string(5) "34570"

     Вопрос о месте лекарственных комбинаций, содержащих ингаляционные стероиды, в терапии хронической обструктивной болезни легких провоцирует горячие дебаты в научных кругах. Обзор, опубликованный в авторитетном журнале Expert Opinion on Pharmacotherapy и предлагаемый вашему вниманию, рассматривает разносторонние аспекты пользы и риска этой группы препаратов.

     В наши дни считается общепризнанным представление о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) как о гетерогенном заболевании. Несмотря на эту гетерогенность, воспаление дыхательных путей и бронхоконстрикция играют главную роль в патофизиологии ХОБЛ и остаются важнейшими мишенями для фармакологического воздействия. Могут ли противовоспалительные препараты, которыми являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), и бронхолитики, к которым относятся длительно действующие β2-агонисты (ДДБА), стать в такой ситуации универсальным решением?
Обладают ли ИГКС противовоспалительным действием при ХОБЛ?
     Глюкокортикостероиды представляют собой жирорастворимые молекулы, которые легко проникают сквозь клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Активированные комплексы гормон-рецептор направляются в ядро. Соединяясь попарно, они образуют гомодимеры, связывающиеся со специфическими последовательностями ДНК – стероид-чувствительными элементами, расположенными в области промотора генов белков, которые подавляют активность провоспалительных факторов транскрипции. В итоге снижается экспрессия множества генов, ответственных за продукцию цитокинов, хемокинов, ферментов и рецепторных белков, вовлеченных в патогенез как бронхиальной астмы, так и ХОБЛ. Активированные ГР могут и непосредственно вступать во взаимодействие с факторами транскрипции, препятствуя индуцируемой ими продукции соответствующих белков. Кроме того, in vitro ИГКС способны подавлять продукцию интерлейкина-8, стимулируемую содружественным воздействием фактора некроза опухолей α (ФНО-α) и Haemophilus influenzae, главного этиологического агента инфекционных обострений ХОБЛ. В эксперименте ИГКС повышают также синтез секреторного ингибитора лейкопротеаз – белка, образование которого нарушено у пациентов с ХОБЛ, склонных к развитию бактериальных обострений на фоне риновирусной инфекции.
     В отличие от астмы ХОБЛ не так выраженно отвечает на ИГКС-терапию, и эффективность применения такой схемы лечения является нерешенным вопросом. Исследования in vitro демонстрируют резистентность к ИГКС воспаления в условиях оксидативного стресса. Тем не менее результаты клинических исследований, в которых оценивались образцы индуцированной мокроты и биоптаты стенок бронхов, говорят об очевидном снижении воспалительной реакции. В частности, ИГКС уменьшают выраженность лимфоцитарного воспаления, преобладающего на поздних стадиях ХОБЛ. С другой стороны, лимфоциты играют роль в адаптивном иммунитете, и влияние ИГКС на их активность может сказываться на защитных силах организма и повышать риск инфекций.
     Молекулярные взаимодействия между ГР и β2-адреноагонистами приводят к усилению фармакологического эффекта ИГКС и ДДБА. ДДБА повышают активность ИГКС, увеличивая транспорт активированных ГР в ядро клетки и последующее взаимодействие с ДНК, в том числе в легочных макрофагах пациентов с ХОБЛ и нейтрофилах, подвергнутых воздействию табачного дыма. С другой стороны, ИГКС повышают синтез и снижают деградацию β2–адренорецепторов, тем самым увеличивая их плотность на клеточной мембране. Подобный синергизм может быть важен не столько для основного действия β2–агонистов, т. к. существует большой их резерв на мембране гладкомышечных клеток бронхов, сколько для вспомогательного, не бронхолитического действия этих препаратов на уровне клеток воспаления, бронхиальных сосудов и нервов дыхательных путей.
Польза против риска
    Наиболее изученной в терапии ХОБЛ является комбинация салметерол/флутиказона пропионат. По результатам ряда крупных исследований, эта комбинация в сравнении с каждым из своих компонентов обеспечивала достоверное и клинически значимое ослабление симптомов, функции легких и совокупного показателя качества жизни. Помимо увеличения объема выдоха в первую секунду (ОФВ1), комбинация салметерол/флутиказона пропионат способствовала снижению легочной гиперинфляции, что проявлялось более выраженным в сравнении с применением одного бронхолитика увеличением емкости вдоха и времени переносимости физической нагрузки. Относительно комбинации будесонид/формотерол исследования также продемонстрировали увеличение утренней и вечерней пиковой скорости выдоха, качества жизни и выраженности симптомов в сравнении с действием отдельных компонентов. 
     Особое клиническое значение имеет эффективность комбинаций в профилактике обострений ХОБЛ. В трехгодичном исследовании TORCH комбинация приводила к снижению риска обострений на 25% в сравнении с действием плацебо и на 12% в сравнении с монотерапией салметеролом. В исследовании Kardos et al. частота обострений ХОБЛ была меньше на 35% при добавлении флутиказона пропионата к терапии салметеролом. Данные об эффективности в отношении частоты обострений получены и для комбинации будесонид/формотерол.
