Введение
Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не учитываться тот факт, что ингибирование МАО – специфического фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в регуляции функций ЦНС, является одним из важных путей воздействия на нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные о множественности моноаминооксидазы с выделением двух типов: МАО–А и МАО–Б позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО блокирующих фермент и вызывающих кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО–А), угнетающих фермент на короткое время и соответственно – заведомо обладающих минимальными побочными эффектами, присущими ИМАО.
Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не учитываться тот факт, что ингибирование МАО – специфического фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в регуляции функций ЦНС, является одним из важных путей воздействия на нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные о множественности моноаминооксидазы с выделением двух типов: МАО–А и МАО–Б позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО блокирующих фермент и вызывающих кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО–А), угнетающих фермент на короткое время и соответственно – заведомо обладающих минимальными побочными эффектами, присущими ИМАО.К числу антидепрессантов с такими свойствами относится пирлиндол (Пиразидол) – один из первых представителей ОИМАО–А. Будучи атипичным антидепрессантом четырехциклической структуры, синтезированным отечественными нейрофармакологами еще в 1975 г, и наиболее активным среди соединений этого ряда, Пиразидол обнаружил оригинальный механизм действия: ингибирующее влияние не только на активность МАО, но также на нейрональный захват моноаминов. Наряду с избирательным ингибированием МАО типа А, Пиразидол избирательно дезаминирует серотонин и норадреналин.
Активное фармакологическое и клиническое изучение ОИМАО–А и в частности, пирлиндола, проводившееся с конца 70–х годов, подтвердило его сопоставимую с действием ТЦА антидепрессивную активность и преимущество над ТЦА в плане отсутствия кардиотоксических и антихолинергических побочных эффектов [1,2,5,6,21].
Цель настоящего открытого исследования, проведенного в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН профессор А.Б. Смулевич) НЦПЗ РАМН – оценка эффективности и безопасности Пиразидола (Выпуск препарата возобновлен отечественной промышленностью в 2002 г. Необходимое для проведения исследования количество Пиразидола любезно предоставлено ЗАО "Мастерлек".) при депрессивных состояниях.
Материалы и методы исследования
Отбор больных в исследование проводился с учетом общего прогноза эффективности антидепрессивной терапии, согласно которому при купировании аффективных расстройств значительной выраженности (тяжелые депрессии) предпочтительны интенсивные методики лечения с применением антидепрессантов три– и гетероциклической структуры [11,14,20]. Соответственно изученная выборка сформирована из числа пациентов зрелого возраста (18–60 лет), страдающих депрессиями непсихотического уровня (легкой и средней степени тяжести).
Критерии включения:
Исключались пациенты с признаками органического поражения ЦНС, тяжелых соматических заболеваний, отклонений в лабораторных тестах, высокого риска суицида, злоупотребления психоактивными веществами.
Преобладающим расстройством в изученной выборке (30 пациентов – 24 женщины и 5 мужчин; средний возраст 39±4,1 лет) оказались рекуррентные депрессии умеренной степени тяжести (21 наблюдение – 70 % от числа больных, составивших выборку). Длительность текущего расстройства на момент обследования варьировала от 1 до 8 мес.
Терапия Пиразидолом проводилась по гибкой методике, предполагающей назначение схемы лечения и терапевтических доз препарата в соответствии с психопатологической структурой, тяжестью проявлений и особенностями динамики наблюдаемого аффективного расстройства. Начальная доза препарата составила 50–75 мг/сут, средняя суточная – 200–350 мг и распределялась на 2 приема (в вечерние часы в связи с риском инсомнии Пиразидол не назначался). Курс лечения Пиразидолом составил для всех пациентов 28 дней – 4 нед активной терапии. В случаях инсомнии допускалось применение анксиолитиков бензодиазепинового ряда (феназепам до 3 мг/сут, клоназепам – до 2 мг/сут, альпразолам – до 1 мг/сут).
Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались следующие инструменты: Шкала общего клинического впечатления (CGI), Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS–21), Шкала оценки побочных эффектов (UKU).
Терапевтический эффект оценивался как положительный при регистрации выраженного или существенного улучшения по шкале CGI, а также при снижении суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями. Статистический анализ осуществлялся с помощью методов непараметрической статистики.
