Базисные противоревматические препараты: взгляд клинического фармаколога

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №14 от 30.08.2017 стр. 1033-1038
Рубрика: Ревматология
В обзорной статье представлены возможности воздействия современной фармакотерапии на патогенез развития и симптомы ревматоидного артрита (РА) как одного из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека. В соответствии с патогенезом РА в лечении данного заболевания применяется медикаментозная симптоматическая и патогенетическая терапия. Для улучшения качества жизни применяют два основных направления лечения: снижение интенсивности воспаления до полного его устранения, а также корректировку иммунных нарушений. На передний план выступают всевозможные комбинации известных, а также новых препаратов. Наиболее часто в медикаментозной терапии используются следующие группы лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероидные препараты, синтетические базисные противовоспалительные препараты и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами. Рассматривается возможность повышения эффективности противоревматической терапии при использовании комбинации препаратов лефлуномид и метотрексат с учетом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик данных лекарственных средств. Комбинация этих препаратов способствует снижению синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и доставке их в лимфоциты. Угнетается пролиферация лимфоцитов. Снижается взаимодействие макрофагов с лимфоцитами, ослабевает воспалительная реакция.

Ключевые слова: базисные противоревматические препараты, противовоспалительные средства, ревматоидный артрит, лечение, лефлуномид, метотрексат, комбинация препаратов, нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП.

Для цитирования: Сологова С.С., Чубарев В.Н., Максимов М.Л., Григоревских Е.М., Лапкина Н.А. Базисные противоревматические препараты: взгляд клинического фармаколога // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017. №14. С. 1033-1038
Basic antirheumatic drugs: the view of a clinical pharmacologist
Sologova S.S.1, Chubarev V.N.1, Maksimov M.L.2, Grigorevskikh E.M.1, Lapkina N.A.3

1 First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov 
2 Kazan State Medical Academy - a branch of the Russian Medical Academy of Сontinuous Professional Education
3 Yaroslavl State Medical University

The review describes the possibilities of modern pharmacotherapy in effecting the pathogenesis of development and the symptoms of rheumatoid arthritis (RA) as one of the most common chronic inflammatory diseases. Depending on the pathogenesis of RA, pharmacological symptomatic and pathogenetic therapy is used in the treatment of this disease. To improve the quality of life, the treatment is performed in two main directions: reducing the intensity of inflammation up to its full elimination, and correcting the immune disorders. For this purpose all combinations of known and new drugs are used. The most commonly used medicines are the following groups of drugs: non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticosteroid preparations, synthetic basic anti-inflammatory drugs and targeted therapy, which are currently represented by genetically engineered biological products. The article considers the possibility of increasing the effectiveness of antirheumatic therapy by using a combination of leflunomide preparations and methotrexate taking into account the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of these drugs. The combination of these drugs reduces the synthesis of purine and pyrimidine bases and their delivery to lymphocytes. The proliferation of lymphocytes is inhibited. The interaction of macrophages with lymphocytes decreases, the inflammatory reaction weakens.

Key words: basic antirheumatic drugs, anti-inflammatory drugs, rheumatoid arthritis, treatment, leflunomide, methotrexate, combination of drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs.
For citation: Sologova S.S., Chubarev V.N., Maksimov M.L. et al. Basic antirheumatic drugs: the view of a clinical pharmacologist // RMJ. 2017. № 14. P. 1033–1038.

В статье представлен взгляд клинического фармаколога на базисные противоревматические препараты

    Введение

    Одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека является ревматоидный артрит (РА). Его распространенность составляет 0,5–1% (до 5% у пожилых). От 5 до 50 человек на 100 тыс. населения заболевают каждый год (среди женщин 65 лет – около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2–3:1. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания — 40–55 лет [1]. Фармакоэпидемиологические и научные исследования показали, что РА является иммунным заболеванием, при котором поражаются преимущественно мелкие суставы по типу эрозивно-деструктивного полиартрита [2, 3]. 

