Как известно, эвакуация бронхиального секрета (мукоцилиарный транспорт) обеспечивается активностью реснитчатого аппарата бронхиальной слизистой и оптимальными реологическими свойствами самого секрета. Для нормального мукоцилиарного транспорта необходимо обеспечение оптимальных реологических свойств бронхиального секрета. При повышенной вязкости секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, окутанных густым секретом, а в случаях избыточной текучести не создается должного сцепления между бронхиальным секретом и ресничками, что также ухудшает мукоцилиарный транспорт и способствует мукостазу.
Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол.
Составными частями бронхиального секрета являются сывороточные компоненты (альбумины, глобулины, гликопротеины, иммуноглобулины классов А, G и Е; антипротеолитические ферменты), продукты серозных и слизистых бронхиальных желез.
Основную часть секрета составляют муцины, которые делятся на нейтральные (фукомуцины) и кислые. Последние, в свою очередь, в зависимости от состава гликопротеинов подразделяются на гликопротеины, содержащие карбоксильные группы, и сиаловую кислоту (сиаломуцины), и на гликопротеины с сульфатными группами (сульфомуцины). Последние составляют основную часть серозного секрета.
Бронхиальная слизь на 90–95% состоит из воды и находящихся в ней ионов натрия, хлора. Жидкая часть мокроты определяет ее консистенцию и обеспечивает нормальный мукоцилиарный транспорт. Остальные 5–10% бронхиальной слизи составляют нейтральные и кислые гликопротеины (муцины), обусловливающие вязкость бронхиального секрета. Молекулы гликопротеинов связаны между собой дисульфидными и водородными связями. Липиды, составляющие 0,3–0,5%, представлены в основном фосфолипидами сурфактанта из альвеол и бронхиол.
Таким образом, нарушения мукоцилиарного клиренса могут быть связаны как с изменением характера мокроты, так и с нарушением скоординированной деятельности ресничек мерцательного эпителия. Эти изменения могут возникать первично, т.е. носить наследственно–обусловленный характер, или вторично, в результате развития острых или хронических воспалительных заболеваний бронхо–легочной системы [1].
Так например, наличие наследственной патологии, связанной с цилиарной недостаточностью (синдром Картагенера), или продукцией густого вязкого бронхиального секрета (муковисцидоз) приводят к развитию мукостаза со всеми вытекающими последствиями, обусловленными нарушением мукоцилиарного клиренса (тяжелая бронхиальная обструкция, повышенный риск бронхо–легочной инфекции и др.). У больных острыми и хроническими воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей происходит не только избыточная продукция слизи бокаловидными клетками, но и меняются ее реологические свойства в виде повышенной вязкости, эластичности. Кроме того, нарушение продукции сурфактанта ведет к повышенной адгезивности (прилипчивости) бронхиального секрета к слизистой, что также вносит свой вклад в формирование синдрома мукостаза.
Основные патогенетические механизмы мукостаза и его клиническое значение представлены на рисунке 1.
Возникающий мукостаз вызывает развитие целого ряда неблагоприятных последствий (микробная колонизация, нарушение бронхиальной проходимости, дыхательная недостаточность и др.), что оказывает существенное влияние на течение хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Следствием задержки мокроты являются мельчайшие ателектазы, функционально выражающиеся в нарушении перфузионно–вентиляционных соотношений. Скопление бронхиального секрета влияет не только на дренажную функцию бронхов, нарушая мукоцилиарный клиренс, но и угнетает состояние местной иммунной защиты (снижение уровня секреторного IgА, интерферона, лизоцима, лактоферрина – основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью).
В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. В свою очередь нарушение мукоцилиарного клиренса способствует повышенной микробной колонизации, что наряду с ослаблением местных защитных механизмов является фактором риска бронхолегочной инфекции.
Избыточная секреция слизи усугубляет бронхиальную обструкцию, ускоряет темпы развития функциональных нарушений легких, повышает частоту госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ и смертность от инфекции дыхательных путей [2]. Кроме того, наличие мукостаза благоприятствует микробной колонизации, что повышает риск инфекционных обострений хроническиого бронхита (ХБ). Более того, инфекционные обострения ХБ у больных с наличием мукостаза оказываются прогностически менее благоприятными. Так, при отсутствии признаков мукостаза летальность при инфекционных обострениях ХБ составляла 28%, в то время как у больных ХБ с избыточной продукцией секрета смертность от бронхо–легочной инфекции достигала 54% [3]. На основании подсчетов относительного риска смерти авторы полагают, что избыточная продукция слизи с явлениями мукостаза является предиктором высокой летальности больных ХБ от бронхо–легочной инфекции.
В то же время показано [4], что назначение муколитических препаратов (N–ацетилцистеина) больным с купированным обострением ХБ способствует увеличению длительности безрецидивного периода заболевания и уменьшает частоту повторных госпитализаций по поводу обострения ХБ.
