Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются при ряде заболеваний опорно–двигательного аппарата, и их эффективность уже достаточно хорошо изучена. Однако развитие побочных реакций, в частности, со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта, часто приводят к отмене терапии. У пациентов с повышенным риском (пожилые люди и пациенты с желудочно–кишечными заболеваниями в анамнезе) могут развиваться более серьезные побочные явления, такие как пептические язвы и их осложнения [1]. Иногда встречаются и побочные реакции со стороны печени и почек [2]. Очевидно, что существует потребность в препаратах с лучшим профилем побочных реакций.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются при ряде заболеваний опорно–двигательного аппарата, и их эффективность уже достаточно хорошо изучена. Однако развитие побочных реакций, в частности, со стороны верхних отделов желудочно–кишечного тракта, часто приводят к отмене терапии. У пациентов с повышенным риском (пожилые люди и пациенты с желудочно–кишечными заболеваниями в анамнезе) могут развиваться более серьезные побочные явления, такие как пептические язвы и их осложнения [1]. Иногда встречаются и побочные реакции со стороны печени и почек [2]. Очевидно, что существует потребность в препаратах с лучшим профилем побочных реакций.После перорального приема ацеклофенак, новое производное фенилуксусной кислоты ([2–(2’,6’–дихлорофениламино) фенил] ацетооксиуксусная кислота), быстро и хорошо абсорбируется. Время полужизни препарата составляет 4 часа [3]. Его эффективность, как действенного НПВП в терапии остеоартритов, ревматоидных артритов и анкилозирующих спондилитов, была доказана многими клиническими испытаниями, проводившими сравнение с кетопрофеном [4], индометацином [5,6], диклофенаком [7–10], напроксеном [11,12], пироксикамом [13] и теноксикамом [14]. Доклинические исследования на животных позволили предположить, что ацеклофенак в меньшей степени способен вызывать повреждения желудочного–кишечного тракта, чем диклофенак или другие НПВП [15–17]. У грызунов ульцерогенная активность ацеклофенака оказалась менее выраженной, чем у напроксена, диклофенака или индометацина [16].
Рандомизированные двойные слепые исследования у пациентов с остеоартритом предположили, что ацеклофенак реже вызывает побочные эффекты со стороны желудка и кишечника, а также отмену терапии, чем сравнивавшиеся НПВП [8,18]. Мета–анализ 13 испытаний III фазы [19], включивший 3574 пациентов, сравнивал ацеклофенак с другими НПВП. Частота развития побочных эффектов, желудочно–кишечных осложнений и отмены терапии на фоне приема ацеклофенака была значимо ниже (p<0,001). Краткосрочные плацебо–контролируемые исследования показали, что у пациентов с ревматоидным артритом ацеклофенак имел аналогичную с плацебо переносимость [20].
Настоящее большое обсервационнное SAMM–исследование проводилось среди общетерапевтических лечебных учреждений для того, чтобы оценить частоту возникновения побочных реакций на фоне приема ацеклофенака и диклофенака у пациентов с ревматоидными заболеваниями. Целью SAMM–исследований обычно является получение новой информации по лекарственному препарату путем оценки его безопасности в обычных клинических условиях [21]. В качестве сравниваемого препарата был выбран диклофенак, поскольку он является наиболее широко используемым НПВП с хорошо известным спектром побочных реакций.
Пациенты и методы
Дизайн исследования
Для сравнения безопасности ацеклофенака и диклофенака было проведено открытое, неслепое обсервационное исследование в соответствии со стандартами SAMM, предложенными рабочей группой специалистов. В эту группу входят представители Агентства по контролю за лекарственными средствами (Medicines Control Agency (MCA)), Комитета по безопасности лекарственных средств (Committee on the Safety of Medicines), Британской медицинской ассоциации (British Medical Association), Ассоциации Британской фармакологической промышленности (Association of the British Pharmaceutical Industry) и Королевского Колледжа врачей общей практики (Royal College of General Practitioners).
