Внастоящее время бронхиальная астма (БА) относится кчислу наиболее распространенных заболеваний. Основной задачей лечения БАявляется достижение контроля над заболеванием, который заключается втом, что упациентов отсутствуют симптомы болезни или они минимально выражены, нет ограничения повседневной деятельности, отсутствует (или минимальна) потребность впрепаратах неотложной помощи, частота обострений крайне низка [1–3]. Проявления заболевания устраняют спомощью адекватной ирациональной медикаментозной терапии. Фармакотерапия БАвключает 2 класса препаратов: быстродействующие, которые устраняют симптомы острой бронхоконстрикции, ибазисные— для длительного контроля заболевания, при регулярном применении улучшающие контроль над БАвцелом. При этом иногда базисные препараты принимают попотребности, аβ2-агонисты короткого действия— регулярно или профилактически [2, 4, 5]. Нодаже при очень хорошем контроле БАнесуществует гарантий полного отсутствия симптомов иобострений. Контакт саллергеном, пребывание внакуренном помещении идругие подобные ситуации могут вызвать затруднение дыхания, появление кашля ивнезапное развитие приступа удушья. Это может случиться влюбом месте ивлюбое время, азначит, необходимо иметь при себе средство для неотложной помощи и, конечно, уметь его применять.

Основными противовоспалительными препаратами для лечения БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Контролируемые исследования, проведенные с учетом требований доказательной медицины, показали эффективность ИГКС в плане улучшения функции дыхания, уменьшения гиперреактивности дыхательных путей и выраженности симптомов, снижения частоты и тяжести обострений (уровень доказательности, А) [6–8].

В 1970-е гг. в клиническую практику вошли селективные агонисты β2-рецепторов, которые обладали преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов и клинически незначимой активностью в отношении α- и β1-рецепторов. Пациенты, регулярно принимавшие β2-агонисты короткого действия перед приемом ИГКС, демонстрировали большую клиническую эффективность терапии, чем принимавшие указанные препараты только по потребности. Это привело к созданию селективных длительно действующих β2-агонистов (ДДБА). В терапии БА используют ингаляционные сальметерол или формотерол, которые в комбинации с ИГКС являются основой базисной терапии БА. Включение их в схему лечения больных, у которых БА не удается полностью контролировать различными дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля над заболеванием, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности, А) [9–11]. ИГКС и ДДБА следует рассматривать как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях [12–15]. Высокий противовоспалительный эффект совместного использования ИГКС и ДДБА является аргументом в пользу применения такого терапевтического подхода при БА, которая сопровождается воспалением слизистой бронхов, ее отеком, экссудацией плазмы (повышением сосудистой проницаемости), гипертрофией гладкомышечных клеток и десквамацией эпителия.

В 2005, 2008 и 2010 гг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Из представленных данных следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь у вполне определенной группы пациентов — темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения ДДБА. Также отмечалось повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение этой группой препаратов было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имевшегося обострения БА [16].

Пролонгированные β2-агонисты могут назначаться только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует их обязательного сочетания с ИГКС. Врачам следует знать, что использование монотерапии β2-агонистами вызывает развитие феномена down-регуляции β2-рецепторов, что может привести к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний.

Комбинация флутиказона пропионата (ФП) и сальметерола ксинафоата (САЛ). Компоненты, входящие в состав этих препаратов, применяются достаточно давно: ФП — с 1993 г., САЛ — с 1990 г.

ФП — один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10–30% в зависимости от типа ингалятора. ФП обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме ФП следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т. е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием ФП также показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных стероидов [17].

САЛ относится к ингаляционным ДДБА. Клинические исследования показали, что ДДБА оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению его системной и местной концентрации [18]. САЛ назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности, при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступов затрудненного дыхания. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать β2-агонисты короткого действия. Отметим, что САЛ имеет и ряд неожиданных свойств — в частности, он вызывает снижение патогенности Pseudomonas aeruginosa и обладает протективным эффектом в отношении Haemophilus influenzae в культурах эпителия респираторного тракта [19–21]. САЛ является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями.

Первым препаратом с фиксированной комбинацией был Серетид®, содержащий ИГКС ФП и САЛ и относящийся к ингаляционным β2-агонистам длительного действия.

Комбинированный препарат ФП и САЛ. В исследовании S. Kirby et al. было показано, что при использовании комбинации САЛ и ФП у здоровых людей не наблюдается каких-либо системных фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий [22]. Исследование GOAL (Gaining Optimal Asthma control), результаты которого легли в основу стратегии контроля GINA (2006), демонстрируют преимущества комбинированной терапии ИГКС + ДДБА при среднетяжелой и тяжелой БА [23]. Результаты исследования GOAL имеют важное практическое значение, т. к. в нем сформулированы критерии эффективности лечения БА. По данным исследования GOAL, около 40% больных БА, получавших фиксированную комбинацию САЛ/ФП, достигли полного контроля над БА по истечении 12 мес. лечения. Не менее важно, что в группе, получавшей в качестве базисной терапии фиксированную комбинацию, пациентов, достигших полного контроля над БА, было достоверно больше, чем в случае монотерапии ФП. Благодаря исследованию GOAL был сделан важный вывод о том, что улучшить результаты лечения можно, выбрав наиболее эффективную базисную терапию.

