Новый препарат Сальмекорт в базисной терапии бронхиальной астмы

Основными противовоспалительными препаратами для лечения БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Контролируемые исследования, проведенные с учетом требований доказательной медицины, показали эффективность ИГКС в плане улучшения функции дыхания, уменьшения гиперреактивности дыхательных путей и выраженности симптомов, снижения частоты и тяжести обострений (уровень доказательности, А) [6–8].

В 1970-е гг. в клиническую практику вошли селективные агонисты β2-рецепторов, которые обладали преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов и клинически незначимой активностью в отношении α- и β1-рецепторов. Пациенты, регулярно принимавшие β2-агонисты короткого действия перед приемом ИГКС, демонстрировали большую клиническую эффективность терапии, чем принимавшие указанные препараты только по потребности. Это привело к созданию селективных длительно действующих β2-агонистов (ДДБА). В терапии БА используют ингаляционные сальметерол или формотерол, которые в комбинации с ИГКС являются основой базисной терапии БА. Включение их в схему лечения больных, у которых БА не удается полностью контролировать различными дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля над заболеванием, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности, А) [9–11]. ИГКС и ДДБА следует рассматривать как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях [12–15]. Высокий противовоспалительный эффект совместного использования ИГКС и ДДБА является аргументом в пользу применения такого терапевтического подхода при БА, которая сопровождается воспалением слизистой бронхов, ее отеком, экссудацией плазмы (повышением сосудистой проницаемости), гипертрофией гладкомышечных клеток и десквамацией эпителия.

В 2005, 2008 и 2010 гг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Из представленных данных следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь у вполне определенной группы пациентов — темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения ДДБА. Также отмечалось повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение этой группой препаратов было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имевшегося обострения БА [16].

Пролонгированные β2-агонисты могут назначаться только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует их обязательного сочетания с ИГКС. Врачам следует знать, что использование монотерапии β2-агонистами вызывает развитие феномена down-регуляции β2-рецепторов, что может привести к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний.

Комбинация флутиказона пропионата (ФП) и сальметерола ксинафоата (САЛ). Компоненты, входящие в состав этих препаратов, применяются достаточно давно: ФП — с 1993 г., САЛ — с 1990 г.

ФП — один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10–30% в зависимости от типа ингалятора. ФП обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме ФП следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т. е. полоскать рот и горло водой после ингаляции. В связи с высоким противовоспалительным действием ФП также показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных стероидов [17].

САЛ относится к ингаляционным ДДБА. Клинические исследования показали, что ДДБА оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению его системной и местной концентрации [18]. САЛ назначается только в качестве препарата для базисной терапии и не применяется по потребности, при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступов затрудненного дыхания. Следует использовать только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов использовать β2-агонисты короткого действия. Отметим, что САЛ имеет и ряд неожиданных свойств — в частности, он вызывает снижение патогенности Pseudomonas aeruginosa и обладает протективным эффектом в отношении Haemophilus influenzae в культурах эпителия респираторного тракта [19–21]. САЛ является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями.

Первым препаратом с фиксированной комбинацией был Серетид®, содержащий ИГКС ФП и САЛ и относящийся к ингаляционным β2-агонистам длительного действия.

Комбинированный препарат ФП и САЛ. В исследовании S. Kirby et al. было показано, что при использовании комбинации САЛ и ФП у здоровых людей не наблюдается каких-либо системных фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий [22]. Исследование GOAL (Gaining Optimal Asthma control), результаты которого легли в основу стратегии контроля GINA (2006), демонстрируют преимущества комбинированной терапии ИГКС + ДДБА при среднетяжелой и тяжелой БА [23]. Результаты исследования GOAL имеют важное практическое значение, т. к. в нем сформулированы критерии эффективности лечения БА. По данным исследования GOAL, около 40% больных БА, получавших фиксированную комбинацию САЛ/ФП, достигли полного контроля над БА по истечении 12 мес. лечения. Не менее важно, что в группе, получавшей в качестве базисной терапии фиксированную комбинацию, пациентов, достигших полного контроля над БА, было достоверно больше, чем в случае монотерапии ФП. Благодаря исследованию GOAL был сделан важный вывод о том, что улучшить результаты лечения можно, выбрав наиболее эффективную базисную терапию.

Исследование, проведенное N. C. Barnes et al., продемонстрировало, что у пациентов с персистирующей БА стартовая терапия САЛ/ФП по сравнению с ФП обеспечивала в 1,65 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой БА у пациентов с 2-мя признаками плохого контроля БА до лечения и в 2,6 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой БА у пациентов с 3-мя признаками плохого контроля БА до лечения [24].