    Этиология и патогенез

    Механизм развития болезни и отдельных ее проявлений обусловлен развитием аутоиммунного ответа, когда организм начинает воспринимать собственные ткани как чужеродные и повреждать их [4]. Поэтому РА носит комплексный или системный характер. Патофизиология РА связана с инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, делением клеток синовиальной оболочки, фибробластов, эндотелиальных клеток и патологическим разрастанием сосудов. Сосудисто-волокнистая ткань (паннус) поражает и разрушает кость и хрящи. Специализированные клетки соединительной ткани приобретают характер макрофагов и выделяют небольшие пептидные информационные молекулы – провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли, интерлейкины-1, -2, -6, -8), они, в свою очередь, вызывают активацию Т-лимфоцитов, усиливающих иммунный ответ (рис. 1).
Рис. 1. Механизм развития ревматоидного артрита
    Воспалительный процесс в организме условно можно разделить на две формы: острый и хронический. Острый воспалительный процесс является первоначальным ответом на повреждение тканей и опосредуется выделением медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов и лейкотриенов. При хроническом воспалении высвобождается целый ряд медиаторов, не играющих важной роли в процессе острого воспаления: интерлейкинов, интерферонов, ФНО-α. Все типы воспалительного процесса связаны с активацией иммунной системы, но именно в случае хронического наибольшую роль в развитии играют иммунокомпетентные клетки. 
    При повреждении клеток в первую очередь страдают клеточные мембраны, содержащие фосфолипиды, из которых под действием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота – предшественник воспалительных эйкозаноидов [5].

    Диагностика

    Для подтверждения диагноза рекомендуется применение классификационных критериев РА ACR/EULAR 2010 г. (American College of Rheumatology/European League Agains Rheumatism Rheumatoid arthritis classification criteria) [6], табл. 1.

Таблица 1. Классификационные критерии ревматоидного артрита по ACR/EULAR 2010 г.