Пациенты из Великобритании включались в исследование своими лечащими врачами на протяжении двух лет. Соответствующими критериям включения считались мужчины и женщины старше 18 лет, имеющие клинически признаки ревматоидного артрита, остеоартрита или анкилозирующего спондилита. Критериями исключения были следующие: пептическая язва в стадии обострения, желудочно–кишечное кровотечение, умеренное и тяжелое нарушение функции почек (уровень сывороточного креатинина > 300 мкмоль/л), беременность или планируемая беременность, побочные явления в анамнезе (например, приступы бронхиальной астмы, острый ринит или крапивница) или гиперчувствительность к НПВП или ацетилсалициловой кислоте, а также предшествующая терапия (за исключением ибупрофена) в течение 30 дней до первого визита.
Исследуемые препараты, стратификация и методы оценки
До включения в исследование по выбору лечащего врача пациентам назначался ацеклофенак 100 мг дважды в день или диклофенак 75 мг дважды в день. Протокол исследования рекомендовал придерживаться соотношения пациентов, получающих ацеклофенак или диклофенак, равным 3:1 соответственно, для того чтобы с большей точностью выявить необычные побочные эффекты от приема ацеклофенака. Период лечения продолжался 12 месяцев, и в это время был разрешен прием сопутствующих медикаментов.
По каждому пациенту была получена и зафиксирована исходная информация (анамнез заболевания, состояние почек, курение и употребление алкоголя). Побочные эффекты регистрировались в специальных формах во время плановых визитов к лечащему врачу на 1, 6 и 12–м месяцах исследования. Наблюдение за развитием побочных реакций продолжалось еще на протяжении 30 дней после приема последней в исследовании дозы препарата.
Критерии оценки
Первичным исходом исследования была безопасность лечения, оценивавшаяся по частоте развития побочных реакций, отмены терапии вследствие развития побочных реакций, частоте наступления тяжелых побочных эффектов или смерти. В подгруппах безопасность препаратов также оценивалась в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности и других клинически значимых характеристик пациентов (например, характер и тяжесть заболевания, употребления табака и алкоголя).
Данные по всем пациентам, получавшим исследуемые препараты, были включены в анализ безопасности терапии. Побочные эффекты регистрировались по системам организма в соответствии с кодовыми знаками для Толкового словаря терминов побочных реакций (COSTART).
Побочные реакции оценивались пациентами, как легкие, умеренные или тяжелые, а лечащим врачом – как несвязанные с препаратом, возможно связанные с приемом препарата или связанные с препаратом.
Тяжелыми побочные реакции считались при наличии следующего: летальный исход, госпитализация или продление госпитализации, другие угрожающие жизни состояния, постоянная инвалидизация, передозировка, рак или врожденные нарушения.
Отмена препарата проводилась при следующих условиях: побочные реакции, недостаточный терапевтический эффект, отклонение от протокола исследования, некомплаентность, невозможность наблюдения за пациентом или другие причины, в том числе и недоступность информации.
Статистический анализ
Статистические методы анализа были применены для сравнения демографических показателей, продолжительности приема исследуемых препаратов, частоты возникновения всех побочных эффектов, тяжелых побочных реакций и смерти в обеих группах.
Категориальные (непараметрические) характеристики, такие как пол и раса, сравнивались с использованием c2 – теста. Непрерывные параметры обеих групп сравнивались при помощи вариантного анализа (ANOVA).
Сравнение частоты развития побочных эффектов, связанных с препаратами, и тяжелых побочных реакций в каждой группе проводилось с использованием точного теста Фишера. Сравнение числа пациентов, выбывших из исследования досрочно, проводилось при помощи c2 – теста.
Результаты
Характеристики пациентов
В исследование 1078 врачами было включено 10142 пациента. Среди них ацеклофенак получали 7890 пациентов, диклофенак – 2252 пациента, что соответствует соотношению 3,5:1. Кроме того, 159 пациентов получали неспецифическую терапию.
