В последнее десятилетие наблюдается беспрецедентное продвижение новых антипсихотических лекарственных средств. Также как и их предшественники – нейролептики – атипичные антипсихотики эффективно устраняют бредовые расстройства, галлюцинации, дезорганизацию мышления и другие клинические проявления психозов. По сравнению с предыдущими поколениями препаратов, атипичные антипсихотики в меньшей степени способны вызывать экстрапирамидные симптомы и обладают большей клинической эффективностью [1–3]. Традиционные антипсихотические средства эффективны в отношении острой ажитации и в контролировании позитивных симптомов, и, вместе с тем, мало эффективны в отношении когнитивных расстройств и негативных симптомов при шизофрении [1,4]. Атипичные антипсихотики, напротив обладают весьма широким спектром эффективности, позволяя лечить как позитивные, так и негативные симптомы, а также когнитивные расстройства [5].
Исходя из их высокой эффективности, атипичные антипсихотики быстро внедряются в широкую клиническую практику. Вместе с тем, клозапин, относящийся к препаратам данной группы, способен вызывать агранулоцитоз и нуждается в постоянном лабораторном мониторинге крови, что несомненно ограничивает его применение у пациентов с резистентной шизофренией. Другие же атипичные средства – рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол – рекомендованы в качестве терапии первой линии [6,7]. Эти препараты обладают примерно одинаковой эффективностью, но отличаются профилем безопасности и нежелательными побочными явлениями [1,8,9]. Широкое применение данных препаратов позволяет провести сравнение их эффективности и спектра клинической активности.
Целью данной работы является сравнение эффективности атипичных антипсихотических препаратов первой линии, исходя из результатов клинических рандомизированных контролируемых исследований в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств.
Методы
В нашей работе мы оценивали опубликованные результаты кратковременных клинических рандомизированных контролируемых исследований атипичных антипсихотиков первой линии в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств. Релевантные исследования выявлялись с помощью системы MEDLINE. Критериями поиска были дженерические и оригинальные названия препаратов рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол.
Для включения были отобраны исследования с экспертной оценкой публикаций. Окончательно были включены работы с рандомизацией назначений, двойным слепым дизайном, продолжительностью 4–8 недель, с контрольными группами, с количеством пациентов более 10 в группе [10]. По возможности, в каждом исследовании отдельно анализировались данные относительно дозы каждого препарата в группах.
Оценка результатов
Эффективность оценивалась в соответствии с балльной шкалой оценки негативных и позитивных симптомов (PANSS) [11]. Шкала PANSS была выбрана вследствие того, что она наиболее часто применяется в подобных исследованиях. Исходя из необходимости в общем подходе к оценке данных, из обзора были исключены все исследования, в которых не использовалась шкала PANSS. Также не оценивались данные о нежелательных побочных явлениях.
Во всех случаях использовались данные о цели лечения и результатах. Также вычислялись средние отклонения от базового до конечного значения по шкале PANSS. Поскольку в представленных исследованиях не приводились нейрофизиологические данные, оценить влияние препаратов на когнитивную функцию не представляется возможным.
Схемы лечения
В обзор были включены результаты лечения 5043 пациентов из 22 клинических исследований [11–22]. 1079 пациентов в четырех исследованиях получали оланзапин [23–26]. 541 пациент в 4–х исследованиях получал кветиапин [27–30]. 207 пациентов в одном исследовании получали зипразидон [31]. 406 пациентов в двух исследованиях получали арипипразол [32,33]. Среднее значение баллов по шкале PANSS составило 92,0 (91,7–92,4) для рисперидона, оланзапина, кветиапина, 97,0 для зипразидона и 96,6 для арипипразола. Одно исследование рисперидона [18] и все исследования зипразидона продолжались 4 недели. Все остальные исследования длились 6–8 недель. Количество рандомизированных пациентов колебалось от 16 [12] до 1336 [25]. В девяти исследованиях были представлены данные о применении различных доз препаратов. Для рисперидона использовалось три дозировки (?2 мг в день, >2 и ?6 мг в сутки, >6 мг в сутки). Для оланзапина использовалось 2 дозировки (<10 и ?10 мг в сутки). Для кветиапина – 2 дозировки (<300 и ?300 мг в сутки). Для зипразидона также две (<100 и ?100 мг в сутки), для арипипразола – также 2 дозировки (15–20 мг и 30 мг в сутки). Эти дозировки были выбраны исходя из известных терапевтических доз препаратов и других доступных данных [1].
Анализ полученных данных
Были проанализированы средние данные по дозировкам и баллы по шкале PANSS по трем препаратам (рисперидон, оланзапин, кветиапин). Был выполнен формальный обзор. К сожалению, данных по двум оставшимся препаратам оказалось недостаточно для их включения в работу. Различия в результатах оценивались с учетом коэффициента Стьюдента. Р равное 0,05 считалось статистически значимым. В ходе работы возникла необходимость выделить три основные группы – плацебо, традиционный препарат, атипичный антипсихотик.
