондрической депрессией позитивный ответ был несколько ниже (43,6%).
Определенное значение в прогнозе эффективности сертралина имела оценка выраженности депрессивных нарушений. Так, у больных с относительно неглубоким уровнем депрессивных расстройств эффект наступал у 55,1%, при умеренных депрессиях – 50% , а при тяжелых – 46,6% (Банщиков Ф.Р, 2003).
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния клинических и психометрических факторов на эффективность лечения Стимулотоном (сертралином), производимым фирмой «Эгис» (Венгрия), у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.
В исследование, которое проводилось в Отделе пограничной психиатрии ГНЦС и СП им. В.П. Сербского, включались больные с диагнозом по МКБ 10 депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство и дистимия. Критериями исключения являлись: наличие тяжелой неврологической и соматической симптоматики; шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ; депрессивные расстройства психотического уровня.
Изученную выборку составили 23 больных (5 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст 46,15±2,2 года. Преобладали больные с диагнозом депрессивного эпизода (15 больных), реже встречались пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством (5 больных). Диагноз дистимия был выставлен всего 3 больным. Синдромальная характеристика депрессивного состояния в преимущественно определялась тревожной (6 больных) и истеродепрессией (8 больных), реже астенической (3 больных), апатической (3 больных), ипохондрической депрессиями (3 больных) и депрессией с навязчивостями (1 больной).
Трое больных отказались от дальнейшего участия в исследовании после недельного приема препарата. У одного пациента развилось спонтанное выздоровление, у второго – побочный эффект в виде седации, у третьего – незначительное ухудшение состояния. Эти больные в дальнейшем не были включены в анализ.
Особенности клинической картины депрессивных расстройств, их динамика в процессе терапии изучалась с помощью клинико–психопатологического и психометрического методов с использованием квантифицированных оценочных шкал (HAMD–21 и шкалы самооценки депрессий Бека 20 пунктов), которые позволяли провести динамическую оценку степени выраженности депрессии в процессе курсовой терапии. Статистический анализ осуществлялся с использованием пакета статистических программ.
Курсовое лечение Стимулотоном в дозе 50–100 мг/сут проводилось 6 недель, до него в течение 1 недели соблюдался период «wash–out». Состояние больных оценивалось каждые 7 дней.
Итоговая оценка эффективности терапии проводилась с учетом редукции выраженности депрессии по шкале Гамильтона (50 и более процентов) и составила 70%. В зависимости от конечного эффекта все больные были разделены на 3 группы:
1 группа – больные, достигшие состояния «ремиссии» (4 больных – 20%), с редукцией по HAMD более 7 баллов;
2 группа – «респондеры» (10 больных – 50 %) с редукцией по HAM–D от 50% до 74%;
3 группа – «частичные респондеры» (6 больных – 30%) с редукцией по HAMD от 25% до 49%.
При лечении Стимулотоном отсутствовали больные, которые могли бы составить группу нонреспондеров.
Социо–демографические данные показали, что возраст больных с «ремиссией» составил 51±10,7 лет, «респондеров» – 44,5±14 лет, «частичных респондеров» 45,7±8,2 года, что свидетельствует об эффективности Стимулотона в разных возрастных группах.
Анализ клинико–диагностических факторов, влияющих на результативность тимоаналептической терапии, позволил выявить, что Стимулотон оказался наиболее эффективен в отношении острых депрессий. При этом при назначении данного препарата больным с депрессивным эпизодом эффективность терапии составила 71,4% , а при рекуррентных депрессиях – 75%. Несколько меньше эффективность наблюдалась при дистимии (50%). Соответственно этим данным группу с «ремиссией» составили больные с депрессивным эпизодом (21,4%) и рекуррентным депрессивным расстройством (25%). Больные с дистимией не вошли в данную группу. У «респондеров» одинаково были представлены больные с депрессивным эпизодом (50%), рекуррентным депрессивным расстройством (50%). Степень выраженности депрессии также играла значительную роль в ответе на лечение Стимулотоном. В группе пациентов с «ремиссией» средние показатели по HAM–D были ниже (18,75±1,5), чем у пациентов «респондеров» (23,3±3,1) и «частичных респондеров» (24,2±2,6). В группе «частичных респондеров» по сравнению с другими двумя группами превалировали больные с хроническими депрессиями (дистимией) (50%). В результате была выявлена практически одинаковая эффективность при применении Стимулотона у больных с депрессивным эпизодом и рекуррентном депрессивном расстройстве.