    Терапия

    В соответствии с патогенезом РА в лечении данного заболевания преобладает медикаментозная симптоматическая и патогенетическая терапия [7, 8]. Используется принцип «лечение до достижения цели» (Treating to target или T2T) со следующими постулатами: 
    1. Терапия РА проводится согласованно пациентом и лечащим врачом (ревматологом). 
    2. Главная цель такого лечения – обеспечить долгосрочное сохранение высокого качества жизни больного, его социальной активности путем контроля симптомов заболевания, предотвращения структурного поражения суставов и нормального их функционирования. 
    3. Наиболее эффективный метод достижения этой цели – полное устранение воспаления. 
    4. Лечение до достижения цели осуществляется путем регулярного измерения активности заболевания и корректировки терапии для достижения ремиссии [9].
    Это следующие группы лекарственных средств [10–12]: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикостероидные препараты (ГКС), синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Немедикаментозные методы терапии являются дополнением к медикаментозным и применяются у определенных групп пациентов по конкретным показаниям.
    НПВС являются главным образом симптоматическими средствами, подавляющими боль, воспаление, но не оказывающими влияния на нарушение целостности и структуры кости и хряща и в целом на развитие болезни. Противовоспалительный эффект обусловлен нарушением биосинтеза простагландинов, которые повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов (сенсибилизируют их) к медиаторам боли. Анальгетическое действие НПВС в основном обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2 и 12 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера. Основными нежелательными побочными явлениями, связанными с применением НПВС, являются осложнения со стороны ЖКТ (неселективные НПВС) и кардиоваскулярные осложнения (селективные ингибиторы ЦОГ-2) (рис. 2).
Рис. 2. Механизм действия НПВС. Точки приложения
    Глюкокортикоиды (ГКС) применяют главным образом для подавления раздражения в раздраженном суставе. Обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Противовоспалительное действие обусловлено повышением синтеза и секреции белка липокортина, угнетающего фермент фосфолипазу А2, который участвует в арахидоновом цикле. При этом нарушается синтез простагландинов и лейкотриенов (рис. 3), участвующих в развитии воспаления и аллергии. ГКС, влияя на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, стабилизируют клеточные мембраны и предотвращают выход лизосомальных ферментов. Под влиянием ГКС сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Иммуносупрессивное действие ГКС обусловлено уменьшением количества и активности Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови, снижением продукции иммуноглобулинов и влиянием Т-хелперов на В-лимфоциты, понижением содержания комплемента в крови, образованием фиксированных иммунных комплексов и ряда интерлейкинов, угнетением образования фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Прием ГКС сопровождается развитием побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга. Применение ГКС при РА должно быть ограничено строгими показаниями и осуществляться ревматологами. Часто используется препарат преднизолон в виде мази. Данная лекарственная форма вызывает меньше соматических побочных эффектов [11].
Рис. 3. Механизм противовоспалительного эффекта
    Если не помогают НПВП и ГКС в низких дозах, то следует принимать синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), которые будут подавлять развитие болезни, замедлять прогрессирование и изменять течение самого заболевания. БПВП используются наиболее часто при системных генерализованных воспалительных аутоиммунных заболеваниях.  К препаратам этой группы относятся [13–16]: сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, пеницилламин, цитотоксические препараты, циклоспорин, антималярийные препараты 4-аминохинолинового ряда,   биологические препараты, ритуксимаб. Все эти препараты используются в качестве патогенетической терапии (табл. 2). В отличие от симптоматической терапии группа БПВП действует гораздо медленнее, и эффект проявляется не сразу.
Таблица 2. Сравнительная характеристика фармакокинетических и фармакодинамических параметров противоревматических препаратов
    Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы. Метаболиты циклофосфамида и азатиоприна (фосфорамид и 6-тиоинозиновая кислота соответственно) подавляют функции Т- и В-лимфоцитов (рис. 4). 
Рис. 4. Цитотоксические препараты. Точки приложения
