Основным показателем для назначения НПВП является боль, которая при ревматоидном артрите (РА) обусловлена сложными процессами, характерными для иммуноопосредованного воспаления. Воспаление и боль инициируется различными альгогенами, возбуждающими периферические ноцицепторные рецепторы, которыми обильно снабжены все ткани сустава. В передаче боли принимают участие 2 типа нервных волокон: в проведении острой локализованной боли заинтересованы быстрые миелинизированные А–дельта волокна, а не миелинизированные С–волокна осуществляют проведение плохо локализованной боли. Достигнув через спинной мозг ретикулярной формации и таламуса, болевые импульсы распространяются в отделы головного мозга, что может сформировать «патологический» очаг боли [2].
Основными направлениями фармакологического купирования боли являются: во–первых, уменьшение или устранение активации периферических ноцицепторов, во–вторых – воздействие на синаптическую передачу болевых стимулов и, в–третьих – усиление влияния антиноцицептивной системы на передачу болевого сигнала.
Системный прием НПВП способствует блокированию периферических ноцицепторов и передачи импульса в центральную нервную систему. Противовоспа­ли­тель­ный и анальгетический эффект этой группы препаратов, обусловлен угнетающим действием на фермент циклооксигеназу (ЦОГ), преимущественно ее противовоспалительную изоформу ЦОГ–2.
Особенно высока экспрессия ЦОГ–2 в синовии больных РА [3]. Имея сходный анальгетический эффект, НПВП различаются по токсичности. Обладающие большим ингибирующим действием в отношении ЦОГ–1 чаще вызывают развитие побочных эффектов. Более безопасны ингибирующие ЦОГ–2, имеющие короткий период полувыведения.
При выборе препарата необходимо учитывать быстроту эффекта и безопасность препарата. По­след­нее особенно важно у лиц пожилого возраста, принимая во внимание особенности метаболизма препаратов, а также совместимость НПВП с гипотензивными, сахаропонижающими и другими средствами для лечения коморбидных заболеваний.
Селективные ингибиторы ЦОГ–2 более безопасны. Но многие врачи полагают, что их эффективность меньше, чем у «классических» НПВП, к каковым относится диклофенак, признанный «золотым» стандартом по анальгетическому эффекту [4]. В сравнительном исследовании диклофенак в терапевтических дозах оказывал более выраженную ингибицию активности ЦОГ–2, чем це­лекоксиб, рефекоксиб, мелоксикам, ибупрофен, на­прок­сен. На ЦОГ–1 диклофенак действует меньше. Имен­но сбалансированность эффекта обеспечивает его высокую эффективность [5].
Нимесулид – первый НПВП с селективным ингибированием ЦОГ–2, имеющий наименьший период полувыведения (1,8–4,7 ч). Препарат широко используется в лечении различных воспалительных заболеваний, имея преимущество для больных с «аспириновой» астмой.
Сравнение эффективности и безопасности нимесулида и диклофенака в двойном слепом исследовании с участием 122 больных с плече–лопаточным периартритом показало, что через 14 дней оценку эффекта «хорошо/очень хорошо» исследователи дали 79% больных, получавших нимесулид и 78% – диклофенак. Выбыли из исследования 5 и 13 пациентов соответственно [6].
Препараты, «сберегающие» ЦОГ–1, к каковым относят мелоксикам, нимесулиды, более безопасны в этом отношении, но также не лишены побочного влияния на ЖКТ и другие органы. Для исключения побочного действия НПВП в качестве аддитивной терапии рекомендуется использовать НПВП для локального применения – мази, гели, кремы, создающие высокую концентрацию действующего вещества в периартикулярных тканях и практически не поступающие при таком применении в кровоток [7]. Использование локальных форм НПВП особенно актуально у лиц пожилого возраста, имеющих несколько факторов риска для развития побочных эффектов. В литературе до настоящего времени дискутируется вопрос о выраженности анальгетического эффекта «классических» НПВП и селективных по отношению к ЦОГ–2, что послужило основанием для проведения открытого сравнительного исследования геля диклофенака и геля нимесулида (Найз) (Dr. Reddy’s Lab) при РА.
Целью исследования явилось сравнение клинического эффекта двух локальных форм НПВП – диклофенака и нимесулида, а также скорость наступления аналь­гетического эффекта, его продолжительность.
Схема лечения: в течение 14 дней пациент трижды в день налагает полоску геля 4–5 см на кожу наиболее пораженного коленного сустава и круговыми движениями втирает в кожу по всей поверхности сустава.
Критериями включения служили:
• достоверный диагноз РА согласно критериям ACR
• наличие артрита коленного сустава и боль 40 мм ВАШ
• возраст старше 18 и младше 75 лет
• амбулаторный режим лечения
• наличие письменного согласия пациента на участие в исследовании
• одобрение локального этического комитета на про­ведение исследования
• последняя внутрисуставная инъекция кортикостероидов должна быть не ранее 3 мес. до включения в исследование
• исключена терапия другими препаратами или средствами, обладающими анальгетическим эффектом
• доза «базисных» и кортикостероидных препаратов должна оставаться стабильной, доза НПВП может быть снижена в период исследования с отметкой в индивидуальной карте.