     Следует отметить, что по данным дополнительного анализа исследования TORCH, комбинированная терапия достоверно снижала степень ежегодного падения ОФВ1, причем в большей степени, чем отдельные компоненты, препятствуя тем самым прогрессированию болезни. Различия в скорости падения показателя ОФВ1 составил 16,3 мл/год для группы флутиказона пропионат/салметерол по сравнению с группой плацебо (р<0,001) 
    Новые, недавно разработанные комбинации ИГКС/ДДБА внесли существенный вклад в доказательство пользы этого класса препаратов. Комбинация вилантерол/флутиказона фуроат (ВИ/ФФ) под торговым названием Релвар Эллипта®, была зарегистрирована в Российской Федерации в мае 2014 года, выпускается в форме дозированного порошкового ингаляционного устройства Эллипта. Доза, рекомендованная для лечения пациентов с ХОБЛ, составляет 22/92 мкг один раз в сутки вилантерола и флутиказона фуроата соответственно. Так, в двух исследованиях флутиказона фуроата/вилантерола у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ и частыми обострениями отмечалось снижение числа обострений в течение года на 30% по сравнению с монотерапией вилантеролом. Важным преимуществом комбинации флутиказона фуроат/вилантерол является 24-часовая длительность его действия, что в сравнении с другими препаратами этой группы обеспечивает большую стабильность бронходилатации и лучшую приверженность пациентов к терапии.
    Исследования беклометазона дипропионата/формотерола также показали значимое повышение конечного ОФВ1 в сравнении с действием формотерола в монотерапии. Эти функциональные изменения были не меньшими, чем при терапии будесонидом/формотеролом. В 48-недельном исследовании FORWARD терапия бекламетазона дипропионатом/формотеролом снижала частоту обострений в сравнении с формотеролом в группе пациентов с частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе.
    Поиск предикторов эффективности ИГКС-содержащих схем терапии у пациентов с ХОБЛ привел к изучению признаков эозинофильного воспаления дыхательных путей. Получение образцов индуцированной мокроты не всегда выполнимо в клинических условиях, поэтому в качестве возможного маркера ответа пациентов с ХОБЛ на терапию комбинациями ИГКС/ДДБА было исследовано количество эозинофилов крови, имеющее корреляцию с содержанием эозинофилов в дыхательных путях. 
     Ретроспективный анализ двух исследований флутиказона фуроата/вилантерола позволил подтвердить, что у пациентов с более высоким уровнем эозинофилов крови (>2%) эффект комбинации препаратов в отношении обострений ХОБЛ был заметно более выраженным, чем у пациентов без эозинофилии. Тем не менее, требуются дополнительные исследования, подтверждающие значимость этого маркера, прежде чем будут сделаны какие-либо рекомендации. 
Риск против пользы
    В целом, комбинации ИГКС/ДДБА обладают благоприятным профилем безопасности у пациентов с ХОБЛ. Однако, несмотря на то, что применение этих препаратов приводит к снижению частоты обострений, которые по большей части являются инфекционными, в ряде исследований был обнаружен повышенный риск пневмонии на фоне их применения. Подобный риск был выявлен в нескольких исследованиях комбинации салметерол/флутиказона пропионат (Calverley, 2007; Crim, 2009). Ретроспективный анализ результатов трехгодичного исследования TORCH показал, что он был выше у пациентов старшего возраста (в особенности старше 65 лет), с низким ОФВ1 (в особенности <30% от должного значения), частыми обострениями, тяжелой одышкой (4 и 5 баллов по шкале mMRC) и низким индексом массы тела. В частности, пациенты с ОФВ1 <30% имели на 72% более высокий риск пневмонии, чем те, чей ОФВ1 составлял >50% от должного. 
     Повышение риска развития пневмонии было описано при лечении будесонидом/формотеролом (Sharafkhaneh, 2012) и флутиказона фуроатом/вилантеролом (Dransfield, 2013). В обобщенном анализе двух исследований комбинации мометазона фуроат/формотерол* частота пневмонии была низкой во всех группах терапии, но составила при максимальной дозировке 400/10 мкг 2% в сравнении с 0,7% в группе плацебо (Tashkin, 2012). В исследовании FORWARD у пациентов с обострениями ХОБЛ в анамнезе частота пневмонии при лечении комбинацией беклометазон/формотерол также была несколько выше, чем при монотерапии формотеролом – 3,8 и 1,8% соответственно (Wedzicha, 2014). Таким образом, повышение риска пневмонии при ХОБЛ на фоне терапии ИГКС является класс-специфическим эффектом. 
     Финальной точкой в этом споре можно назвать заключение экспертов Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейской медицинской ассоциации, которое было опубликовано на сайте Европейской медицинской ассоциации 29 апреля 2016 г.
    PRAC предоставил данные аналитического обзора, посвященного риску развития пневмонии у больных ХОБЛ на фоне терапии ИГКС. Заключение экспертов PRAC подтверждает, что больные ХОБЛ, получающие лечение ИГКС, имеют повышенный риск пневмонии. Тем не менее, Комитет придерживается мнения, что преимущества ИГКС при лечении ХОБЛ по-прежнему перевешивают риск.
