string(5) "20792"

1. Профилактика развития переломов костей
2. Стабилизация или увеличение костной массы
3. Уменьшение выраженности проявлений переломов и деформации скелета
4. Максимальное улучшение физикальных функций организма и качества жизни.
В связи с актуальностью проблемы остеопороза в последние годы создается большое количество новых препаратов и/или лекарственных форм, позволяющих эффективно затормозить остеопоротический процесс и предотвратить развитие переломов костей.
Вместе с тем к создаваемым антиостеопоротическим лекарственным препаратам предъявляются достаточно жесткие требования, необходимые для регистрации их в контролирующих организациях (FDA, СРМР), для последующего практического использования.
Во–первых, препарат должен продемонстрировать в многоцентровых двойных–слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях свою эффективность в отношении одновременно переломов позвоночника и внепозвоночных переломов. Для внепозвоночных переломов должны быть оценены как переломы проксимального отдела бедренной кости, так и переломы крупных костей (таза, проксимального отдела бедра, большеберцовой кости, ребер, проксимального отдела плечевой кости, дистального отдела предплечья).
Во–вторых, первоначальная исследуемая популяция должна состоять из женщин в постменопаузе с высоким риском остеопоротических переломов, основанном на известных факторах риска, таких как возраст старше 65 лет, низкая минеральная плотность костной ткани (МПК), предшествующие переломы, высокий костный метаболизм, семейная история переломов бедра, низкий индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем. Такая комбинация факторов может приводить к повышению 10–летней вероятности переломов у женщин независимо от длительности постменопаузы.
В–третьих, первоначальная длительность исследования должна составлять не менее 3 лет. При этом продолжительность исследований для доказательства безопасности препарата и костной безопасности должна быть как минимум 5 лет. Кроме того, использование данных МПК и биомаркеров взамен показателя снижения риска переломов недостаточно для регистрации нового препарата, особенно препарата с новым механизмом действия.
К основным антирезорбтивным препаратам относятся: бисфосфонаты, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и эстрогены. Все они имеют свой спектр использования, основанный на полученных в ходе клинических исследованиях доказательствах. Появление достаточно широкого круга лекарственных препаратов, использующихся для лечения остеопороза, породило некую «проблему выбора» для врача и пациента. При этом выбор предпочтительного препарата должен быть основан на его эффективности, безопасности, комфортности приема препарата (лечения), максимальной приверженности пациентов к лечению. Существуют доказательства эффективности предупреждения переломов костей для основных препаратов, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ). Градации уровня оценки доказательств следующие:
A – положительные доказательства, полученные в 1 или более качественных РКИ;
B – положительные доказательства из менее определенных РКИ;
C – непостоянные результаты из РКИ;
D – положительные результаты из обсервационных исследований;
Максимальную эффективность для всех видов остеопоротических переломов продемонстрировали эстрогены, алендронат, ризедронат и золедроновая кислота.
Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза. Механизм действия БФ можно представить следующим образом:
1. физико–химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности;
2. прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции;
3. стимуляция образования новой кости.
Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать образование кости определяет их лечебное действие при остеопорозе. В России зарегистрированы следующие препараты: алендронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат, которые относятся к азотсодержащим бисфосфонатам, и ксидифон. Эффективность последнего не доказана.
Алендронат на сегодняшний день считается «золотым стандартом» бисфосфонатов и лечения остеопороза. Именно по возможности его применения проведены максимальные по количеству и длительности исследования. Получены доказательства эффективности алендроната в отношении всех видов переломов, при этом эффективность и безопасность последующих создаваемых бисфосфонатов сравнивается с таковыми при применении алендроната.
Наиболее значимые из проведенных в отношении алендроната исследований – FOSIT– многоцентровое (34 страны) рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12 месяцев 10 мг алендроната; исследование FIT – многоцентровое (11 центров США) рандомизированное двойное–слепое плацебо–кон­тро­лируемое исследование 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3–х лет, а также длительное (10–летнее) наблюдение пациентов, продолжавших получать 5 мг и 10 мг алендроната, либо находившихся в группе плацебо. Алендронат показал высокую эффективность, увеличивая МПК во всех областях измерения от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике (уровень доказательности А), достоверно снижал частоту переломов в позвоночнике (на 47%), бедре (на 51–56%), предплечье (на 48%), у 64% больных уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков (уровень доказательности А) [1].