Исследование, проведенное N. C. Barnes et al., продемонстрировало, что у пациентов с персистирующей БА стартовая терапия САЛ/ФП по сравнению с ФП обеспечивала в 1,65 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой БА у пациентов с 2-мя признаками плохого контроля БА до лечения и в 2,6 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой БА у пациентов с 3-мя признаками плохого контроля БА до лечения [24].

Оригинальные препараты и дженерики. Оригинальный препарат с фиксированной комбинацией ФП и САЛ Серетид® широко и с успехом применяется для лечения БА и ХОБЛ с помощью метиодозированного (МDI) и порошкового (Diskus) ингаляторов. Применение оригинальных препаратов возможно только при получении достоверно доказанных результатов клинических испытаний по изучению безопасности и эффективности препаратов. Так, на всех стадиях клинических исследований фиксируются все неблагоприятные реакции; это происходит и в течение ряда лет после вывода препаратов на рынок. Эти условия определяют цену оригинальных препаратов. Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные медикаменты начинают выпускать в виде дженериков — копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть полной, т. к. на нее автоматически экстраполируются результаты клинических исследований оригинального препарата. Дженерики всегда дешевле оригинальных препаратов, что расширяет возможности терапии. Требования ВОЗ к дженерикам в отношении фармацевтической и терапевтической эквивалентности довольно жесткие — дженерик должен действовать точно так же, как оригинальный препарат, иметь такие же эффективность и безопасность.

В настоящее время на рынок выведен препарат Сальмекорт, в котором фиксированная комбинация 2-х активных компонентов — ФП и САЛ соответствует по дозировке оригинальному препарату, выпускаемому в MDI. В России было проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование по проверке гипотезы о не меньших эффективности и безопасности препарата Сальмекорт (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) по сравнению с препаратом Серетид® (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) при лечении пациентов с персистирующей БА и нуждающихся в комбинированной терапии высокими дозами ИГКС и β2-адреномиметиками пролонгированного действия.

Задачи данного исследования:

1. Сравнительная оценка уровня контроля БА и его динамики в течение исследования.

2. Сравнительная оценка безопасности и переносимости препаратов Сальмекорт и Серетид®.

В исследовании принимали участие врачи из 5 ведущих медицинских учреждений России. Диагноз БА устанавливался врачом в соответствии с практикой лечебного учреждения. После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациентам (113 человек) проводился скрининг, вводный период имел продолжительность в среднем 14 дней. За это время исследователь оценивал соответствие пациента критериям включения/невключения и стабильность заболевания. Затем 107 пациентов, соответствовавших критериям включения/невключения, были рандомизированы на 2 лечебные группы.

Пациентам 1-й группы (n=56) был назначен Сальмекорт по 2 ингаляции 2 р./сут, пациентам 2-й группы (n=51) — Серетид® по 2 ингаляции 2 р./сут. Первый прием препаратов проводился в центре под наблюдением медицинского персонала после выполнения спирометрии. Исследователь инструктировал пациентов, как правильно вводить препараты.

Пациенты принимали препараты ежедневно в течение 12 нед. У них систематически проводилась спирометрия. Пациенты должны были ежедневно вести дневник — утром и вечером записывать показатели пикфлоуметрии, а также наличие симптомов БА и потребность в бронходилататорах. В период приема исследуемых препаратов было предусмотрено 3 визита пациентов в центр с периодичностью 4 нед. После завершающего визита на 85-й день от начала лечения участие пациента в исследовании прекращалось, дальнейшая терапия осуществлялась лечащим врачом.

При проведении анализа эффективности было выявлено:

Количество пациентов с положительным ответом на лечение по данным исследования функции внешнего дыхания составило 35 (64,81%) в группе Сальмекорта и 25 (49,02%) — в группе препарата Серетид®. Отношение шансов Сальмекорт/Серетид® составило 1,92 (0,88–4,2), а относительный риск — 1,32 (0,94–1,86). Односторонний 95% доверительный интервал, в пределах которого проверялась гипотеза «не хуже», составил 0,99 для относительного риска и отношения шансов.
При сравнении показателей контроля БА (опросник АСТ) на визитах 4 и 5 в обеих группах был отмечен статистически значимый прирост, при этом количество пациентов с приростом оценки как минимум на 1 балл составило 45 в группе Сальмекорта и 40 — в группе препарата Серетид® (рис. 1).
Отмечен прирост показателей пиковой скорости выдоха по данным дневников пациентов в период, предшествовавший визиту 5, по сравнению с периодом, предшествовавшим визиту 2.
За периоды исследования, предшествовавшие визитам 4 и 5, было отмечено уменьшение общего количества приступов БА. При сравнении групп препаратов Сальмекорт и Серетид® отмечено статистически значимое уменьшение общего количества приступов БА в группе Сальмекорта.
При оценке изменения состояния пациента врачом на 5-м визите статистически значимых различий между исследуемыми группами не выявлено (рис. 2).