Результаты
Полученные данные представлены в таблице 1. Среднее снижение выраженности общих симптомов для рисперидона составило от – 1,8 до – 44,7 (со средним значением – 18,8) (рис. 1). У 1861 пациента, получавшего субтерапевтические дозы препарата (1 мг в день, исключены из анализа) [17], это значение составило –19,6.
Среднее снижение выраженности общих глобальных симптомов для оланзапина составило от – 1,9 до – 40,0 (со средним значением – 18,2) (рис. 1). У 1580 пациента, получавшего субтерапевтические дозы препарата (1 мг в день, исключены из анализа) [23,24], это значение составило –18,7.
Среднее снижение выраженности общих симптомов для кветиапина составило от – 11,5 до – 31,0 (со средним значением – 18,5) (рис. 1). У 398 пациента, получавшего субтерапевтические дозы препарата (1 мг в день, исключены из анализа) [30], это значение составило – 21.
Каких–либо значимых различий в степени улучшения между рисперидоном, оланзапином, кветиапином выявлено не было. Изменения для зипразидона и арипипразола также представлены в таблице 1 и составили –14,8 и –13,8 соответственно.
Динамика изменений баллов для позитивных симптомов на фоне приема рисперидона, оланзапина, кветиапина представлена на рисунке 2. Изменения от базовых до конечных значений сопоставимы во всех исследованиях и представлены в таблице 1. Для рисперидона среднее уменьшение баллов для позитивных симптомов по шкале PANSS составило 5,2, для оланзапина – 5,0, для кветиапина – 5,7 (рис. 2). Для зипразидона и арипипразола эти цифры составили 4,5 и 4.2 соответственно (табл. 1). В случае, если пациенты получали субоптимальные дозы препарата и были исключены из анализа, отличия изменений в группе больных получавших рисперидон и кветиапин были статистически недостоверными (5,53 и 5,74), вместе с тем, изменения на фоне рисперидона были более выраженными по сравнению с оланзапином (5,53 и 5,09 р=0,042), изменения на фоне кветиапина также были более выражены, чем на фоне оланзапина (5,74 и 5,09, р=0,025)
Динамика изменений баллов для негативных симптомов на фоне приема рисперидона, оланзапина, кветиапина представлена на рисунке 3. Каких либо значимых различий в степени и среднем значении выраженности изменений при для негативных симптомов выявлено не было (табл. 1).
Среднее уменьшение выраженности негативных симптомов составило для 2090 пациентов, получавших рисперидон – 4,9, для 1799 пациентов, получавших оланзапин – 4,5 и 4,8 для 541 пациентов, получавших кветиапин (рис. 3). Для зипразидона и арипипразола среднее уменьшение выраженности негативных симптомов составило 3,6 и 3,2 соответственно (табл. 1).
Так как в девяти исследованиях была проведена рандомизация по дозировке получаемого препарата, стала возможной оценка зависимости эффективности от дозы. Доступные данные были обработаны и оказалось, что доза рисперидона от 2 до 6 мг в день является более эффективной, чем более низкие или высокие дозы, доза в 10 мг в сутки оланзапина более эффективна, чем низкие дозировки, 300 мг в сутки кветиапина более эффективны, чем более низкие дозы, 160 мг зипразидона эффективнее, чем 80 мг, и 15–20 мг арипипразола как минимум также эффективны, как 30 мг в сутки для лечения шизофрении и шизоаффективных расстройств.
Обсуждение
Анализ данных клинических рандомизированных контролируемых исследований атипичных антипсихотиков первой линии рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств показал, что все эти препараты обладают примерно одинаковой эффективностью. К сожалению, данных относительно зипразидона и арипипразола оказалось недостаточно для их включения в формальный обзор. Данные по зипразидону были доступны только в одном исследовании. Данные по арипипразолу были доступны только в двух 4–х недельных исследованиях (в отличие от других препаратов, у которых длительность исследований составила 6–8 недель).
Каких–либо выраженных отличий в эффективности препаратов выявлено не было. Единственной значимой находкой был тот факт, что рисперидон и кветиапин для купирования позитивной симптоматики оказались статистически достоверно эффективнее оланзапина. Вместе с тем, каких–либо значимых различий в специфической эффективности в отношении негативных и позитивных симптомов не было выявлено. В заключение необходимо отметить, что, несмотря на ограниченные данные, существует зависимость между специфической дозой каждого препарата и его оптимальной эффективностью.
В различных исследованиях выявлена схожая степень изменений от 3 до 5 баллов В настоящее время значительную сложность для анализа данных представляет присутствие в исследованиях как негативных, так и позитивных результатов. Для решения этой проблемы необходимы проспективные клинические исследования согласно протоколам American Medical Association (июнь 2004) [38].