Большинство пациентов были в возрасте і 50 лет (73,9%), европеоидной расы (88,1%) и страдали остеоартритом (91,4%). Большинство пациентов были женщины (59,9%), кроме пациентов с анкилозирующим спондилитом, где доминировали мужчины (76,6%). Большая часть пациентов страдала артритом более 1 года (76,1%), а 28,1% пациентов имели длительность заболевания более 5 лет.
В целом между двумя группами не было различий по демографическим характеристикам, которые включали в себя пол, возраст, расу и вид заболевания (табл. 1). Тем не менее у пациентов, получавших ацеклофенак, длительность заболевания была значимо больше (p=0,019). Более того, значительно большее число пациентов, получавших ацеклофенак, имели тяжелые клинические проявления артрита (15,1%) по сравнению с получавшими диклофенак (12,1%).
Анализ безопасности
12–месячный период терапии закончили 27,9% пациентов, получавших ацеклофенак, и 27,0% получавших диклофенак. Средняя продолжительность приема лекарств в обеих группах была примерно одинакова: 168,1 дней для ацеклофенака и 170,0 дней для диклофенака.
Побочные эффекты
Оба препарата переносились хорошо, и большинство побочных реакций носили легкий или умеренный характер. Пациенты, получавшие ацеклофенак, сообщили о меньшем числе побочных реакций (22,4%) по сравнению с диклофенаком (27,1%) (p<0,001). Самые частые побочные реакции, зарегистрированные в обеих группах, касались пищеварительной системы (11,5%), тела в целом (6,8%) и нервной системы (2,7%). Более того, частота развития побочных реакций, затрагивавших пищеварительный тракт, на фоне приема ацеклофенака также была значительно ниже (10,6%), чем при приеме диклофенака (15,2%) (p<0,001).
Число побочных реакций, развившихся менее чем у 1% пациентов, представлено в таблице 2. У пациентов, получавших диклофенак, жалобы на диспепсию, тошноту, боль в животе и диарею предъявлялись значительно чаще. Частота развития таких реакций для диклофенака была соответственно в 1,3, 1,5, 1,8 и 2,5 раза выше, чем для ацеклофенака.
Частота остальных побочных реакций со стороны других органов и систем была очень низкой (<1%). По этой группе реакций между группами пациентов не было выявлено значимых различий, хотя у пациентов, принимавших диклофенак, чаще сообщалось об аллергических реакциях, застойной сердечной недостаточности, васкулитах, стоматите, экхимозе, апноэ, алопеции и псориазе (p<0,05). Также ни в одной из групп не было выявлено каких–либо особенностей, касающихся редких побочных эффектов.
Частота развития побочных эффектов в подгруппах пациентов (по возрасту, полу, наличию в анамнезе пептических язв, потреблению алкоголя или табакокурению) соответствовала тенденциям, выявленным в общей исследуемой популяции пациентов, с теми же межгрупповыми различиями. Побочные эффекты чаще наблюдались в самых «старых» возрастных группах, чаще у женщин (25%), чем у мужчин (21%).
Отмена терапии
Во время исследования только 59% пациентов, получавших ацеклофенак, прекратили лечение по сравнению с 63,7% пациентов, получавших диклофенак (p<0,001). Самой частой причиной отмены терапии являлся недостаточный терапевтический эффект (15,9%), побочные реакции (14,9%) и невозможность наблюдения (10,1%).
По сравнению с диклофенаком (18,7%) только очень небольшое число пациентов, принимавших ацеклофенак (14,1%), прекратило прием препарата вследствие развития побочных эффектов (p<0,001). Самыми частыми побочными явлениями, повлекшими отмену терапии, являлись реакции со стороны желудочно–кишечного тракта. В частности, частота развития тошноты, боли в животе и диареи, приведших к прекращению лечения, была соответственно на 46%, 65% и 41% меньше в группе ацеклофенака, чем в группе диклофенака (p<0,001).
