string(4) "9602"

По существующим оценкам, в нашей стране ежегодно отмечается 1,5 млн. случаев пневмонии [1], что позволяет рассматривать это заболевание, как одно из наиболее проблемных для отечественного здравоохранения. Необходимость регулярного обращения к теме фармакотерапии внебольничной пневмонии (ВП) можно объяснить, по крайней мере, двумя причинами – изменениями спектра и резистентности возбудителей ВП и появлением в клинической практике новых антибактериальных препаратов (АБП).

В частности, в последние годы отмечается снижение чувствительности основного возбудителя ВП – S.pneumoniae к АБП, часто применявшимся в рутинной практике. Так, по данным исследования ПеГаС–1, доля пневмококка, резистентного к тетрациклину и ко–тримоксазолу, составляет соответственно 34% и 38%. Примерно 4% штаммов этого микроорганизма резистентны к макролидам (в том числе к азитромицину). Наибольшую тревогу вызывает рост устойчивости этого возбудителя к пенициллину (и одновременно снижение эффективности других b–лактамов) – 7,5% у детей и до 9% у взрослых, причем максимальный уровень резистентности к пенициллину (до 20% в некоторых стационарах) наблюдается в Москве и крупных городах [2].

С другой стороны, фармакотерапия ВП в нашей стране по–прежнему далека от оптимальной. По данным крупного (778 амбулаторных больных в 7 городах России, включая Москву и Санкт–Петербург) фармакоэпидемиологического исследования [3], врачи общей практики при лечении ВП наиболее часто применяют гентамицин (29,3%), ко–тримоксазол (22,7%), ампициллин (20,3%) и ципрофлоксацин (17,2%).

При этом наиболее перспективным препаратам для амбулаторной терапии респираторных инфекций – респираторным фторхинолонам – вообще не нашлось места в числе назначений.

Между тем с середины 90–х годов респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин) заняли прочное место в алгоритмах выбора АБП, построенных на принципах доказательной медицины (рекомендации Общества инфекционных болезней, США, 1998 [4]; Руководство Американского торакального общества, 2001 [5]; рекомендации Британского торакального общества, 2001 [6]). В качестве примера можно указать на значительный рост использования фторхинолонов в США (рис. 1), где с конца 90–х годов эти АБП применяются в клинической практике значительно чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды.

 

Рис. 1. Тенденции в применении АБП в США (1989-99 гг.) [7]

Широкое использование респираторных фторхинолонов при лечении ВП объясняется несколькими основными причинами:

• респираторные фторхинолоны – препараты широкого спектра, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям ВП (см. табл. 1) – грамположительным микроорганизмам (пневмококки, стафилококки), большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактериям туберкулеза и некоторым анаэробам;

  

• резистентность S.pneumoniaе и других частых возбудителей ВП к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась (хотя такая тенденция все же имеет место – см. рис. 2). В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5–10 раз. Кроме того, нет оснований прогнозировать быстрое увеличение числа микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК [2], а вероятность такого события достаточно низкая;

  

  Рис. 2. Динамика резистентности S.pneumoniae к фторхинолонам (данные Cross-Canada Surveillance Study)

• многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного (ВВ) введения, так и для приема внутрь, что позволяет проводить так называемую ступенчатую терапию (Ступенчатая терапия - двухэтапное применение АБП, то есть переход с парентерального на пероральный путь введения.) [8];
• большинство респираторных фторхинолонов обладают выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти АБП однократно или 2 раза в день.

Но наряду с этим приходиться констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов существенно выше стоимости АБП, применяемых в рутинной практике, кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.

Из представленных на отечественном рынке фторхинолонов III поколения наиболее удачным соотношением между стоимостью лечения и его эффективностью обладает левофлоксацин (Таваник) зарегистрированы формы для в/в введения и для приема внутрь. Это самый распространенный препарат среди фторхинолонов III поколения. Настоящий обзор ставит своей целью показать место этого АБП в современной фармакотерапии внебольничной пневмонии.