Вышеприведенные данные являются серьезным обоснованием для воздействия на данный патогенетический механизм с помощью препаратов, влияющих как на продукцию слизи, так и на элиминацию избыточного количества бронхиального секрета с неблагоприятными реологическими свойствами. Назначение подобных препаратов должно улучшать эвакуацию бронхиального секрета и в конечном счете уменьшать явления мукостаза. Общепринято обозначать эту группу препаратов как муколитики, хотя муколитический эффект является лишь одним из компонентов их фармакологического действия.
Основными требованиями, предъявляемыми к современным муколитическим (мукорегулирующим) препаратам, являются следующие:
– воздействие на основные патогенетические механизмы нарушения мукоцилиарного транспорта (мукостаза);
– отсутствие негативного эффекта на цилиарную активность и реологические свойства бронхиального секрета;
– отсутствие клинически значимого взаимодействия с различными медикаментами, применяемыми у больных хроническим бронхитом (антибиотики, бронхолитики и др.);
– наличие различных лекарственных форм препарата;
– отсутствие или минимальные побочные эффекты.
Эффективность препарата определяется воздействием его на основные факторы, влияющие на скорость эвакуации мокроты, в частности, вязкость, адгезивность, активность секреторных клеток, активность мерцательного эпителия. Препарат оказывается более эффективным в случае влияния на каждый из факторов. Поскольку при обострениях хронического бронхита наряду с применением муколитических средств возникает необходимость в назначении антибиотиков, бронхолитиков и некоторых других препаратов, то важным свойством муколитика следует считать отсутствие лекарственных взаимодействий.
Представляет интерес оценка эффективности муколитических препаратов с позиций доказательной медицины. С этой целью были проведены рандомизированные двойные слепые плацебо–контролируемые исследования эффективности пероральных муколитических препаратов, включающих N–ацетилцистеин, S–карбоксиметилцистеин, бромгексин, амброксол у больных ХБ. Препараты применялись регулярно в течение 2 месяцев. В исследования не включались больные ХБ, которым назначались ингаляционные муколитические препараты, дезоксирибонуклеаза, протеолитические ферменты, муколитические препараты в сочетании с антибиотиками или бронходилататорами. В качестве клинических исходов рассматривались обострение ХБ (усиление кашля, увеличение количества мокроты, появление гнойной мокроты) или число дней нетрудоспособности (например, продолжительность постельного режима или нетрудоспособности). По данным метаанализа результатов выполненных исследований, назначение пероральных муколитических препаратов снижало частоту обострений ХБ (14 испытаний; средневзвешенное различие составило 0,105 обострений на 1 больного в месяц при 95% доверительном интервале – ДИ – от 0,10 до 0,11), число дней нетрудоспособности (7 испытаний; средневзвешенное различие 0,65 дня на 1 больного в месяц при 95% ДИ от 0,61 до 0,69) и продолжительность лечения антибиотиками (3 испытания; средневзвешенное различие 0,68 дня на 1 больного в месяц при 95% ДИ от 0,64 до 0,71). Таким образом, применение пероральных муколитических препаратов при хроническом бронхите снижает частоту обострений, число дней нетрудоспособности и продолжительность лечения антибиотиками [5].
Среди муколитических и мукорегулирующих средств основными препаратами, назначаемыми больным ХБ, являются ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, бромгексин.
Карбоцистеин и его производные обладают одновременно как собственно муколитическим эффектом (изменяют вязкость бронхиального секрета), так и мукорегулирующим действием (увеличивают синтез сиаломуцинов). Карбоцистеин увеличивает синтез сиаломуцинов слизи за счет активации сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток, формирующих состав бронхиального секрета.
Наряду с этим под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, что приводит к уменьшению количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Фармакологическое действие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей – верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо.
Препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и противокашлевые препараты. Карбоцистеин не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.
Ацетилцистеин является активным муколитическим препаратом среди производных N–ацетилцистеина. Эти препараты характеризуются непосредственным действием на молекулярную структуру слизи. Содержащиеся в молекуле ацетилцистеина сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что способствует деполимеризации макромолекул мокроты, которая становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. При применении ацетилцистеина следует учитывать, что в случаях чрезмерного разжижения мокроты существует риск «затопления» бронхов и трудности выделения мокроты. Одним из фармакологических свойств ацетилцистеина является его антиоксидантная активность, что имеет важное значение при частых обострениях хронического бронхита. Антиоксидантные свойства ацетилцистеина приобретают существенное значение у больных пожилого и старческого возраста в связи с активацией с возрастом окислительных процессов и снижения антиоксидантной активности сыворотки.
Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует иметь в виду, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета.
Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг, разделенной на 3–4 приема, в растворе в виде ингаляций (2 мл 20% раствора), внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора или промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Возможно применение препаратов ацетилцистеина через небулайзер. Не следует принимать ацетилцистеин одновременно с антибиотиками или смешивать их в растворе для ингаляций, так как при этом происходит их взаимная эвакуация. В случаях необходимости применения ацетилцистеина и антибиотиков последние следует принимать не ранее, чем через 2 часа. Существует комбинированный препарат тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат, содержащий ацетилцистеин и антибиотик тиамфеникол. Назначается в виде ингаляций, парентерально, эндобронхиально.
Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина, который при приеме внутрь превращается в амброксол. Последний снижает вязкость бронхиального секрета, адгезивность («липкость») мокроты, активность секреторных бронхиальных клеток, увеличивает активность мерцательного эпителия, стимулирует выработку сурфактанта.
Амброксол в наибольшей степени отвечает требованиям современного муколитического (мукорегулирующего) препарата. Так, амброксол активирует движение ресничек мерцательного эпителия, улучшая тем самым мукоцилиарный транспорт. Кроме этого, механизм действия амброксола связан со стимуляцией образования трахебронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством амброксола и его производных является способность стимулировать продукцию сурфактанта благодаря повышению его синтеза, секрецию и уменьшения его распада. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, уменьшает адгезивность бронхиальной слизи, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета способствует эффективному очищению дыхательных путей.
При исследовании эффективности амброксола у больных хроническим обструктивным бронхитом не удалось выявить достоверного увеличения ОФВ1, однако балльная оценка пациентами своего самочувствия и дискринии показала достоверную положительную динамику [6]. Увеличение ОФВ1 в группе больных, не получавших ингаляционные кортикостероиды, и в группе больных хроническим обструктивным бронхитом совпадало с положительной оценкой пациентов своего самочувствия и динамикой дискринии. Авторы полагают, что оптимальные муколитические свойства амброксола, уменьшающие адгезию слизи, полнее реализуются у больных хроническим бронхитом с дискринией и гиперкринией. В то же время в случаях, когда бронхиальная обструкция обусловлена бронхоспазмом, отеком слизистой, применение амброксола нецелесообразно.
Одним из преимуществ амброксола является многообразие его лекарственных форм, что обеспечивает удобство его применения при различных клинических ситуациях. Амброксол может назначаться в виде таблеток, сиропа и раствора для ингаляций. Возможно назначение амброксола через небулайзер. При этом препарат может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере, что приобретает особое значение у больных с обострением хронического бронхита при наличии бронхиальной обструкции. Бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Так, b2–агонисты и теофиллины активируют мукоцилиарный клиренс, усиливая выделение секрета, а М–холинолитики (ипратропиума бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты. Биодоступность амброксола и бромгексина составляет 75 и 25% соответственно. Суточная доза амброксола при приеме внутрь колеблется от 60 до 120 мг.
Таким образом, основными свойствами амброксола, отвечающими требованиям к современному муколитическому препарату и обеспечивающими его клиническую эффективность, являются:
– увеличение цилиарной активности (секретомоторик);
– стимуляция секреторных клеток бронхов – разжижение мокроты (мукорегулятор);
– расщепление связи между мукополисахаридами мокроты (муколитик);
– стимуляция выработки сурфактанта – улучшение местного иммунитета;
– частичное подавление кашлевого рефлекса при непродуктивном кашле.
Бромгексин оказывает муколитическое и отхаркивающее действие. Назначается внутрь по 8–16 мг (1–2 таблетки) 3–4 раза в сутки или по 4 мл раствора (8 мг) 3 раза/сут., парентерально (в/м или в/в) по 16 мг (4 амп.) 2–3 р/сут. Бромгексин не следует назначать беременным и кормящим, а также больным обострением язвенной болезни 12–перстной кишки Терапевтическое действие бромгексина может проявиться на 4–6 день, в то время как эффект амброксола начинается значительно быстрее – через 30 минут.
В таблице 1 приводятся данные об основных муколитических препаратах.
В заключение остается еще раз подчеркнуть, что несмотря на то, что муколитические препараты не оказывают существенного воздействия на воспалительный процесс слизистой бронхиального дерева, их назначение может быть оправдано в комплексной терапии больных хроническим бронхитом, у которых преобладают процессы гиперкринии (гиперпродукция бронхиального секрета) и дискринии (нарушение реологических свойств бронхиального секрета) с явлениями мукостаза.

Литература
1. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких РМЖ 2002,т.10, №4.
2. Vestbo J., Prescott E., Lange P. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530—5.
3. Prescott E., Lange P., Vestbo Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection J. Eur Respir J 1995;8:1333—8 .
4. Gerrits C.M., Herings R.M., Leufkens H.G., Lammers J–W. N–acetylcysteine reduces the risk of re–hospitalisation among patients with chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J 2003; 21:795–798
5. Poole P.J., Black P.N. The effect of mucolytic agents on exacerbation frequency in chronic bronchitis. Cochrane Review, latest version 15 May 1998. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, and from the accompanying Сommentary by P.G. Gibson.
6. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач 2001,2.
7. Распопина Н.А. Мукорегулирующие средства в лечении заболеваний с хроническим бронхообструктивным синдромом. РМЖ 2006, 27.