Не включались больные с активной коморбидной инфекцией, тяжелой органной недостаточностью и с по­вреждением или инфекцией кожи над коленным (исследуемым) суставом.
Материалы и методы исследования
В исследование включено 60 больных РА, из которых 30 получали локальную терапию гелем Найз, другие 30 – гель диклофенака. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.
Для определения эффективности локальной терапии мы использовали ВАШ боли, с помощью которой оценивали боль в наиболее пораженном суставе в покое, при движении, в положении стоя/сидя, спуске/подъеме по лестнице.
Функциональные возможности оценивали по сумме баллов от 0 до 4 по способности умыться, одеться, спуститься/подняться по лестнице.
Артросонография коленных суставов проведена на аппарате Sono – Diagnost 360 фирмы Philips, линейным датчиком мощностью 7,5 МГц, в режиме реального времени по следующим параметрам: наличие жидкости в коленном суставе и кист Бейкера, толщине синовиальной оболочки.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica, version 5, с применением методов описательной статистики, критерия Wilcoxon, l – квадрат (к.м.н. О.В. Сте­па­нец).
Результаты исследования
Полный двухнедельный курс лечения закончили все пациенты.
По обезболивающему эффекту гелевые сравниваемые формы НПВП были сопоставимы. Выраженность боли в исследуемом коленом суставе достоверно уменьшалась как при ходьбе по ровной местности, так и при подъеме/спуске по лестнице в обеих группах, что представлено в таблице 2.
Следует отметить, что пациенты находились на амбулаторном режиме, то есть без ограничения двигательного режима.
Скорость наступления эффекта была различной, в среднем составляла 30 мин., длительность аналгезии сохранялась от 4 до 6 часов, что свидетельствует о не­об­ходимости трехразового нанесения геля на пораженный сустав в течение суток.
Несмотря на то, что при локальной накожной терапии в полость сустава попадает крайне мало действующего вещества, по данным сонографии сустава отмечено уменьшение выпота, размеров кист Бейкера и толщины синовиальной оболочки, что свидетельствует в пользу противовоспалительного эффекта исследуемых локальных форм, хотя и слабовыраженного. В 1–й группе число пациентов с позитивными результатами были несколько больше, чем во 2 (табл. 3).
Функциональную способность пациентов мы оценивали по 17 параметрам, в которых 0 баллов означал, что выполнение манипуляций осуществляется без тру­да, а максимально затрудненные – оценивались в 4 балла.
Уменьшение выраженности боли позитивно сказалось на способности выполнить обычные ежедневные манипуляции (движение, одевание, туалет, выполнение легкой, тяжелой работы) у 60% больных 1 гр. и 66% – 2 гр. В таблице 4 отражены в процентном отношении индивидуальная динамика функциональной активности больных, показавшая, что более чем у половины больных отмечено улучшение на 20–30%, что по критериям ACR считается значимым.
Общая оценка состояния здоровья, которая оценивалась пациентом по ВАШ, показала достоверность раз­личий до и после лечения. В 1 группе показатели улучшились с 64,1±19,7 до 51,8±19,1(p<0,005), во 2–й – c 53,57±17,3 до 41,22±16,9 (p<0,005).
Эффект локальной терапии оценили как хороший 37,9% больных 1 группы и 33,3% во 2–й, как удовлетворительный – 48,3 и 50% соответственно. Не отметили эффекта трое больных, получавших Найз и пятеро – диклофенак.
На фоне терапии у 4 пациентов I группы удалось сни­зить дозу перорального приема Найз на 100 мг.
Переносимость гелевых форм была хорошей, по­бочных реакций (местных и системных) не отмечено.
Заключение
Проведенное исследование подтвердило возможность усиления анальгетического эффекта комплексной терапии РА при включении локальных гелевых форм НПВП. По анальгетическому эффекту Найз гель не уступает «классическому» НПВП – диклофенаку и может использоваться в качестве аддитивного средства для усиления анальгетического эффекта у больных РА и даже позволяет снизить дозу при системном приеме НПВП. Кроме того, препарат Найз гель обладает хорошим противовоспалительным эффектом.
Локальная терапия гелем Найз безопасна в отношении развития нежелательных явлений. Нами не отмечено повышения АД у больных, страдающих артериальной гипертензией, не было больных с развитием гастралгий.

Литература
1. Национальное руководство «Ревматология», 2008, стр. 197
2. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли, М., 2004, 20–42
3. Siegle I, Klein T., Backman Y. T. e.a. Expression of cyclooxygenase–1 and cyclooxygenase–2 in human synovial tissue.
4. Mr Cormack k., Twycross R. Are COX–2 selective inhibitors effective analgesics? Pain Reviews, 2001, v 8, № 1, 15–26
5. Van Hecken A., Schwarty Y.I., Depre M e.a. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen and naproxen on COX–2 versus COX–1 in healthy volunteers. J. Clin. Pharmac., 2000, 40(10), 1109–20.
6. Горячев Д.В., Балабанова Р.М. Нимесулид – начало эпохи селективных ингибиторов ЦОГ–2 Русский медицинский журнал.–2003.–т.11–№25.– с.1331–1333.
7. Moore R.A., Tramer M.R., Carall D. Quantative systemic review of topically applied NSAID–s Brit. Med. J., 1998, 316, 333–338