Анализ частоты возникновения нежелательных явлений, проведенный с использованием методики «bootstrap», не выявил статистически значимой разницы между группами терапии по данному параметру.

Ни в одном случае не было отмечено развития кандидозного поражения слизистых ротоглотки на фоне применения исследовавшихся препаратов.

Результаты исследования позволили сделать следующие выводы:

Эффективность препарата Сальмекорт (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) при 12-недельном лечении пациентов с персистирующей БА не меньше эффективности препарата Серетид® (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного).
На основании полученных данных о безопасности можно сделать вывод о благоприятном профиле безопасности и переносимости препарата Сальмекорт.

Следует помнить о том, что и Серетид®, и Сальмекорт не назначают для купирования симптомов БА. С этой целью предпочтительно назначать β2-агонисты короткого действия. При необходимости увеличения дозы ИГКС не следует превышать допустимые дозы САЛ. В этом случае следует назначить больному препарат с более высоким содержанием ФП.

Литература

Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2006. http://www.ginasthma.com/ download.asp?intId=217.
Global Initiative for Asthma 2014 (GINA) http:// www.ginasthma.com (last accessed 2014).
Bateman E.D., Reddel H.K., Erikson G. et al. Overall asthma control and future risk // J Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125 (3). Р. 600–608.
Kuna P., Peters M.J., Buhl R. Budesonide/formoterol as maintenance and reliever therapy reduces asthma exacerbations versus a higher maintenance dose of budesonide/formoterol or salmeterol/fluticasone. Abstract presented at the ERS Congress 2006.
Rabe K., Atienza T., Magyar P., Larsson P., Jorup C., Lalloo U. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised, controlled, double-blind study // Lancet. 2006. Vol. 368. Р. 744–753.
Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments // Am. J. Respir. Crit. Care Med.1998. Vol. 157. Р. 1–53.
Djukanovic R., Wilson J.W., Britten K.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. Vol. 145. Р. 669–674.
Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. Р. 332–336.
Woolcock A., Lindbäck B., Ringdal N. et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 153. Р. 1481–1488.
Van Noord J.A., Schreurs A.J., Mol S.J. et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate on patients with mild to moderate asthma // Thorax. 1999. Vol. 54. Р. 207–212.
Condemi J.J., Goldstein S., Kalberg C., Yancey S., Emmett A., Rickard K. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma. Salmeterol Study Group // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol. 82. Р. 383–389.
Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroids in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroids: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. // Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 219–224.
Roth M., Johnson P.R., Rudiger J.J. et al. Interaction between glucocorticoids and beta2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchronised cellular signalling // Lancet. 2002. Vol. 360. Р. 1293–1299.
Mak J.C.W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glucocorticoids increase β2-adrenergic receptor transcription in human lung // Am. J. Physiol. 1995. Vol. 268. Р. 41–46.
Mak J.C.W., Nishikawa M., Shirasaki H., Miyaysu K., Barnes P. J. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary β2-adrenergic receptors in vivo // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. Р. 99–106.
http://www.fda.gov.
Pauwels R.A., Yernault J. C. Demedts M. G. et al. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 157. Р. 827–832.
Proud D., Reynolds C.J., Lichtenstein L.M. et al. Intranasal salmeterol inhibits allergen-induced vascular permeability but not mast cell activation or cellular infiltration // Clin. Exp. Allergy. 1998. Vol. 28. Р. 868–875.
Dowling R.B., Rayner C.F.J., Rutman A. et al. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 155. Р. 327–336.
Dowling R.B., Jonson M., Cole P.J., Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro // Eur. Respir. J.1998. Vol. 11. Р. 86–90.
Li X., Ward C., Thien F., Bish R., Bamford T., Bao X. et al. An antiinflammatory effect of salmeterol, a long-acting beta2- Agonist, assessed in airway biopsies and bronchoalveolar lavage in Asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. Р. 1493–1498.
Kirby S., Falcoz C., Daniel M.J. et al. Salmeterol and fluticasone propionate given as a combination. Lack of systemic pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions // Eur J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 56. Р. 781–791.
Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J., Pauwels R.A., Pedersen S.E.; GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study // Am J Respir Respir Crit Care Med. 2004. Vol. 170. Р. 836–844.
Barnes N.C., Jacques L., Goldfrad C., Bateman E. D. Initiation of maintenance treatment with salmeterol/fluticasone propionate 50/100 μg bd versus fluticasone propionate 100 μg bd alone in patients with persistent asthma: Integrated analysis of four randomised trials // Respiratory Medicine. 2007. Vol. 101. Р. 2358–2365.
Отчет клинического исследования. Протокол: GL-SF/2012–1. Исследуемый препарат Сальмекорт (25/250 мкг) в форме аэрозоля для ингаляций дозированного.