string(5) "21511"

Воспалительные заболевания суставов – ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПcА) – являются наиболее частой патологией среди ревматических заболеваний (РЗ), которые характеризуются хроническим течением и в итоге приводят к нарушению функции суставов, потере трудоспособности, снижению качества жизни пациентов [1].
Патогенез этих заболеваний достаточно известен, ведущая роль в нем отводится дисрегуляции клеточных и гуморальных процессов воспаления у генетически предрасположенных лиц. Основная роль в аутоиммунном воспалении отводится агрессивным провоспалительным цитокинам – интерлейкинам (ИЛ), фактору некроза опухоли – α (ФНО– α), которые индуцируют активацию эндотелия, выработку оксида азота, экспрессию молекул адгезии, что способствует прогрессии воспаления. Кроме того, происходит активация системы комплемента, усиливается продукция простаноидов, киназ, активирующих болевые рецепторы. Гиперпродукция матричных металлопротеиназ и RANKL способствует деструкции ткани и резорбции кости, а ингибиция протеогликанов и синтеза коллагена замедляет репаративные процессы. Защитные механизмы, включающие ингибиторы ИЛ–1, ФНО– α и другие, уже не способны затормозить иммунное воспаление, что требует включения в схему лечения вышеуказанных заболеваний базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), особенно на ранних стадиях болезни, когда процесс можно приостановить. Хроническое течение РЗ требует приема БПВП практически на протяжении всей жизни, в связи с чем очень важен выбор препаратов как эффективных, так и более безопасных [2].
Последние 20 лет препаратом первой линии является метотрексат (МТ), прием которого, к сожалению, по истечении времени у 30–40% больных приводит либо к снижению эффективности, либо к развитию нежелательных побочных эффектов, что требует замены препарата. Альтернативой МТ служит лефлуномид (Арава, компания–производитель SAAG), зарегистрированный в РФ для лечения РА и ПсА.
Лефлуномид является пролекарством, которое быстро конвертируется в активный метаболит – А771726 с длинным периодом полувыведения – до 18 дней. Имеется дозозависимость концентрации метаболита в плазме. Препарат не удаляется из кровотока при диализе. Его концентрация снижается при приеме активированного угля или холестирамина. Метаболит хорошо связывается с альбумином (>99,3%), выделяется почками (43%) и кишечником (48%). Элиминация почками происходит в первые 96 ч после приема препарата. Клиренс метаболита ниже у детей весом менее 40 кг. У больных РА пик концентрации в плазме достигается через 6–12 ч после приема препарата, т.е. медленнее, чем у здоровых лиц. На абсорбцию препарата влияет одновременный прием пищи. In vitro метаболит ингибирует фермент CYP 450, ответственный за метаболизм варфарина, толбутамида и многих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако в клинике не было отмечено вышеупомянутых эффектов у больных, длительно принимающих НПВП. При комбинированной терапии с МТ может усилиться гепатотоксичность.
Механизм действия лефлуномида достаточно широк. Исходно эффект препарата в качестве антиревматического был подтвержден его способностью за­медлять клеточный цикл путем ингибиции синтеза de novo пиримидина рибонуклеотида с подавлением активности митохондриального фермента дигидрооротат–дегидрогеназы, обеспечивающего выработку пиримидиновых нуклеотидов, недостаток которых приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах, блокировке клеточного цикла в G1/S фазе, чем обусловлен цитостатический эффект не только Т–лимфоцитов, но и активированных моноцитов/макрофагов и В–лимфоцитов [3]. Второй фермент, который ингибирует лефлуномид – протеин–тирозинкиназа (ПТК): ингибиция снижает экспрессию ИЛ–2, повышает уровень иммуносупрессивного цитокина TGF. Для ингибиции ПТК требуются более высокие дозы препарата, используемые, как правило, в трансплантологии. Суммарно механизмы действия лефлуномида представлены в таблице 1.
Стандартная схема лечения Аравой включает прием в течение первых 3 дней 100 мг препарата, что позволяет быстро достичь необходимой концентрации в плазме, а в последующие дни пациент должен принимать ежедневно 20 мг препарата. При таком режиме время развития первого клинического ответа по критериям ACR составило 8,6 нед. против 9,5 нед. при лечении МТ. Время стабильного улучшения соответственно – 10,7 и 14,0 нед. [4]. Из–за частоты развития побочных эффектов на насыщающей дозе 100 мг/сут. около 30% врачей предпочитают начинать лечение Аравой с 20 мг/сут. В отдельных случаях возможно повышение ежедневной дозы до 40 мг. Полугодовое мультицентровое рандомизированное исследование показало, что прием 10 мг/сут. малоэффективен для лечения РА [5].
К настоящему времени проведено большое число контролируемых и открытых испытаний препарата, доказавших его высокую клиническую эффективность, в том числе способность затормозить развитие и прогрессирование деструкции суставов.
При сравнении эффективности лефлуномида с сульфасалазином и МТ показано превосходство первого по клиническому ответу при сравнении с сульфасалазином, и качеству жизни по сравнению с МТ при равном замедлении эрозивного процесса у больных РА [6,7]. В полугодовом исследовании эффективности лефлуномида у пациентов РА, ранее получавших и не получавших МТ, ACR 50 и 70%, ответ был выше у вторых (28,4%; 9,5 и 20,6%; 7,7% соответственно) [8]. Ответ на вопрос о возможности длительного применения лефлуномида был получен в пролонгированном пятилетнем исследовании, показавшем, что ответ, полученный в течение первого года лечения, сохранялся в последующем с замедлением деструкции суставов (рис. 1) [9]. Причем у пациентов с ранним РА, не имевших эрозий в начале лечения, они не выявлялись и в конце исследования, что подтвердило антидеструктивное действие препарата [10]. Привер­женность к длительному лечению БПВП была представлена в работе Grijalva C.G. и соавт. [11], в которой все противоревматические препараты были разделены на 2 группы по сравнению с МТ. Приверженность выше, чем к МТ, была у лефлуномида и биологических препаратов, ниже – у сульфасалазина и комбинации БПВП.
Особое внимание исследователей в терапии раннего РА привлечено к использованию так называемого окна возможности – периода в дебюте болезни, позволяющего наиболее эффективно использовать БПВП для достижения антивоспалительного и антидеструктивного эффекта, развития внесуставных проявлений болезни [12].
Первая декада этого столетия ознаменована активным внедрением в практику ревматологов генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП) – ингибиторов ФНО– α, ИЛ–1, ИЛ–6, антител к CD20. Создание этой группы препаратов интенсивно и экстенсивно развивается. Специальных контролируемых исследований комбинированной терапии лефлуномидом и ГИБП не проводилось, но ретроспективный анализ мультицентровых исследований и регистров по применению ГИБП свидетельствуют о том, что такая комбинация имеет превосходство над монотерапией лефлуномидом.
Ретроспективный анализ открытого мультицентрового исследования на 88 больных РА, ранее не ответивших на МТ или сульфасалазин, показал выраженное снижение числа болезненных (на 44,4%) и припухших (на 63,5%) суставов, С–реактивного белка (на 43,2%) при комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом [13]. Большинство исследователей полагает, что комбинированную схему лечения необходимо начинать с лефлуномида с последующим подключением инфликсимаба, что снижает развитие по­боч­ных эффектов.
В одной из последних публикаций по эффективности лефлуномида и ингибиторов ФНО–