Уже после завершения данной работы были опубликованы результаты трех мета–анализов рандомизированных контролированных клинических исследований атипичных антипсихотиков [39–41]. Оценивалась эффективность рисперидона, оланзапина и кветиапина по сравнению с плацебо.
Исходя из данных этих мета–анализов был сделан следующий вывод: «рисперидон, оланзапин и кветиапин не имеют никакой разницы по эффективности».
Leucht с соавт. опубликовали результаты своего мета–анализа эффективности рисперидона, оланзапина и кветиапина по сравнению с галоперидолом, сертиндолом и плацебо [40,42]. Оказалось, что рисперидон и оланзапин эффективнее галоперидола. В одном из исследовании оказалось, что высокие дозы галоперидола в значительной степени способствуют возникновению экстрапирамидной симптоматики [43–45].
Оценка эффективности галоперидола исходя из шкалы PANSS показала, что он гораздо менее эффективен, по сравнению с атипичными антипсихотиками [40]. Davis с соавт. также сообщили, что некоторые атипичные антипсихотики (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол) эффективнее галоперидола [41–46].
Помимо этого, были опубликованы результаты пяти рандомизированных, контролированных сравнительных исследований оланзапина и рисперидона [33,47–50]. Дизайн исследований был различным. Длительность лечения составила от 4 до 28 недель. Препараты показали сопоставимую эффективность в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств.
Наше исследование имело ряд ограничений. Во–первых, дизайн исследований и популяции пациентов затрудняли оценку данных и перекрестное сравнение. Во–вторых, анализ базировался на публикациях, в которых нельзя полностью исключить предвзятость исследователей [51,52]. Практически все публикации были англоязычными. Мы включили в анализ только две публикации на других языках [12,26]. Практически все исследования были проспективными [55,56]. В–третьих, не проводилось сравнение эффективности препаратов в отношении когнитивных расстройств [57–59]. В–четвертых, не оценивался общий контрольный эффект, что было связано с различиями в дизайне.
В заключение необходимо отметить, что, несмотря на все различия и методологические ограничения, присущие нашей работе, полученные данные не позволяют говорить о каких–либо значимых отличиях в эффективности атипичных антипсихотических препаратов первой линии. Сравнение данных рандомизированных, контролируемых клинических исследований эффективности атипичных антипсихотических препаратов в отношении позитивной и негативной симптоматики позволяет заключить, что значимых различий между ними не прослеживается.
Препараты данной группы отличаются по профилю безопасности и способны вызывать различные нежелательные явления (экстрапирамидные расстройства, повышение массы тела, седацию, гипотензию, метаболические расстройства, повышение уровня пролактина) [8]. Для получения максимально достоверных результатов, в будущем необходимы контролируемые сравнительные исследования.
Ключевые положения:
• Атипичные антипсихотики первой линии рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол обладают практически одинаковой эффективностью в отношении всех психотических и позитивных и негативных симптомов шизофрении.
• Оптимальная эффективность зависить от дозировки, индивидуальной для каждого препарата.
Реферат подготовлен М.А. Черкашиным
по материалам статьи R. Tandon, M.D. Jibson
«Comparing efficacy of first-line atypical antipsychotics:
no evidence of differential efficacy between risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, and aripiprazole» International Journal of Psychiatry in Clinical Practice,
2005; 9(3): 204/212
Литература
1. Jibson MD, Tandon R. New atypical antipsychotic medica-tions. J Psychiatr Res 1998; 32:215–28.
2. Meltzer HY. Outcome in schizophrenia: Beyond symptom reduction. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl 3):3–8.
3. Casey DE. Motor and mental aspects of extrapyramidal syndromes. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10(Suppl 3):105–14.
4. Bilder RM. Neurocognitive impairment in schizophrenia and how it affects treatment options. Can J Psychiatry 1997; 42:255–64.
5. Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, et al. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159:1018–28.
6. McEvoy JP, Schleifer PL, Frances A. The Expert Consensus Guideline series: Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl 11):1–80.
7. Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Davis JM, Kane JM, Lieberman J, Schooler NR. The Mount Sinai Conference on the Pharmacotherapy of schizophrenia. Schizophr Bull 2002; 28:5–16.
8. Casey DE. The relationship of pharmacology to side effects. J Clin Psychiatry 1997; 58(Suppl 10):55–62.
9. Moller HJ. Definition, psychopharmacological basis and clinical evaluation of novel/atypical neuroleptics: Methodological issues and clinical consequences. World J Biol Psychiatry 2000; 1:75–91.
10. Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, et al. Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. New Engl J Med 1983; 309(22):1358–61.
11. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13:261–76.
12. Min SK, Rhee CS, Kim CE, et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients: A parallel group double-blind comparative trial. Yonsei Med J 1993; 34:179–90.