При рассмотрении роли длительности депрессивного расстройства в эффективности терапии выявилось, что у пациентов с «ремиссией» была наименьшая длительность заболевания – 3,4±5,7 лет , в то время как у «респондеров» отмечалось увеличение этих показателей до 7,9±1,2 мес., а при частичном ответе 10,5±5,5 лет.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что несмотря на большую эффективность Стимулотона в отношении острых депрессий, его назначение у больных с хроническими депрессиями также приводит к положительному результату. При этом немаловажную роль в ответе на тимоаналептическую терапию играл фактор длительности течения депрессии, с увеличением которого отмечалось снижение эффективности лечения. В этих случаях особое значение имел процесс хронификации состояния, сопровождающийся «персонификацией» аффективной симптоматики с формированием особого депрессивного мировоззрения, включающим в себя ригидность установок, бесперспективность своего будущего, неотвратимость судьбы и снижение уровня социальной адаптации. Однако существенную роль в эффективности терапии играла выраженность депрессивных состояний. Полученные данные свидетельствуют о снижении эффективности, утяжелении состояния.
Другим важным прогностическим фактором в ответ на терапию Стимулотоном была синдромальная структура депрессивного симптомокомплекса (табл. 1). Группу больных с «ремиссией» преимущественно составили больные с истеродепрессией (50%), которая характеризовалась легкой гипотимией, персистирующей ситуационной тревогой. Причем в клинической картине превалировала психическая тревога с тревожными опасениями в отношении будущего своего и близких родственников. В эту же группу вошли больные с тревожной и астенической депрессиями (25%). Полного выздоровления не наблюдалось у больных с апатической и ипохондрической депрессиями.
В клинической картине состояния больных – «частичных респондеров» преобладала ипохондрическая депрессия (33,3%). У пациентов данной группы наряду с гипотимией имели место разнообразные соматические сенсации с их ипохондрической переработкой, пессимистической оценкой своего состояния и перспектив лечения, стойкими трудно корригируемыми убеждениями в наличии тяжелого соматического заболевания с формированием ограничительныого поведения.
Полученные данные свидетельствуют, что значимым прогностическим фактором является наличие у Стимулотона сбалансированного действия, которое включает в себя умеренный анксиолитический и выраженный активирующий компоненты. Это способствует его эффективному применению как при тревожных, истерических, так и при астено–апатических депрессиях. Однако применение данного препарата при ипохондрических депрессиях демонстрирует более низкий ответ на лечение.
Анализ компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, выявил отсутствие в исследуемых группах статистически значимых различий по показателю тревоги, в то время как наблюдались отличия по показателям ретардации, когнитивных нарушений и инсомнии (рис. 1). Причем степень выраженности последнего соотносилась с ответом на терапию Cтимулотоном.
Рис. 1 Выраженность компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс
Как демонстрирует рисунок 1, в группе с «ремиссией» когнитивные нарушения и диссомния были незначительными, а ретардация характеризовалась умеренной степенью выраженности. У «респондеров» по сравнению с «ремиссией» отмечалось значительное увеличение выраженности ретардации и диссомнии, в то время как когнитивные нарушения увеличивались несущественно. В группе же с «частичным ответом» по сравнению с первыми двумя группами сохранялась тенденция к нарастанию ретардации и когнитивных нарушений, при незначительном снижении показателей диссомнии.Данные результаты свидетельствует о снижении ответа на терапию Стимулотоном при большей выраженности ретардации, когнитивных нарушений.
Анализ скорости наступления улучшения состояния при лечении Стимулотоном позволил выделить три типа терапевтического ответа: 1) ранний – улучшение состояния развивалось уже на первой недели терапии; 2) отсроченный – динамика состояния наблюдалась к концу третьей неделе лечения; 3) поздний – улучшение состояния регистрировалось к концу пятой неделе терапии (рис. 2). Причем эффективность лечения соотносилась с типом терапевтического ответа. Так, в группе с «ремиссией» регистрировался ранний терапевтический эффект, который развивался к концу первой недели и достигал статистически значимых различий к концу третьей недели лечения. У «респондеров» по сравнению с «ремиссией» наблюдался отсроченный эффект, который начинал развиваться к концу второй недели и достигал статистически значимых различий к концу четвертой недели. В группе «частичных респондеров» отмечался поздний эффект, который по сравнению с первыми двуми группами начинал появляться к концу третьей недели, а статистически достоверные различия возникали к концу пятой недели.