Оригинальные препараты и дженерики. Оригинальный препарат с фиксированной комбинацией ФП и САЛ Серетид® широко и с успехом применяется для лечения БА и ХОБЛ с помощью метиодозированного (МDI) и порошкового (Diskus) ингаляторов. Применение оригинальных препаратов возможно только при получении достоверно доказанных результатов клинических испытаний по изучению безопасности и эффективности препаратов. Так, на всех стадиях клинических исследований фиксируются все неблагоприятные реакции; это происходит и в течение ряда лет после вывода препаратов на рынок. Эти условия определяют цену оригинальных препаратов. Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные медикаменты начинают выпускать в виде дженериков — копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть полной, т. к. на нее автоматически экстраполируются результаты клинических исследований оригинального препарата. Дженерики всегда дешевле оригинальных препаратов, что расширяет возможности терапии. Требования ВОЗ к дженерикам в отношении фармацевтической и терапевтической эквивалентности довольно жесткие — дженерик должен действовать точно так же, как оригинальный препарат, иметь такие же эффективность и безопасность.

В настоящее время на рынок выведен препарат Сальмекорт, в котором фиксированная комбинация 2-х активных компонентов — ФП и САЛ соответствует по дозировке оригинальному препарату, выпускаемому в MDI. В России было проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование по проверке гипотезы о не меньших эффективности и безопасности препарата Сальмекорт (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) по сравнению с препаратом Серетид® (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) при лечении пациентов с персистирующей БА и нуждающихся в комбинированной терапии высокими дозами ИГКС и β2-адреномиметиками пролонгированного действия.

Задачи данного исследования:

1. Сравнительная оценка уровня контроля БА и его динамики в течение исследования.

2. Сравнительная оценка безопасности и переносимости препаратов Сальмекорт и Серетид®.

В исследовании принимали участие врачи из 5 ведущих медицинских учреждений России. Диагноз БА устанавливался врачом в соответствии с практикой лечебного учреждения. После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациентам (113 человек) проводился скрининг, вводный период имел продолжительность в среднем 14 дней. За это время исследователь оценивал соответствие пациента критериям включения/невключения и стабильность заболевания. Затем 107 пациентов, соответствовавших критериям включения/невключения, были рандомизированы на 2 лечебные группы.

Пациентам 1-й группы (n=56) был назначен Сальмекорт по 2 ингаляции 2 р./сут, пациентам 2-й группы (n=51) — Серетид® по 2 ингаляции 2 р./сут. Первый прием препаратов проводился в центре под наблюдением медицинского персонала после выполнения спирометрии. Исследователь инструктировал пациентов, как правильно вводить препараты.

Пациенты принимали препараты ежедневно в течение 12 нед. У них систематически проводилась спирометрия. Пациенты должны были ежедневно вести дневник — утром и вечером записывать показатели пикфлоуметрии, а также наличие симптомов БА и потребность в бронходилататорах. В период приема исследуемых препаратов было предусмотрено 3 визита пациентов в центр с периодичностью 4 нед. После завершающего визита на 85-й день от начала лечения участие пациента в исследовании прекращалось, дальнейшая терапия осуществлялась лечащим врачом.

При проведении анализа эффективности было выявлено:

• Количество пациентов с положительным ответом на лечение по данным исследования функции внешнего дыхания составило 35 (64,81%) в группе Сальмекорта и 25 (49,02%) — в группе препарата Серетид®. Отношение шансов Сальмекорт/Серетид® составило 1,92 (0,88–4,2), а относительный риск — 1,32 (0,94–1,86). Односторонний 95% доверительный интервал, в пределах которого проверялась гипотеза «не хуже», составил 0,99 для относительного риска и отношения шансов.
• При сравнении показателей контроля БА (опросник АСТ) на визитах 4 и 5 в обеих группах был отмечен статистически значимый прирост, при этом количество пациентов с приростом оценки как минимум на 1 балл составило 45 в группе Сальмекорта и 40 — в группе препарата Серетид® (рис. 1).
• Отмечен прирост показателей пиковой скорости выдоха по данным дневников пациентов в период, предшествовавший визиту 5, по сравнению с периодом, предшествовавшим визиту 2.
• За периоды исследования, предшествовавшие визитам 4 и 5, было отмечено уменьшение общего количества приступов БА. При сравнении групп препаратов Сальмекорт и Серетид® отмечено статистически значимое уменьшение общего количества приступов БА в группе Сальмекорта.
• При оценке изменения состояния пациента врачом на 5-м визите статистически значимых различий между исследуемыми группами не выявлено (рис. 2).

Анализ частоты возникновения нежелательных явлений, проведенный с использованием методики «bootstrap», не выявил статистически значимой разницы между группами терапии по данному параметру.

Ни в одном случае не было отмечено развития кандидозного поражения слизистых ротоглотки на фоне применения исследовавшихся препаратов.

Результаты исследования позволили сделать следующие выводы:

• Эффективность препарата Сальмекорт (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного) при 12-недельном лечении пациентов с персистирующей БА не меньше эффективности препарата Серетид® (25/250 мкг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного).
• На основании полученных данных о безопасности можно сделать вывод о благоприятном профиле безопасности и переносимости препарата Сальмекорт.

Следует помнить о том, что и Серетид®, и Сальмекорт не назначают для купирования симптомов БА. С этой целью предпочтительно назначать β2-агонисты короткого действия. При необходимости увеличения дозы ИГКС не следует превышать допустимые дозы САЛ. В этом случае следует назначить больному препарат с более высоким содержанием ФП.