Введение
Одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека является ревматоидный артрит (РА). Его распространенность составляет 0,5–1% (до 5% у пожилых). От 5 до 50 человек на 100 тыс. населения заболевают каждый год (среди женщин 65 лет – около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2–3:1. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания — 40–55 лет [1]. Фармакоэпидемиологические и научные исследования показали, что РА является иммунным заболеванием, при котором поражаются преимущественно мелкие суставы по типу эрозивно-деструктивного полиартрита [2, 3].Этиология и патогенез
Механизм развития болезни и отдельных ее проявлений обусловлен развитием аутоиммунного ответа, когда организм начинает воспринимать собственные ткани как чужеродные и повреждать их [4]. Поэтому РА носит комплексный или системный характер. Патофизиология РА связана с инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, делением клеток синовиальной оболочки, фибробластов, эндотелиальных клеток и патологическим разрастанием сосудов. Сосудисто-волокнистая ткань (паннус) поражает и разрушает кость и хрящи. Специализированные клетки соединительной ткани приобретают характер макрофагов и выделяют небольшие пептидные информационные молекулы – провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли, интерлейкины-1, -2, -6, -8), они, в свою очередь, вызывают активацию Т-лимфоцитов, усиливающих иммунный ответ (рис. 1).
Воспалительный процесс в организме условно можно разделить на две формы: острый и хронический. Острый воспалительный процесс является первоначальным ответом на повреждение тканей и опосредуется выделением медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов и лейкотриенов. При хроническом воспалении высвобождается целый ряд медиаторов, не играющих важной роли в процессе острого воспаления: интерлейкинов, интерферонов, ФНО-α. Все типы воспалительного процесса связаны с активацией иммунной системы, но именно в случае хронического наибольшую роль в развитии играют иммунокомпетентные клетки.
При повреждении клеток в первую очередь страдают клеточные мембраны, содержащие фосфолипиды, из которых под действием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота – предшественник воспалительных эйкозаноидов [5].
Диагностика
Для подтверждения диагноза рекомендуется применение классификационных критериев РА ACR/EULAR 2010 г. (American College of Rheumatology/European League Agains Rheumatism Rheumatoid arthritis classification criteria) [6], табл. 1.
Терапия
В соответствии с патогенезом РА в лечении данного заболевания преобладает медикаментозная симптоматическая и патогенетическая терапия [7, 8]. Используется принцип «лечение до достижения цели» (Treating to target или T2T) со следующими постулатами:1. Терапия РА проводится согласованно пациентом и лечащим врачом (ревматологом).
2. Главная цель такого лечения – обеспечить долгосрочное сохранение высокого качества жизни больного, его социальной активности путем контроля симптомов заболевания, предотвращения структурного поражения суставов и нормального их функционирования.
3. Наиболее эффективный метод достижения этой цели – полное устранение воспаления.
4. Лечение до достижения цели осуществляется путем регулярного измерения активности заболевания и корректировки терапии для достижения ремиссии [9].
Это следующие группы лекарственных средств [10–12]: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикостероидные препараты (ГКС), синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Немедикаментозные методы терапии являются дополнением к медикаментозным и применяются у определенных групп пациентов по конкретным показаниям.
НПВС являются главным образом симптоматическими средствами, подавляющими боль, воспаление, но не оказывающими влияния на нарушение целостности и структуры кости и хряща и в целом на развитие болезни. Противовоспалительный эффект обусловлен нарушением биосинтеза простагландинов, которые повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов (сенсибилизируют их) к медиаторам боли. Анальгетическое действие НПВС в основном обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2 и 12 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера. Основными нежелательными побочными явлениями, связанными с применением НПВС, являются осложнения со стороны ЖКТ (неселективные НПВС) и кардиоваскулярные осложнения (селективные ингибиторы ЦОГ-2) (рис. 2).
Глюкокортикоиды (ГКС) применяют главным образом для подавления раздражения в раздраженном суставе. Обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Противовоспалительное действие обусловлено повышением синтеза и секреции белка липокортина, угнетающего фермент фосфолипазу А2, который участвует в арахидоновом цикле. При этом нарушается синтез простагландинов и лейкотриенов (рис. 3), участвующих в развитии воспаления и аллергии. ГКС, влияя на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, стабилизируют клеточные мембраны и предотвращают выход лизосомальных ферментов. Под влиянием ГКС сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Иммуносупрессивное действие ГКС обусловлено уменьшением количества и активности Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови, снижением продукции иммуноглобулинов и влиянием Т-хелперов на В-лимфоциты, понижением содержания комплемента в крови, образованием фиксированных иммунных комплексов и ряда интерлейкинов, угнетением образования фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Прием ГКС сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга. Применение ГКС при РА должно быть ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами. Часто используется препарат преднизолон в виде мази. Данная лекарственная форма вызывает меньше соматических побочных эффектов [11].