    Метотрексат [19] является антагонистом фолиевой кислоты (рис. 5). Препарат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает синтез пуриновых нуклеотидов.
Рис. 5. Механизм действия метотрексата
    Предполагают, что полная ингибиция дигидрофолатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, происходит главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100–1000 мг/м2) и является основой антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. При использовании низких доз метотрексата фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глютаминированных метаболитов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, что ведет к избыточному накоплению аденозина. Пуриновый нуклеозид аденозин, образующийся после внутриклеточного расщепления трифосфата аденозина, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции [10]. Метотрексат широко используется в лечении РА, также он показал себя эффективным в предотвращении развития данного заболевания в недавнем исследовании у пациентов с недифференцированным артритом [20]. При комбинации метотрексата с базисными препаратами наблюдается возрастание эффективности терапии [21]. Метотрексат в комбинации с ингибиторами факторов некроза опухоли (TNFi) у пациентов способствовал улучшению значений DAS28 (метод исследовании болезненности и припухлости 28 суставов) по сравнению с таковыми у группы пациентов, у которых применялась монотерапия TNFi [22].  
    Лефлуномид (Арава) [23, 24] является иммуносупрессорным препаратом с доказанной эффективностью в отношении РА. Лефлуномид метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и плазме, превращается в активный метаболит А77-1726. Данный метаболит подавляет действие фермента дигидрооротат-дегидрогеназы (рис. 6). Фермент является важным для биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Замедляет клеточный цикл, тормозит пролиферацию аутоиммунных Т-лимфоцитов и продукцию аутоантител В-клетками. Лимфоциты не могут делиться, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно ингибирует пролиферацию лимфоцитов. 
Рис. 6. Механизм действия лефлуномида [25, 26]
    По данным источников [23, 27–29], механизм действия лефлуномида в опытах in vitro и in vivo связан с тем, что активный метаболит А77-1726 подавляет пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, ингибирует Т-зависимый синтез IgG и IgA антител В-клетками. На молекулярном уровне А77-1726 предотвращает переход клеток в фазу репликации ДНК (S-фаза). Одним из основных молекулярных механизмов действия является ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов в поздней G-фазе клеточного цикла.
    В результате крупномасштабных исследований [30, 31] было выявлено, что лефлуномид продуктивно уменьшает отек суставов и болезненность на протяжении 12 мес. Препарат повышает физические показатели и снижает активность проявлений заболеваний после измерения DAS28 и HAQ-DI [32]. Проводились исследования по приему лефлуномида женщинами до и во время беременности (до того, как обнаружили зачатие) [33]. Однозначных данных о безопасности для плода нет, поэтому терапию препаратом нежелательно проводить при беременности (испытания на животных показали тератогенный эффект). Но при непреднамеренном приеме препарата у 93% беременных серьезных отклонений у младенцев не наблюдалось.  Препарат довольно длительно выводится из организма, поэтому при обнаружении беременности предпочтительно провести процедуру очищения (wash out procedure) от препарата и его метаболита при помощи колистерамина и (или) активированного угля.
    Учитывая фармакодинамические характеристики препаратов лефлуномид и метотрексат, эффективность противоревматической терапии можно повысить, используя комбинацию этих препаратов [28]. Она способствует снижению синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и доставке их в лимфоциты (рис. 7), таким образом, угнетается пролиферация лимфоцитов. Снижается взаимодействие макрофагов с лимфоцитами, ослабевает воспалительная реакция. В целом комбинированная терапия лефлуномидом и малыми дозами метотрексата эффективна и хорошо переносится пациентами с РА, может применяться до начала биологической терапии [34, 35]. Однако необходимо наблюдать за пациентами, принимающими такую комбинированную терапию, – может возникнуть вероятность угнетения костного мозга [36]. 
Рис. 7. Механизм противоревматической терапии при комбинированном применении метотрексата и лефлуномида
    Также проводились исследования по применению 3-х препаратов: метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина (Cummins). Тройная терапия при первичном РА была достаточно эффективна  в течение 39 нед. [37].