Фармакокинетика/фармакодинамика левофлоксацина

Левофлоксацин практически полностью всасывается в кишечнике (биодоступность при приеме внутрь 99%). Период его полувыведения – 6–8 часов, что позволяет применять левофлоксацин 1 раз в день (суточная доза – 500 мг). Равновесная концентрация в плазме при приеме 1 раз в сутки устанавливается через 48 часов после начала лечения. Препарат хорошо проникает в ткани (объем распределения – 89–112 л), после его однократного приема концентрация в ткани легкого в 2–5 раз превышает концентрацию в крови [9]. В жидкости на поверхности эпителия нижних дыхательных путей левофлоксацин накапливается в концентрации в 12 раз большей, чем минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для S.pneumoniae (см. рис. 3).

 

Рис. 3. Отношение концентрации фторхинолонов в жидкости на поверхности эпителия бронхов к величине МИК для S.pneumoniae [9]

В целом фармакокинетические параметры левофлоксацина не уступают аналогичным показателям других фторхинолонов III–IV поколения – гатифлоксацина и моксифлоксацина.

Для оценки фармакодинамики и эффективности фторхинолонов решающее значение имеет отношение величины площади под фармакокинетической кривой (AUC) к величине минимальной ингибирующей концентрации МИК_90% возбудителя (рис. 4) [10]. Эффекта от применения препаратов следует ожидать только в том случае, когда величина AUC/МИК_90%

Рис. 4. Соотношение фармакокинетических (Сmax, AUC24) и фармакодинамических (МИК90%) параметров, определяющих эффективность фторхинолонов [10]

• > 25–30 для S.pneumoniae (или >15 [11])
• > 100 для грамотрицательных возбудителей [10].

Следует отметить, что левофлоксацин эффективен в отношении большинства возбудителей респираторной инфекции, хотя в отношении S.pneumoniae его прогнозируемая эффективность меньше, чем у фторхинолонов IV поколения.

Кроме того, благодаря высокой концентрации в крови левофлоксацин демонстрирует очень высокую эффективность у больных с бактериемией. Спектр антимикробного действия левофлоксацина представлен в таблице 2.

 

Клинические исследования левофлоксацина

В крупном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [12] у 590 больных ВП оценивалась эффективность в/в введения и перорального приема левофлоксацина по сравнению с цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон ВВ и цефуроксим внутрь). Эрадикация возбудителей при применении левофлоксацина была достигнута в 98% случаев (при использовании цефалоспоринов – 85%). Исследуемые препараты не отличались по эффективности в отношении пневмококка, однако левофлоксацин оказался более эффективным у больных с H.influenzae и атипичными возбудителями (табл. 3).

В крупном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [12] у 590 больных ВП оценивалась эффективность в/в введения и перорального приема левофлоксацина по сравнению с цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон ВВ и цефуроксим внутрь). Эрадикация возбудителей при применении левофлоксацина была достигнута в 98% случаев (при использовании цефалоспоринов – 85%). Исследуемые препараты не отличались по эффективности в отношении пневмококка, однако левофлоксацин оказался более эффективным у больных с и атипичными возбудителями (табл. 3).

 

В другом исследовании у госпитализированных больных с ВП (умеренное и тяжелое течение пневмонии) [13] левофлоксацин (500 мг в/в 2 раза в день) и цефтриаксон (4,0 г ВВ 1 раз в день) продемонстрировали одинаковую микробиологическую эффективность (эрадикация возбудителей в 83% при применении обоих АБП).

В одном из последних исследований (2002) левофлоксацин при в/в применении у больных с тяжелой ВП, получавших лечение в условиях стационара, сравнивался с комбинированной в/в терапией азитромицином и цефтриаксоном (Сочетание цефалоспоринов III поколения и макролидов поддерживается рекомендациями по терапии ВП, опубликованными Американским торакальным обществом и Европейским пульмонологическим обществом, и является одним из стандартов терапии тяжелой пневмонии в условиях стационара.) в/в [14]. Результаты этого исследования (всего 236 больных) оказались несколько неожиданными, так как монотерапия левофлоксацином оказалась по меньшей мере столь же эффективной (В группах, получавших левофлоксацин и кларитромицин/цефтриаксон, клиническая эффективность оценивалась, как 94,1% и 92,3%, а микробиологическая эффективность - 89,5% и 92,3% соответственно. 3) , что и комбинированное лечение, кроме того, левофлоксацин лучше переносился больными.