13. Chouinard G, Jones B, Remington G, et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:25–40.
14. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, et al. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993; 88:395–402.
15. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825–35.
16. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, et al. Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: A double-blind parallel-group trial. Acta Psychiatr Scand 1995; 91:271–7.
17. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: A multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Risperidone Study Group. Br J Psychiatry 1995; 166:712–26.
18. Blin O, Azorin JM, Bouhours P. Antipsychotic and anxiolytic properties of risperidone, haloperidol, and methotrimeprazine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:38–44.
19. Nair NP. Therapeutic equivalence of risperidone given once daily and twice daily in patients with schizophrenia. The Risperidone Study Group. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:103–10.
20. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: A randomized double-blind study. The Risperidone Study Group Am J Psychiatry 1998; 155:499–504.
21. Peuskens J, Bech P, Moller HJ, et al. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride study group. Psychiatry Res 1999; 88:107–17.
22. Emsley RA. Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: A double-blind multicenter study. Risperidone Working Group. Schizophr Bull 1999; 25:721–9.
23. Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W, et al. Olanzapine versus placebo: Results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology (Berlin) 1996; 124:159–67.
24. Beasley CM, Hamilton SH, Crawford AM, et al. Olanzapine versus haloperidol: Acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7:125–37.
25. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: Results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154:457–65.
26. Jakovljevic M, Dossenbach MR, Friedel P, et al. Olanzapine HGCH Group. Olanzapine versus fluphenazine in the acute (6-week) treatment of schizophrenia. Psychiatria Danubina 1999; 11:3–11.
27. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, et al. Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Seroquel Study Group. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:549–57.
28. Peuskens J, Link CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:265–73.
29. Copolov DL, Link CG, Kowalcyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204, 636, ‘‘Seroquel’’) and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 2000; 30:95–105.
30. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, et al. A comparison of the
effects of quetiapine (‘Seroquel’) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. PRIZE Study Group. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:121–31.
31. Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG, et al. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 6-week placebo-controlled trial. Ziprasidone Study Group. Neuropsy-chopharmacology 1999; 20:491–505.
32. Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63:763–71.
33. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:681–90.
34. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: Systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000; 321(7273):1371–6.
35. Wachter KW. Disturbed by meta-analysis? Science 1988; 241(4872):1407–8.
36. Dickersin K. The existence of publication bias and risk
factors for its occurrence. J Am Med Assoc 1990; 263(10):1385–9.
37. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. J Am Med Assoc 1990; 263(10):1405–8.
38. American Medical Association. AMA recommends that DHHS establish a registry for all U.S. clinical trials [online]. Available at: http://www.ama-assn.org/ama/pub/article/1616-8651.html [Accessed: July 27, 2004]
39. Srisurapanont M, Maneeton N. Comparison of the efficacy and acceptability of atypical antipsychotic drugs: A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Med Assoc Thai 1999; 82(4):341–6.
40. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35:51–68.
41. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry
2003; 60:553–64.
42. Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, et al. Amisulpride, an unusual ‘‘Atypical’’ antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002; 159:180–90.
43. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Sertindole Study Group. Am J Psychiatry 1997; 154:782–91.
44. Van Putten T. Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs? Arch Gen Psychiatry 1974; 31:67–72.
45. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of negative symptoms. Schizophr Bull 1985; 11:440–52.
46. Tandon R, Nasrallah HA. Subjecting meta-analyses to closer scrutiny: Little support for differential efficacy among
second-generation antipsychotics [letter]. Arch Gen Psychiatry 2005; in press.
47. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment
of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407–18.
48. Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001; 158:765–74.
49. Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D. A comparison of the relative safety, efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: The Quetiapine Experience With Safety and Tolerability (QUEST) study. Clin Ther 2001; 23:1839–54.
50. Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, Romano SJ, Siu CO. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004; 161:1837–47.
51. Thompson SG, Pocock SJ. Can meta-analyses be trusted? Lancet 1991; 338(8775):1127–30.
52. LeLorier J, Gregoire G, Benhaddad A, et al. Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. New Engl J Med 1997; 337(8):536–42.
53. Moher D, Fortin P, Jadad AR, et al. Completeness of reporting of trials published in languages other than English: Implications for conduct and reporting of systematic reviews. Lancet 1996; 347(8998):363–6.
54. Egger M, Zellweger-Zahner T, Schneider M, et al. Language bias in randomised controlled trials published in English and German. Lancet 1997; 350(9074):326–9.
55. Simes RJ. Publication bias: The case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol 1986; 4:1529–41.
56. Meinert CL. Toward prospective registration of clinical trials. IRB 1988; 10(2):6–7.
57. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153:321–30.
58. Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25:233–55.
59. Harvey PD, Keefe RS. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001; 158:176–84.