Как продолжение исследования FIT было проведено FLEX – исследование, оценившее динамику МПК через 10 лет в группах больных, принимавших алендронат в течение всего этого периода, или переведенных на плацебо спустя первые пять лет активной терапии. По сравнению с основной группой у лиц, принимавших плацебо, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра (–2,4%; 95% ДИ –2,9% ; –1,8%; p<0,001) и поясничном отделе позвоночника (–3,7%; 95% ДИ –4,5%; –3,0%; p<0,001), однако средний уровень МПК оставался выше исходного (до начала терапии). Через 5 лет общий риск периферических переломов (ОР, 1,00; 95% ДИ, 0,76–1,32) не различался достоверно между группами. У продолживших терапию алендронатом был значительно меньше риск клинических переломов (5,3% для плацебо и 2,4% для алендроната; ОР, 0,45; 95% ДИ, 0,24–0,85), но не переломов позвонков при рентгеноморфометрии (11,3% vs 9,8%; ОР, 0,86; 95% ДИ, 0,60;1,22). Небольшое число биопсий подвздошной кости не выявило никакой качественной патологии костной ткани. Исследование показало, что прекращение лечения через 5 лет значимо не повышает риск переломов, однако женщины с высоким риском клинических переломов позвонков должны продолжить лечение свыше 5 лет (уровень доказательности В) [2].
В 2008 г. опубликован систематический обзор Кокрановской электронной библиотеки, который включил 11 РКИ (12068 женщин), опубликованных в период 1966–2007 г. [3]. Оценивался эффект приема алендроната в дозе 10 мг/сут. на протяжении года и более в сравнении с плацебо на фоне кальция и витамина D. При вторичной профилактике значимое снижение риска переломов доказано в отношении переломов позвонков (ОР 0,55, 95% ДИ 0,43–0,69) с уменьшением абсолютного риска на 6%, периферических переломов (ОР 0,77, 95% ДИ 0,64–0,92) со снижением абсолютного риска на 2%, переломов бедра (ОР 0,47, 95% ДИ 0,26–0,85) с уменьшением абсолютного риска на 1%, переломов предплечья (ОР 0,50 95% ДИ 0,34–0,73) с уменьшением абсолютного риска на 2% (уровень доказательности А). При первичной профилактике показано только снижение риска переломов позвонков (ОР 0,55, 95% ДИ 0,38–0,80) (уровень доказательности А).
В исследовании 1258 больных постменопаузальным остеопорозом сравнивались группы пациентов, принимавших алендронат 70 мг один раз в неделю, с ежедневным приемом 10 мг. Прирост МПК составил 6,8% и 7,4% соответственно в позвоночнике, 4,1% и 4,3% – в бедре (уровень доказательности В).
В рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях показано, что прием 70 мг алендроната один раз в неделю обеспечивает терапевтическую эквивалентность ежедневной дозе препарата 10 мг и одновременно лучшую переносимость, а также удобство применения (уровень доказательности В) [4–8]. На материале, полученном при проведении биопсий подвздошной кости, не выявлено признаков остеомаляции. Нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) отмечались в меньшей степени при приеме 70 мг алендроната (уровень доказательности В) [8].
Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). В 3–месячном исследовании была оценена безопасность алендроната (70 мг/нед.) по сравнению с плацебо у больных, принимающих сопутствующую терапию НПВП. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно–ки­шечного тракта была одинакова в обеих группах (9,3% и 10,8% соответственно, р=0,744) [9]. Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно–кишечного тракта.
Гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена должны быть скорректированы до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин.) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин. препарат следует назначать с осторожностью [10].