От современных макролидов (кларитромицин) левофлоксацин статистически значимо не отличался как по клинической, так и по микробиологической эффективности [15].

По результатам одного из РКИ [16] левофлоксацин и гатифлоксацин обладают одинаковой эффективностью при лечении ВП легкой и средней тяжести, однако при терапии ВП тяжелого течения гатифлоксацин был несколько более эффективным (табл. 4).

 

В целом мета–анализ 5 крупных РКИ (1067 больных ВП) показал, что эффективность левофлоксацина при пневмонии составляет 83–100% (для препаратов сравнения – 90–95%) [17].

Безопасность

Основной нежелательной лекарственной реакцией (НЛР) левофлоксацина является его проаритмогенное действие, проявляющееся удлинением интервала QT на ЭКГ (в среднем, по данным РКИ, на 5 мс). Однако в этом отношении левофлоксацин представляется более безопасным, чем спарфлоксацин (аналогичная величина 13–15 мс) или эритромицин (8–15 мс). По общей частоте НЛР и частоте отмены препарата вследствие НЛР (рис. 5,6) левофлоксацин является одним из наиболее безопасных фторхинолонов [18,19].

 

Рис. 5. Частота НЛР при приеме фторхинолонов (%) [18,19]

Рис. 6. Необходимость отмены фторхинолонов из-за развития НЛР (%) [18,19]

Зарубежные рекомендации по применению левофлоксацина

Респираторные хинолоны рассматриваются целым рядом авторов в качестве препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами пневмококка (ПРП) [20–23]. Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные данные 8–ми РКИ, в которых приняли участие более 3900 больных [24]. Из этого большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Во всех этих случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным.

Респираторные хинолоны рассматриваются целым рядом авторов в качестве препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами пневмококка (ПРП) [20–23]. Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные данные 8–ми РКИ, в которых приняли участие более 3900 больных [24]. Из этого большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Во всех этих случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным.

Наиболее широкие показания к применению левофлоксацина и препарата IV поколения – моксифлоксацина существуют в США [25], где доля пенициллинустойчивых штаммов пневмококка составляет от 17,9% до 33,8% для различных штатов (2001 г.). Согласно этим рекомендациям (см. табл. 5) левофлоксацин является препаратом второго ряда для больных пневмонией легкого течения, не требующих госпитализации, и госпитализированных пациентов без тяжелых сопутствующих заболеваний. В остальных случаях левофлоксацин назначается в качестве препарата первой линии для эмпирической терапии, при этом прослеживается тенденция к его использованию в комбинации с цефтриаксоном4, что обеспечивает большую эффективность при терапии ВП тяжелого течения (см. табл. 6).

 

Специалисты из Великобритании, в которой уровень резистентности пневмококка до настоящего времени остается наиболее низким в Западной Европе (всего 6,7%; 2001 г.), отличаются более сдержанным подходом к назначению левофлоксацина [6]. В рекомендациях Британского торакального общества левофлоксацину5 отводится роль препарата второго ряда для лечения ВП в условиях стационара (при лечении ВП тяжелого течения его рекомендуется назначать в комбинации с пенициллином).

Выводы

Исходя из вышесказанного, применение левофлоксацина в нашей стране оправдано ввиду его высокой эффективности и может эффективно использоваться при:

А) лечении ВП в амбулаторных условиях (прием левофлоксацина внутрь в виде монотерапии) –

• у больных при неэффективности первоначального лечения (пенициллины, макролиды, пероральные цефалоспорины и др.).
• у больных с высоким риском инфекции, вызванной резистентным пневмококком:

– возраст > 65 лет

– лечение b–лактамными антибиотиками в течение последних 3–х мес.

– алкоголизм

– иммуносупрессивные состояния, включая терапию глюкокортикостероидами

– тяжелые сочетанные заболевания [5].

Б) лечении ВП в стационаре –

При лечении ВП в стационаре левофлоксацин следует назначать в/в, рациональным представляется ступенчатый подход к лечению [8]: переход к пероральному назначению препарата после клинического улучшения состояния больного и микробиологической эрадикации возбудителя [6].