Результаты
Полностью завершили исследование 29 из 30 пациентов, что составляет 96,6% больных изученной выборки (Причиной отмены терапии являлось в этом случае допущенное больной нарушение схемы лечения.) .
Положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) зарегистрирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73% (рис. 1). Следует отметить, что доля респондеров в изученной выборке сопоставима с расчетами, приводимыми как отечественными, так и зарубежными авторами [3,7,16,18].
Рис. 1. Суммарная эффективность и частота побочных явлений на терапии пиразидолом в изученной выборке (n=29)
Данные о хорошей переносимости и безопасности Пиразидола, приводимые в литературе [10,13,17,19], также согласуется с результатами, полученными в настоящем исследовании. Сопровождавшие терапию побочные явления, как это показано на рисунке 1, выявлялись примерно у четверти больных (у 8 из 29 пациентов – 27,6%). При этом все нежелательные явления: сухость во рту (3 наблюдения), тахикардия (2 наблюдения), потливость (2 наблюдения), головокружение (1 наблюдение) – относились к числу легких, не требующих не только отмены терапии, но даже снижения дозы в связи с их полной обратимостью в течение нескольких дней. Антихолинергический характер побочных эффектов позволяет связать их с воздействием Пиразидола не столько на систему ингибирования МАО, сколько на обратный захват моноаминов, присущим этому антидепрессанту [6,8].Положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств в процессе терапии (понедельное снижение средних суммарных показателей по шкале Гамильтона) графически представлена на рисунке 2. Можно видеть, что в ходе лечения наблюдается гармоничная редукция проявлений депрессии. Тенденция к снижению суммы баллов по этой шкале отчетливо выявляется уже ко второй неделе терапии и к 4–й неделе более чем 50% снижение значений соответствующих показателей становится статистически значимым (р<0.01).
Рис. 2. Редукция депрессивных расстройств в процессе терапии пиразидолом (динамика суммарного балла шкалы HDRS-21)
Если рассматривать психофармакологическую активность Пиразидола с учетом дифференциации клинико–фармакологических эффектов антидепрессантов в зависимости от принадлежности проявлений депрессии к позитивной или негативной аффективности [11,12], то Пиразидол может быть отнесен к числу антидепрессантов, достоверно эффективных при депрессиях с преобладанием позитивной аффективности. Об этом свидетельствуют следующие факты.В числе нон–респондеров к терапии Пиразидолом в изученной выборке оказались больные с преобладанием в картине депрессий проявлений негативной аффективности – апато–адинамических и деперсонализационных. Этот результат, хотя и расходится с данными некоторых исследователей [2], указывающих на эффективность Пиразидола при депрессиях с подобной симптоматикой, но не противоречит концепции тимоаналептической активности антидепрессантов [12].
Эта концепция в отличие от традиционных представлений о спектре клинических эффектов антидепрессантов, в соответствии с которыми стимулирующие тимоаналептики противопоставляются седативным, позволяет соотнести свойства психотропных средств этого класса не с отдельно взятыми симптомами (психомоторное торможение – тревога), а с целостной психопатологической характеристикой депрессивного расстройства. В качестве такой характеристики рассматривается доминирование в клинической картине явлений позитивной или негативной аффективности.
С этой точки зрения могут быть представлены и клинические данные настоящего исследования, свидетельствующие о равной эффективности Пиразидола при депрессиях с преобладанием с преобладанием витальных, тревожных, ипохондрических (с преобладанием сенсоипохондрии) проявлений. Как это показано на рисунке 3, и при формализованной оценке между такими параметрами HDRS–21 как «депрессия», с одной стороны и «тревога» – с другой (Параметр <соматизация> с клинической точки зрения включает как соматические симптомы гипотимии, так и анксиозные расстройства (соматическая тревога).) , в традиционной интерпретации представляющих собой симптомы–мишени, «ответственных» за полярные свойства антидепрессантов: стимулирующее либо седативное, существенных различий не обнаружено. В процессе терапии Пиразидолом наблюдалась редукция всех перечисленных составляющих депрессивного синдрома, причем обратное развитие тревоги (вопреки мнению о минимальной эффективности препарата в подобных случаях [4, 9]) даже опережает положительную динамику собственно депрессивных проявлений. Эта особенность психотропной активности пиразидола – способность препарата купировать как психомоторное торможение, так и тревогу, может быть интерпретирована в свете изложенной выше концепции тимоаналептического действия антидепрессантов.