Алендронат следует принимать за 30 мин. до еды или два часа спустя после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастро–эзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Поэтому назначение алендроната больным на постельном режиме нецелесообразно. Прием алендроната нельзя совмещать по времени с другими медикаментами.
Алендронат также зарегистрирован в FDA, как препарат для использования у мужчин со сниженной МПК: алендронат увеличивает ее в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра и снижает риск переломов позвонков (уровень доказательности А).
Алендронат эффективен в отношении профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза (уровень доказательств А).
Учитывая, что основной эффект алендроната – антирезорбтивный, представляется актуальным оценить возможность его комбинированного применения с другими препаратами.
Эффект комбинации алендроната и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) изучался в ряде исследований. В одно из них были включены женщины, получавшие ЗГТ в течение не менее одного года. Пациентки были рандомизированы для получения алендроната 10 мг или плацебо. После 12 месяцев лечения данная комбинация показала больший прирост МПК в позвоночнике и бедре, чем монотерапия каждым из препаратов. Однако нет данных об уменьшении частоты переломов [1]. Эти данные подтверждаются другим исследованием, в котором постменопаузальные женщины были рандомизированы в группы комбинированного лечения эстрадиол 2 мг + алендронат в дозах 5 мг, 10 мг или плацебо. Комбинация алендроната и ЗГТ у постменопаузальных женщин оказывала положительный эффект на МПК и маркеры костного метаболизма (уровень доказательности В) [11,12].
Продемонстрирована большая эффективность комбинации алендроната (70 мг/нед.) с альфакальцидолом (1 мкг/сут.) по сравнению с лечением алендронатом и нативным витамином D (1000 МЕ/сут.) или с монотерапией альфакальцидолом в отношении изменения МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, уменьшения боли в спине. Определена тенденция к снижению риска переломов позвонков и периферических переломов [13].
Проведены исследования по оценке эффекта комбинации алендроната и паратиреоидного гормона [14,15]. Конкурентное использование алендроната может уменьшить анаболические эффекты ПТГ. Назначение алендроната по сравнению с плацебо в течение года после терапии ПТГ позволило значимо увеличить МПК поясничного отдела позвоночника и бедра. Полученные результаты имеют клиническое значение при выборе терапии после прекращения лечения ПТГ [16].
Эффект комбинации алендроната и ралоксифена изучался в исследовании у 331 женщины, которые получали плацебо, ралоксифен 60 мг в сутки, алендронат 10 мг в сутки или их комбинации [17]. Комбинированная терапия показала большую эффективность в отношении повышения МПК поясничного отдела позвоночника и бедра, снижения маркеров костного ремоделирования по сравнению с монотерапией. Однако эффективность этой комбинации в отношении переломов неизвестна (уровень доказательности В).
Необходимо подчеркнуть, что все известные в настоящее время антиостеопоротические средства должны обязательно применяться с препаратами кальция и витамина D. Все проведенные РКИ в отношении патогенетической терапии остеопороза построены на данной комбинации. При использовании же бисфосфонатов одновременное применение кальция и витамина D особенно актуально, т.к. известно, что бисфосфонаты могут понижать содержание кальция в крови. Кроме того, повсеместно распространен гиповитаминоз или дефицит витамина D, что связано с более северным расположением большинства территорий России. Наряду с этим, большая часть населения, особенно в возрасте старше 50 лет, имеет пищевой дефицит кальция. Поэтому, комбинация алендроната и кальция с витамином D является обязательной.
Полным аналогом алендроната является Теванат. На основании исследования, подтвердившего полную биоэквивалентность оригинальному препарату, Теванат одобрен к применению в 25 странах Европы: Германия, Великобритания, Нидерланды и др., а также Теванат производства фармацевтической компании Тева в дозировке 70 мг для приема 1 раз одобрен к применению в США.
Безопасность применения Теваната подтверждена в исследовании на 120 здоровых добровольцах. В качестве препарата сравнения использовался оригинальный препарат алендроновой кислоты 10 мг и 70 мг. В течение исследования у 27 из 120 добровольцев выявлено 71 нежелательное явление, 17 из них – на фоне приема исследуемого препарата, 24 – препарата сравнения 70 мг, 30 – препарата сравнения 10 мг. При этом частота возникновения побочных эффектов оказалась на 30% ниже при приеме препарата Теваната по сравнению с препаратом сравнения.