    Заключение

    С каждым годом в связи с увеличением числа пациентов с РА требуются постоянное совершенствование методик терапии и периодический  мониторинг населения для выявления тенденции развития РА. Возникает потребность  в наблюдении за пациентами в стадии ремиссии и в снижении активности болезни, чтобы предотвратить по возможности возникновение рецидива [32]. Огромное число практикующих врачей на основе клинических исследований пытаются предугадать развитие патологии [9]. Для улучшения качества жизни применяют два основных направления  лечения: снижение воспаления до полного его устранения, а также корректировку иммунных нарушений. С этой целью применяются всевозможные комбинации известных, а также новых препаратов. 
Литература
1. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2010. Vol. 376(9746). P. 1094–1108.
2. Kelly`s Textbook of Rheumatology. 7th ed. Ed. E.D. Harris. Saunders, 2006.
3. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. Т. 1 / пер. с англ. М. – СПб.: Бином – Невский диалект, 1998. 612 с. [Katcung B.G. Bazisnaja i klinicheskaja farmakologija: v 2-h t. T. 1. / per. s angl. M. – SPb.: Binom – Nevskij dialekt, 1998. 612 s. (in Russian)].
4. Патофизиология: Учебник / под ред. П.Ф. Литвицкого. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. C. 75–79 [Patofiziologija: Uchebnik / pod red. P.F. Litvickogo. 4-e izd., pererab. i dop. M.: GJeOTAR-Media, 2007. S. 75–79 (in Russian)].
5. Фармакология: Учебник / под ред. А.А. Свистунова, В.В. Тарасова. М.: Лаборатория знаний, 2018. 768 с. [Farmakologija: Uchebnik / pod red. A.A. Svistunova, V.V. Tarasova M.: Laboratorija znanij, 2018. 768 s. (in Russian)].
6. Smolen J.S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update // AnnRheumDis. 2017. P. 960–977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715.
7. O’dell J.R. Drug therapy: Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2004. Vol. 350. P. 2591–2602.
8. Olsen N.J., Stein C.M. Drug therapy; New drugs for rheumatoid arthritis // N. Engl J Med. 2004. Vol. 350. P. 2167–2179.
9. Woodworth T.G., den Broeder A.A. Treating to target in established rheumatoid arthritis: Challenges and opportunities in an era of novel targeted therapies and biosimilars // BestPractice and Research Clinical Rheumatology. 2015. Vol. 29. P. 543–549. http://dx.doi.org/10.1016/j.berh.2015.10.001.
10. Клиническая фармакология: Национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с. [Klinicheskaja farmakologija. Nacional'noe rukovodstvo / pod red. Ju.B. Belousova, V.G. Kukesa, V.K. Lepahina, V.I. Petrova. M.: GJeOTAR-Media, 2014. 976 s. (in Russian)].
11. Пейдж К., Кертис М., Уокер М., Хофман Б. Фармакология: Клинический подход / пер. с англ. / под ред. Б.К. Романова. М.: Логосфера, 2012. С. 506–510 [Pejdzh К., Kertis М., Uoker М., Hofman В. Farmakologija: Klinicheskij podhod / per. s angl. / pod red. B.K. Romanova. M.: Logosfera, 2012. S. 506–510 (in Russian)].
12. Федеральные клинические рекомендации. Ревматоидный артрит. 2013. C. 14–17 [Federal'nye klinicheskie rekomendacii. Revmatoidnyj artrit. 2013. S. 14–17 (in Russian)].
13. Насонов Е.Л, Чичасова Н.В, Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии // РМЖ. 2004. №. 20. С. 1147–1151 [Nasonov E.L, Chichasova N.V, Chizhova K.A. Perspektivy primenenija leflunomida v revmatologii // RMZh. 2004. №. 20. S. 1147–1151 (in Russian)].
14. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. М.: Филоматис, 2005. 196 с. [Nasonov E.L. Metotreksat. Perspektivy primenenija v medicine. M.: Filomatis, 2005. 196 s. (in Russian)].
15. Насонов Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии // Консилиум. 2002. № 4(8). С. 426–429 [Nasonov E.L. Primenenie sul'fasalazina v revmatologii // Konsilium. 2002. № 4(8). S. 426–429 (in Russian)].
16. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-СИТИ, 1996. 345 с. [Nasonov E.L. Protivovospalitel'naja terapija revmaticheskih boleznej. M.: M-SITI, 1996. 345 s. (in Russian)].
17. Suarez-Almazor M.E, Osiri M., Emery P., Ottawa Methods Group. Rheumatoid arthritis // Evidence-Based Rheumatology // BMJ Dook. 2004. P. 243–314.
18. Weisman M.H. Progress toward the cure of rheumatoid arthritis? The BeSt study // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52(11). P. 3326–3332.