    Увеличение риска пневмоний на фоне ИГКС-содержащих схем терапии не приводит к повышению летальности. Так, в исследовании TORCH количество смертей от пневмонии было сопоставимо в группах салметерола/флутиказона пропионата и плацебо (8 и 7 случаев соответственно).
    Терапия ИГКС может рассматриваться как потенциальный фактор риска снижения минеральной плотности костной ткани и возникновения переломов у больных ХОБЛ. Однако в исследовании TORCH, включавшем значительную долю пациентов с остеопорозом, терапия салметеролом/флутиказона пропионатом в течение 3-х лет не приводила к значимым изменениям плотности костной ткани бедра и позвонков. Частота травматических и нетравматических переломов была низкой и сравнимой с таковой при применении плацебо (6,3 и 5,1% соответственно).
Отменить нельзя оставить
     Исследователи неоднократно пытались оценить влияние отмены ИГКС на течение ХОБЛ. В исследовании СОPE отмена флутиказона пропионата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, получавших терапию бронхолитиками, привела к увеличению риска повторных обострений, а также к значимому снижению качества жизни. Похожие результаты были получены и в годичном исследовании COSMIC: при исключении ИГКС из комбинированного состава быстро начинали снижаться показатели функции легких, усиливалась одышка, увеличивалась частота легких обострений и количество ночных пробуждений. В исследовании WIST после отмены ИГКС, применяемых больными в повседневной практике, риск обострений также увеличивался, но это устранялось при возобновлении приема ранее принимаемых препаратов.
    В исследовании GLUCOLD терапия ИГКС в течение 2,5 года уменьшала гистологические признаки воспаления дыхательных путей и увеличивала долю интактного эпителия, в то время как ее отмена приводила к усилению воспалительных изменений и клиническому ухудшению, что ассоциировалось с ускоренным снижением функции легких. Важно отметить, что у участников исследования GLUCOLD диагноз астмы тщательно исключался, а средняя обратимость ОФВ1 после пробы с сальбутамолом составляла всего лишь 7%.
    В исследовании WISDOM ступенчатая, в течение 3-х месяцев, отмена ИГКС с сохранением терапии салметеролом и тиотропием, не выявила большей частоты обострений у пациентов с тяжелой и среднетяжелой ХОБЛ в сравнении с группой, где терапия ИГКС продолжалась. Тем не менее, в первой группе было выявлено достоверное снижение конечного ОФВ1, которое проявилось уже на следующем визите после отмены ИГКС и имело тенденцию к дальнейшему ухудшению. В конце исследования была отмечена также достоверная разница по качеству жизни (количество баллов вопросника св. Георгия) между группами в пользу стероидсодержащей терапии. 
     В целом, эти исследования подтверждают важные преимущества ИГКС в терапии ХОБЛ у пациентов групп высокого риска: с низкими показателями функции легких и/или частыми обострениями в анамнезе. Отмена ИГКС у таких пациентов может сопровождаться ухудшением даже при продолжении терапии бронхолитиками.
Что мы знаем на сегодняшний день?
    Место комбинаций ИГКС/ДДБА в лечении ХОБЛ является объектом интенсивной дискуссии. Текущие рекомендации GOLD относят данные препараты к вариантам выбора в лечении пациентов групп С и D (с высоким риском обострений и/или среднетяжелым и тяжелым ограничением воздушного потока). Имеются доказательства того, что именно у этих пациентов отмена ИГКС приводит к прогрессирующему ухудшению функции дыхания и усилению одышки, а также может повысить риск обострений. 
    ИГКС и ДДБА воздействуют на разные звенья мультикомпонентного патогенеза ХОБЛ, потенцируя действие друг друга. Сегодня их использование должно рассматриваться в рамках эволюционирующей концепции терапии ХОБЛ, включающей недавно появившиеся комбинации ДДБА и длительнодействующих антихолинергических препаратов. Выбор препарата для каждого отдельного пациента должен включать всестороннюю оценку особенностей течения болезни. Пациенты с тяжелым ограничением воздушного потока, частыми обострениями, наличием астматического компонента и, возможно, эозинофилией периферической крови вероятнее всего выиграют от применения ИГКС в сочетании с одним или двумя бронхолитиками длительного действия. 

*В настоящее время комбинация мометазона фуроат/формотерол не зарегистрирована в России для лечения ХОБЛ.

Реферат подготовлен по материалам статьи Pelaia G. et al. Pharmacological basis and scientific rationale underlying the targeted use of inhaled corticosteroid/long-acting β2–adrenergic agonist combinations in chronic obstructive pulmonary disease treatment // Expert Opin. Pharmacother. 2015. Vol. 16(13). Р. 2009–2021.
Отчет EMA доступен по ссылке:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Inhaled_corticosteroids_...

Барабанова Екатерина Николаевна, к.м.н., 
менеджер по медицинским и научным коммуникациям 
e-mail: ekaterina.n.barabanova@gsk.com 
тел: +7 495 777 89 00

Публикация осуществлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн. Все права защищены.
RU/CPD/0003/16a 8.07.2016