Показаниями для назначения Теваната являются постменопаузальный и глюкокортикоидный остеопороз, а также снижение МПК у мужчин.
Противопоказания:
• чувствительность к любому из компонентов препарата
• гипокальциемии
Не рекомендуется:
• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью
• беременным и кормящим женщинам
• детям
Осторожно применять у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ.
Способ применения Теваната 70 мг 1 раз в неделю аналогичен использованию алендроната.

Литература
1. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации, второе издание. М., 2008.
2. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long–term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927–38.
3. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, Tugwell P. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD001155.
4. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G, et al. “Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis”. Aging Clin Exp Res, 2000, 12, 1–12.
5. Rizzoli et al. “Two–Year Results of Once–Weekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis” J Bone Mineral Research,2002, Nov 17(11):1988–96.
6. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, Petruschke RA, Wang L, Palmisano JJ “Patient preference for once–weekly alendronate 70 mg versus once–daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open–label, crossover study”.Clin Ther. 2002 Nov;24(11):1871–86.
7. Greenspan S, Field–Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, Wang L, Yates J, de Papp AE, Palmisano J. “Tolerability of once–weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double–blind, placebo–controlled study”.Mayo Clin Proc. 2002 Oct;77(10):1044–52.
8. Lanza F, Sahba B, Schwartz H, Winograd S, Torosis J, Quan H, Reyes R, Musliner T, Daifotis A, Leung A. “The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo–controlled endoscopy study”.Am J Gastroenterol. 2002 Jan;97(1):58–64.
9. Cryer B, Miller P, Petruschke RA, Chen E, Geba GP, Papp AE. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non–steroidal anti–inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):599–607.
10. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G, et al. “Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once week­ly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis”. Aging Clin Exp Res, 2000, 12, 1–12.
11. S.Palomba, F.Orio, JR., A.Colao, C. DI Carlo, T. Sena, G. Lombardi, F. Zullo, P.Mastrantonio. Effect of Estrogen Replacement Plus Low–Dose Alendronate Treatment on Bone Density in Surgically Postmenopausal Women with Osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2002, 87(4):1502–1508.
12. S. Evio, A. Tiitinen, K. Laitinen, O. Ylikorkala and MJ Valimaki “Effects of Alendronate and Hormone Replacement Therapy, Alone and in Combination, on Bone Mass and Markers of Bone Turnover in Elderly Women with Osteoporosis” J. Clin.l Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 89, No. 2 626–631.
13. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal ASuperiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425–34.
14. DM Black, SL Greenspan, KE Ensrud, L. Palermo, J A McGowan, TF Lang, P Garnero, ML Bouxsein, JP Bilezikian, CJ Rosen for the PaTH Study Investigators* “The Effects of Parathyroid Hormone and Alendronate Alone or in Combination in Postmenopausal Osteoporosis” N Engl J Med 2003;349:1207–15.
15. J Body, GA Gaich, W Scheele, P Kulkarni, PD Miller, A.Peretz, RK Dore, R CoОРea–Rotter, A Papaioannou, DC Cumming. “A Randomized Double–Blind Trial to Compare the Efficacy of Teriparatide [Recombinant Human Parathyroid Hormone (1–34)] with Alendronate in Postmenopausal Women with Osteoporosis”. J. Clin. Endocrino. Metab. 2002, 87(10):4528 –4535.
16. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, Lang TF, McGowan JA, Rosen CJ; PaTH Study Investigators. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1–84) for osteoporosisN Engl J Med. 2005 Aug 11;353(6):555–65.
17. Johnell, WH Scheele, Y Lu, J Reginster, AG Need, E Seeman. “Additive Effects of Raloxifene and Alendronate on Bone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling in Postmenopausal Women with Osteoporosis”. J. Clin.l Endocrnol. Metab. 2002, 87(3):985–992.