Комбинированное применение левофлоксацина с другими АБП:

• левофлоксацин в/в + цефалоспорины III поколения в/в – при лечении пневмонии, вызванной S.pneumoniae, устойчивым к пенициллину /МИК для пенициллина >2 мкг/мл/ и макролидам.
• левофлоксацин в/в + цефалоспорины III поколения в/в +/– аминогликозиды – у больных с бронхоэктазами и больных с тяжелым течением пневмонии (в условиях ОИТ).

 

Литература:

1. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. с соавт. Пневмония с точки зрения доказательной медицины, М., 2000, с. 111.

2. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России. В кн.: Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова; Москва, 2000, с. 7–11.

3. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. с соавт., Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; Том. 2(3): с. 74–81.

4. Bartlett, JG, Breiman, RF, Mandell, LA, File, TM, Jr. Community–acquired pneumonia in adults: Guidelines for management. Guidelines from the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26:811.

5. Guidelines for the Management of Adults with Community–acquired Pneumonia. Diagnosis, Assessment of Severity, Antimicrobial Therapy, and Prevention, Am J Respir Crit Care Med, 2001; Vol 163: 1730–1754

6. BTS Guidelines for the Management of CAP in adult, Thorax, 2001; 56 (sapi. 4).

1. Hooper D.C. Macrolides, Fluoroquinolones, and Aminoglycosides. Лекция, прочитанная в Massachusetts General Hospital 10 июля 2002.

8. Синопальников А.И., Дуганов В.К. Левофлоксацин: ступенчатая терапия внебольничной пневмонии у взрослых. РМЖ, 2001; том 9(15): с. 650–655.

9. Wise R, Honeybourne D: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones in the respiratory tract. Eur Resp J, 1999; 14:221–229

10. Schentag J. and Tillotson G.S. Chest, 1997; 112(6 Suppl): 314–319.

11. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Levofloxacin population pharmacokinetics and creation of a demographic model for prediction of individual drug clearance in patients with serious community–acquired infection. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1098–104

12. File TM et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone with community–acquired pneumonia 1997;41:1965–1972.

13. Norrby RS et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia 1998;30:397–404.

14. Frank E, Liu J, Kinasewitz G, Moran GJ et. al. A multicenter, open–label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized adults with moderate to severe community–acquired pneumonia. Clin Ther 2002 Aug;24(8):1292–308

15. Gotfried MH, Dattani D, Riffer E et. al. A controlled, double–blind, multicenter study comparing clarithromycin extended–release tablets and levofloxacin tablets in the treatment of community–acquired pneumonia. Clin Ther 2002 May;24(5):736–51

16. Sullivan JG et al. J Resp Dis 20(11 suppl):S49 (1999)

17. Bru JP. Update on the role of levofloxacin in the management of acute community–acquired pneumonia. Presse Med 2002 Jun 15;31(21 Pt 2):S19–22

18. Ball P, Mandell L, Niki Y, et al: Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 21:407–421, 1999

19. Breen J, Skuba K, Grasela D: Safety and tolerability of gatifloxacin, an advanced third–generation, 8–methoxy fluoroquinolone. J Respir Dis 20:S70–S76, 1999 (suppl 11).

20. Bartlett, JG, Breiman, RF, Mandell, LA, File, TM, Jr. Community–acquired pneumonia in adults: Guidelines for management. Guidelines from the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26:811.

21. George, J, Morrissey, I. The bactericidal activity of levofloxacin compared with ofloxacin, D–ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin and cefotaxime against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1997; 39:719.

22. Klugman, KP, Gootz, TD. In–vitro and in–vivo activity of trovafloxacin against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1997; 39 Suppl B:51.

23. Hoogkamp–Korstanje, JA. In–vitro activities of ciprofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, pefloxacin, sparfloxacin and trovafloxacin against gram–positive and gram–negative pathogens from respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40:427.

24. From the Food and Drug Administration. First drug for penicillin–resistant community–acquired pneumonia. JAMA 2000; 283:1679.

25. Community–Acquired Pneumonia (CAP) Year 2002. Antibiotic Selection and Management Update. Evaluation, Risk Stratification, and Current Antimicrobial Treatment Guidelines for Hospital–Based Management of CAP: Outcome–Effective Strategies Based on New NCCLS Breakpoints and Recent Clinical Studies – The ASCAP Panel Consensus Report, 2002, CLINICAL UPDATE; MARCH 1, 2002