19. Cronstein B.N. Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of brheumatoid arthritis // Pharmacol. Rev. 2005. Vol. 57(2). P. 163–175. doi:10.1124/pr.57.2.3.
20. Burgers L.E., Alaart C.F., Huizinga, T. W. J., van der Helm-van Mil, A. H. M. Clinical Trials Aiming to Prevent Rheumatoid Arthritis Cannot Detect Prevention Without Adequate Risk Stratification: A Trial of Methotrexate Versus Placebo in Undifferentiated Arthritis as an Example // Arthritis and Rheumatology. 2017. Vol. 69(5). P. 926–931. doi: 10.1002/art.40062.
21. O’Dell J.R, Mikuls T.R., Taylor T.H. et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure // The New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 369. Р. 307–318. doi: 10.1056/NEJMoa1303006.
22. Manders S.H.M., Kievit W., Stolk J.N. et al. Effectiveness of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Combination with Various csDMARD in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Data from the DREAM Registry // Journal of rheumatology. 2016. Vol. 43(10). P. 1787–1794. doi: 10.3899/jrheum.151014.
23. Breedveld F.C., Dayer J-M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2000. Vol. 59(11). P. 841–849. doi: 10.1136/ard.59.11.841.
24. Люльман Х., Мор К., Хайн Л. Наглядная фармакология / пер. с нем. М.: Мир, 2012. C. 340–341 [Ljul'man H., Mor K., Hajn L. Nagljadnaja farmakologija / per. s nem. M.: Mir, 2012. C. 340–341 (in Russian)].
25. Бродецкая К.А., Иголкина Е.В., Имаметдинова Г.Р. и др. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом // Ревматология. 2017. С. 1–9 [Brodeckaja K.A., Igolkina E.V., Imametdinova G.R. i dr. Opyt dlitel'nogo primenenija leflunomida (preparat Arava) u bol'nyh aktivnym revmatoidnym artritom//Revmatologija. 2017. S. 1–9 (in Russian)].
26. Решетняк Д.В., Насонов Е.Л. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлюномида // Научно-практическая ревматология. 2001. № 5. С. 39–45 [Reshetnjak D.V., Nasonov E.L. Novye napravlenija lechenija revmatoidnogo artrita: mehanizmy dejstvija i klinicheskaja jeffektivnost' lefljunomida // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2001. № 5. S. 39–45 (in Russian)].
27. Herrmann M. L., Schleyerbach R., Kirschbaum B.J. Leflunomide, an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune disease // Immunopharmacology. 2000. Vol. 47. № 2–3. P. 273–289. doi.org/10.1016/S0162-3109(00)00191-0.
28. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide – a review of its use in active rheumatoid arthritis // Drugs. 1999. Vol. 58. P. 1137–1150.
29. Scott D.L, Strand V. Leflunomide: a new immunosuppres-sive drug. In: Strand V., Scott D.L., Simon L.S., eds. Novel therapeutic agents for the treatment of autoimmune diseases // New York: Marcel Dekker, 1997. P. 287–293.
30. Maddison P., Kiely P., Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus // Rheumatology (Oxford). 2005. Vol. 44. № 4. P. 280–286. doi: 10.1093/rheumatology/keh500.
31. Osiri M., Shea B., Robinson V. et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis // Rheumatology. 2003. Vol. 30. P. 1183–1190.
32. De Andrade N.P.B. et al. Long-term outcomes of treat-to-target strategy in established rheumatoid arthritis: a daily practice prospective cohort study // Rheumatology International. 2017. Vol. 37(6). P. 993–997. doi 10.1007/s00296-017-3695-4
33. Cassina M. et al. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy // Arthritis and Rheumatism. 2012. Vol. 64(7). P. 2085–2094. doi 10.1002/art.34419.
34. Lee S.S. Park Y.W., Park J.J. et al. Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. 2009. Vol. 38. P. 11–14.
35. Kremer J.M., Genovese M.C., Cannon G.W. et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 2002. Vol. 137. P. 726–733.
36. Qu C.H., Lu Y., Liu W.M. Severe Bone Marrow Suppression Accompanying Pulmonary Infection and Hemorrhage of the Digestive Tract Associated with Leflunomide and Low-dose Methotrexate Combination Therapy // Journal of pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2017. Vol. 8(1). P. 35–37. doi: 10.4103/jpp.JPP_93_16.
37. Cummins L., Katikireddi V.S., Shankaranarayana S. et al. Safety and retention of combination triple disease-modifying anti-rheumatic drugs in new-onset rheumatoid arthritis // Internal Medicine Journal. 2015. Vol. 45(12). P. 1266–1273. doi: 10.1111/imj.12896.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?