Серьезные побочные реакции
Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5% пациентов, принимавших ацеклофенак, и у 1,9% пациентов, получавших диклофенак (различия статистически незначимы). Cреди них предположительно 22,2% были непосредственно связаны с приемом ацеклофенака и 34,1% – с приемом диклофенака. Тяжелые побочные явления, потребовавшие госпитализации, наблюдались у 1,2% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 1,5% – получавших диклофенак (различия статистически незначимы).
Частота развития тяжелых желудочно–кишечных кровотечений, язв и перфораций была низкой и сравнительно одинаковой в обеих группах. Тяжелые желудочно–кишечные кровотечения развились только у пяти пациентов. Среди них четыре (0,005%) – в группе ацеклофенака, и одно (0,04%) – в группе диклофенака. Серьезные язвенные поражения и перфорации развились у одного пациента, принимавшего ацеклофенак, и у двух пациентов, принимавших диклофенак. У двух пациентов на фоне ацеклофенака (0,03%) и у одного (0,04%) на фоне диклофенака развился гематомезис. О тяжелых побочных реакциях со стороны печени не сообщалось.
Смертельные исходы
Во время исследования, а также в течение 30 дней после приема последней дозы препарата скончались 26 пациентов (0,3%), получавших ацеклофенак, и 17 (0,8%) пациентов, получавших диклофенак (различия статистически незначимы). Большинство умерших пациентов (74,4%) были преклонного возраста (старше 70 лет).
Обсуждение результатов
В данной статье представлены результаты самого большого длительного проспективного обсервационного исследования по оценке в повседневной клинической практике побочных реакций, возникающих на фоне приема НПВП. Дизайн исследования четко согласовался с рекомендациями SAMM и был одобрен MCA. Выборка пациентов была репрезентативной и соответствовала популяции пациентов в обычной клинической практике.
Самым важным результатом этой работы стало то, что применение ацеклофенака сопровождалось лучшим профилем желудочно–кишечных побочных явлений и лучшей переносимостью, даже несмотря на то, что пациенты, принимавшие ацеклофенак, имели в анамнезе большую частоту заболеваний желудочно–кишечного тракта, чем пациенты из группы диклофенака. Различия между группами были большими и статистически значимыми. Например, частота возникновения абдоминальной боли, диареи и тошноты, которые вели к отмене терапии, у пациентов, получавших диклофенак, была в два раза больше, чем на фоне приема ацеклофенака. Это может обусловливать лучшую приемлемость терапии ацеклофенаком.
Механизм, лежащий в основе улучшенного профиля побочных эффектов ацеклофенака, остается неизвестным. Соответствующие механизмы сложны и вряд ли обусловлены каким–либо одним биологическим эффектом, например, таким как дифференциальная суппрессия циклооксигеназы–1 или циклооксигеназы–2. Тем не менее недавно проведенное гастроскопическое исследование показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка [22]. При терапии ацеклофенаком, напротив, содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка значительно повышено, а локальный кровоток остается неизмененным [22]. Хотя точные механизмы повышения содержания гексозамина неизвестны, небольшая структурная модификация ацеклофенака может оказать превентивный эффект в отношении повреждения слизистой оболочки желудка в результате недостаточной секреции слизи.
Улучшенная переносимость ацеклофенака по сравнению с диклофенаком, о которой сообщалось в этом большом когортном SAMM–исследовании, подтверждает результаты нескольких клинических испытаний и мета–анализов, проводивших сравнение ацеклофенака с другими препаратами группы НПВП. Поскольку исследования типа SAMM дают ценную информацию по препарату, касающуюся его безопасности у большого числа пациентов, отражающих обычный контингент клинической практики, мы можем предположить, что описанный нами улучшенный профиль безопасности ацеклофенака приведет к меньшему количеству серьезных осложнений в обычных клинических ситуациях.