Рис. 2. Редукция показателей HAM-D в выделенных группах
Также были выявлены два типа динамики компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс: гармоничный и дисгармоничный. При гармоничном типе все показатели редуцировались с одинаковой скоростью, а при дисгармоничном наблюдалось отставание уменьшения выраженности одних компонентов от других.У пациентов с «ремиссией» на протяжении всего курса терапии отмечался дисгармоничный тип динамики, что проявлялось уменьшением выраженности тревоги, ретардации и когнитивных нарушений уже на первой неделе терапии. В то же время регистрировалось ухудшение показателей диссомнии (рис. 3). На второй неделе лечения отсутствовала динамика тревожного компонента, в то время как выраженность показателей ретардации и когнитивных нарушений продолжала уменьшаться и появлялась тенденция к снижению нарушению сна. К концу третьей недели все компоненты, составляющие депрессивный симптомокомплекс, продолжали редуцироваться, а скорость редукции тревоги несколько отставала от других показателей.
Рис. 3. Редукция компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, в группе с ремиссией
У «респондеров» по сравнению с «ремиссией» с первой по четвертую недели терапии наблюдалась постепенная, гармоничная редукция всех компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, которая не давала быстрого улучшения состояния. Начиная с четвертой недели, регистрировался дисгармоничный тип редукции, при котором показатели когнитивных нарушений опережали уменьшение выраженности депрессивного компонента. Причем в процессе дальнейшего лечения редукция тревоги отставала от других состояний (рис. 4)
Рис. 4. Редукция компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, в группе респондентов
В группе «частичных респондеров» не выявлялось изменений в состоянии больных в течение первых трех недель терапии (рис. 5), а дальнейшая динамика всех компонентов была гармоничной. Наблюдалось резкое улучшение когнитивных нарушений, а начиная с 5–й недели – и показателей тревоги и ретардации. Динамика тревожного компонента имела тенденцию к снижению медленным темпом.
Рис. 5. Редукция компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, в группе частичных респондентов
Таким образом, Стимулотон, являющийся тимоаналептиком сбалансированного действия, может рассматриваться, как потенциально эффективное средство терапии аффективных расстройств любой структуры. Причем как антидепрессант современных генераций, он оказывает умеренное, щадящее воздействие, что позволяет его применять при депрессиях, в структуре которых превалирует как позитивная, так и негативная аффективность. При депрессиях с негативной аффективностью он может быть отнесен к препаратам выбора за счет более высокой нейрохимической селективности его действия. Однако данный препарат продемонстрировал низкий ответ при терапии ипохондрической депрессии. При лечении Стимулотоном отмечается три типа скорости наступления эффектов: ранний, отсроченный и поздний, которые соотносятся с эффективностью лечения.
1. Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С.. «Психофармакотерапия пограничных психических расстройств». М., ГОТАР Медицина, 2000.
2. Банщиков Ф.Р., Рогачев С.В. « Применение селективных серотонинергических антидепрессантов в комбинированной терапии депрессий с обсессивно – компульсивными коморбидными симптомами». «Психиатрия и психофармакотерапия» № 2, 2003.
3. Волошин В.М. «Терапия сертралином (золофтом) коморбидных тревожно–депрессивных расстройств у больных с хроническими ПТСР». «Психиатрия и психофармакология», т. 5, « 1, 2003.
4. Мосолов С.Н. «Клиническое применение современных антидепрессантов». Спб, 1995.
5. Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. «Ингибиторы обратного захвата серотонина в лечении разных типов эндогенных депрессий». Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. № 3, 2000.
6. Смулевич А.Б. «Психиатрия и психофармакотерапия». Приложение 1, 2003.
7. Яковлева О.Б. «Вопросы эффективности и безопасности антидепрессантов при лечении депрессий позднего возраста». Клиническая психофармакология, т.1, № 4, 1998.
8. Barclay Sertraline Safe, Effective in Patients With Recent MI // JAMA. 2002;288(6):701–709, 750–751
9. Gale K. Sertraline Effective for Late–Life Depression // Am J Psychiatry 2003;160:1277–1285.
10. Mottram PG; Wilson KC The clinical profile of older patients’ response to antidepressants—an open trial of sertraline // Int J Geriatr Psychiatry 2002 Jun;17(6):574–8