Рис. 3. Динамика средних показателей по параметрам HDRS-21 "депрессия" - "тревога" - "соматизация"
ОбсуждениеУстановлено, что Пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов является несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на тревожный аффект, позволяет рекомендовать Пиразидол в качестве средства лечения депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.
Установлено, что Пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов является несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на тревожный аффект, позволяет рекомендовать Пиразидол в качестве средства лечения депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что эффективность Пиразидола при воздействии на депрессивную симптоматику сопряжена с аффинитетом последней к позитивной аффективности. Возможно, именно с этим обстоятельством связано отсутствие клинического эффекта при лечении апато–адинамических и деперсонализационных депрессий. Полученные данные подтверждают точку зрения современных исследователей о нецелесообразности подразделения клинико–фармакологического действия антидепрессантов по признаку полярности на стимулирующие и седативные.
1. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний М; 1975: 311 с.
2. Бабаян Э.А., Руденко Г.М., Ульянова Г.А. и др. Клинические исследования пиразидола (анализ данных Фармакологического комитета). Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 25–36
3. Барнштейн Е.И., Нуллер Ю.А., Точилов В.А. Опыт применения пиразидола в амбулаторной и стационарной практике. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 62–65
4. Даниленко Е.Т., Веселовский В.В., Нуменко Л.В. Особенности влияния пиразидола на депрессивное состояние. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 50–54
5. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические основы антидепрессивной активности нового психотропного препарата пиразидола. Журн неврол и психиатр, 1975; 3: 430–435
6. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические свойства антидепрессантов М 1983: 240;
7. Мосолов С.Н., Шаров А.И., Коган А.Д., Ривкин П.В. Сравнительная эффективность миансерина и пиразидола при эндогенной депрессии. Журн неврол и психиатр 1990; 4: 108 – 114
8. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий. Новые достижения в терапии психических заболеваний М 2002: 211–231
9. Пантелеева Г.П., Концевой В.А. Лечение депрессивных состояний пиразиодом. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 59–65
10. Саарма Ю.М., Саарма М.М. Клинический анализ антидепрессивного эффекта пиразидола. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978; 32–36
11. Смулевич А.Б., Депресси в общей медицине М 2001: 253
12. Смулевич А.Б., Депресси при психических и соматических заболеваниях М 2003: 430
13. Урсова Л.Г., Митихина И.А., Новицкая А.К. Лечение пиразидолом больных с депрессивными состояниями. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 55–58
14. Anderson I.M. Selctive serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta–analysis of efficacy and tolerability J. Affect. Disord. 2000; 58: 19–36
15. Bazire S. Psychotropic drug directory Bath 2002: 340 p
16. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Pirlindole: a selective reversible inhibitor of monoamine oxidase A. A review of its preclinical properties. Pharmacol Res 1997; 36(1): p.23–33
17. De Wilde J.E., Geerts S., Van Dorfe J. A double–blind randomized placebo–cоntrolled study of the efficacy and safety of pirlindole, a reversible monoamine oxidase A inhibitor, in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand.; 1996; 94: p. 404–410
18. Ehlers T, Ritter M. Effects of the tetracyclic antidepressant pirlindole on sensorimotor performance and subjective condition in comparison to imipramine and during interaction of ethanol. Neuropsychobiol. 1984; 12 (1): p. 48 – 54
19. Fiedler V.B., Buchheim S., Nitz R.E., Scholtholt J. Hemodynamic effects of pirlindole, new tetracyclic antidepressant agent. Arzneim. Frsch. 1983; 33: p. 244–250
20. Kasper S. The pharmacological rationale for the clinical use of antidepressants J. Clin. Psychiat; 1997, 11:501–504
21. Tanghe A., Geerts S.,Van Dorpe J. Double–blind randomized controlled study of the efficacy and tolerability of two reversible monoamine oxidase A inhibitors, pirlindole and moclobemide, in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand. 1997; 96: p. 134–141