Если не помогают НПВП и ГКС в низких дозах, то следует принимать синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), которые будут подавлять развитие болезни, замедлять прогрессирование и изменять течение самого заболевания. БПВП используются наиболее часто при системных генерализованных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. К препаратам этой группы относятся [13–16]: сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, пеницилламин, цитотоксические препараты, циклоспорин, антималярийные препараты 4-аминохинолинового ряда, биологические препараты, ритуксимаб. Все эти препараты используются в качестве патогенетической терапии (табл. 2). В отличие от симптоматической терапии группа БПВП действует гораздо медленнее, и эффект проявляется не сразу.
Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы. Метаболиты циклофосфамида и азатиоприна (фосфорамид и 6-тиоинозиновая кислота соответственно) подавляют функции Т- и В-лимфоцитов (рис. 4).
Метотрексат [19] является антагонистом фолиевой кислоты (рис. 5). Препарат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает синтез пуриновых нуклеотидов.
Предполагают, что полная ингибиция дигидрофолатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, происходит главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100–1000 мг/м2) и является основой антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. При использовании низких доз метотрексата фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глютаминированных метаболитов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, что ведет к избыточному накоплению аденозина. Пуриновый нуклеозид аденозин, образующийся после внутриклеточного расщепления трифосфата аденозина, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции [10]. Метотрексат широко используется в лечении РА, также он показал себя эффективным в предотвращении развития данного заболевания в недавнем исследовании у пациентов с недифференцированным артритом [20]. При комбинации метотрексата с базисными препаратами наблюдается возрастание эффективности терапии [21]. Метотрексат в комбинации с ингибиторами факторов некроза опухоли (TNFi) у пациентов способствовал улучшению значений DAS28 (метод исследовании болезненности и припухлости 28 суставов) по сравнению с таковыми у группы пациентов, у которых применялась монотерапия TNFi [22].
Лефлуномид (Арава) [23, 24] является иммуносупрессорным препаратом с доказанной эффективностью в отношении РА. Лефлуномид метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и плазме, превращается в активный метаболит А77-1726. Данный метаболит подавляет действие фермента дигидрооротат-дегидрогеназы (рис. 6). Фермент является важным для биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Замедляет клеточный цикл, тормозит пролиферацию аутоиммунных Т-лимфоцитов и продукцию аутоантител В-клетками. Лимфоциты не могут делиться, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно ингибирует пролиферацию лимфоцитов.
![Рис. 6. Механизм действия лефлуномида [25, 26]](/upload/medialibrary/24b/1033-8.png "Рис. 6. Механизм действия лефлуномида [25, 26]")
По данным источников [23, 27–29], механизм действия лефлуномида в опытах in vitro и in vivo связан с тем, что активный метаболит А77-1726 подавляет пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, ингибирует Т-зависимый синтез IgG и IgA антител В-клетками. На молекулярном уровне А77-1726 предотвращает переход клеток в фазу репликации ДНК (S-фаза). Одним из основных молекулярных механизмов действия является ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов в поздней G-фазе клеточного цикла.
В результате крупномасштабных исследований [30, 31] было выявлено, что лефлуномид продуктивно уменьшает отек суставов и болезненность на протяжении 12 мес. Препарат повышает физические показатели и снижает активность проявлений заболеваний после измерения DAS28 и HAQ-DI [32]. Проводились исследования по приему лефлуномида женщинами до и во время беременности (до того, как обнаружили зачатие) [33]. Однозначных данных о безопасности для плода нет, поэтому терапию препаратом нежелательно проводить при беременности (испытания на животных показали тератогенный эффект). Но при непреднамеренном приеме препарата у 93% беременных серьезных отклонений у младенцев не наблюдалось. Препарат довольно длительно выводится из организма, поэтому при обнаружении беременности предпочтительно провести процедуру очищения (wash out procedure) от препарата и его метаболита при помощи колистерамина и (или) активированного угля.
Учитывая фармакодинамические характеристики препаратов лефлуномид и метотрексат, эффективность противоревматической терапии можно повысить, используя комбинацию этих препаратов [28]. Она способствует снижению синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и доставке их в лимфоциты (рис. 7), таким образом, угнетается пролиферация лимфоцитов. Снижается взаимодействие макрофагов с лимфоцитами, ослабевает воспалительная реакция. В целом комбинированная терапия лефлуномидом и малыми дозами метотрексата эффективна и хорошо переносится пациентами с РА, может применяться до начала биологической терапии [34, 35]. Однако необходимо наблюдать за пациентами, принимающими такую комбинированную терапию, – может возникнуть вероятность угнетения костного мозга [36].
Также проводились исследования по применению 3-х препаратов: метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина (Cummins). Тройная терапия при первичном РА была достаточно эффективна в течение 39 нед. [37].
