Показания к использованию гепарина или других антитромботических препаратов возникают при необходимости профилактики свертывания крови или для подавления активных процессов тромбообразования в артериальном и/или венозном русле. В ревматологии основанием для назначения антитромботических препаратов на первом месте стоит антифосфолипидный синдром.
Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), и связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к b2–гликопротеину I (анти–b2–ГП I). Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к приобретенным аутоиммунным («гипокоагуляционным») тромбофилиям, которые характеризуются повышенным свертыванием крови [1,2,3].
В литературе можно встретить и другие названия: это первоначально предложенное – антикардиолипиновый синдром. Выявление при этом симптомокомплексе антител к плазменным белкам или факторам свертывания крови послужило поводом для предложения еще одного названия – антифосфолипид/кофакторного синдрома. В американской литературе АФС можно встретить под названием «синдрома черного лебедя» [4]. В 1994 г. на VI Международном Симпозиуме по аФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes, по имени английского ревматолога, впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы [3–6]. На Х Международном конгрессе по аФЛ Y. Shoenfeld из–за частого полиорганного поражения при АФС предложил называть системным антифосфолипидным синдромом по аналогии с системной красной волчанкой.
Диагностические критерии были приняты в 1999 г. в японском городе Саппоро [6] на очередной Между­на­род­ной конференции по аФЛ и обновлены в 2006 [3] (табл. 1).
Несмотря на большое количество работ, посвященных патогенезу и клиническим проявлениям АФС, публикаций по проблемам лечения тромбозов, их профилактике не так много. Единичны проспективные клинические испытания, на которых основывались бы терапевтические решения. Профилактика и лечение повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений. Противоречиво мнение и по поводу необходимости профилактического лечения при отсутствии признаков АФС, но при наличии в крови аФЛ, а также после первого эпизода тромбоза или одного случая потери плода. При многоцентровом опросе врачей различных специальностей большинство из них считали, что при наличии только серологических маркеров болезни проведение профилактического лечения больных первичным и вторичным АФС не показано [7]. Риск рецидива тромбоза особенно высок в следующих случаях:
• у больных молодого возраста с постоянно высоким уровнем антикардиолипиновых антител (аКЛ) (b2–гликопротеин I (b2–ГП I)–зависимой популяции антител), волчаночного антикоагулянта (ВА) или антител к b2–ГП I;
• при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА;
• при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе;
• при наличии других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), ак­тив­ности патологического процесса (при СКВ), при на­ли­чии сопутствующих мутаций факторов свертывания кро­ви;
• при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов;
• при сочетании высоких уровней аФЛ с другими нарушениями свертывания, в первую очередь мутацией фактора V свертывания крови, а возможно, и дефицитом других коагуляционных белков (антитромбин III, белок С или белок S), гипергомоцистеинемии.
Доказано, что у больных с наличием в крови аФЛ риск развития тромбозов высок. В проспективном исследовании здоровых мужчин было отмечено, что аФЛ–позитивность вела к 5 кратному увеличению риска тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1,8–10]. Повышенный риск тромбозов обнаруживался и у женщин с аФЛ, у которых первоначально были только акушерские проблемы (число тромбозов составило 15,7 на 100 человеко–лет за средний период наблюдения 3 года) [9]. Результаты наблюдения в течение 10 лет за больными СКВ с аФЛ, но без тромбозов показали, что у половины этих больных (52%) развился АФС [10]. Тот факт, что циркуляция аФЛ в крови является серьезным риском развития тромбозов, в настоящее время неоспорим. Следует помнить, что существует еще множество факторов риска тромботических осложнений, поэтому при лечении и профилактики тромбозов при АФС необходимо исключить или снизить другие причины, осложняющие заболевание. В первую очередь это касается отказа от курения, у женщин – исключение приема эстроген–содержащих лекарственных препаратов, при артериальной гипертонии – подбор гипотензивных препаратов, при вторичном АФС – оценка активности основного заболевания и терапевтические мероприятия, направленные на подавление активности. Инфек­ция, как известно, явилась провоцирующим фактором развития катастрофического АФС (КАФС) в 22–30% случаев [11,12]. Алгоритм антитромботической терапии при АФС и уровень доказательности этих рекомендаций приведен на рисунке 1.
АФС поражает чаще женщин молодого возраста. Среди причин невынашивания беременности аФЛ занимают одно из значимых мест. 25% женщин с рецидивирующим синдромом потери плода имеют АФС, и более чем у половины из них дебют заболевания начинается с потери беременности [13,14,15].
На сегодня стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (50–100 мг), начиная со времени до беременности и продолжая до рождения ребенка, и в послеродовом периоде. Больным с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиваться назначением не­больших доз АСК (75–100 мг/сут.) [15,16]. Однако эти больные требуют тщательного динамического клинического и лабораторного наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Рекомен­дации по профилактике тромбозов у аФЛ–по­зи­тивных больных приведены в таблице 2.
Несмотря на рекомендации приема низких доз АСК с целью профилактики тромбозов у аФЛ–позитивных больных без клинических проявлений АФС, эта терапия, по результатам нашего наблюдения, недостаточна при высокопозитивных уровнях аКЛ. Антималярийные препараты (АП), которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин (ГХ) [17,18]. Антитромботическое действие ГХ продемонстрировано при экспериментальном моделировании тромбоза у мышей, индуцированного введением аФЛ человека [19]. Известно, что хороший антитромботический препарат обладает и противовоспалительным действием. Уровень воспалительных цитокинов (интерлейкина 10 и фактора некроза опухоли) у больных СКВ, принимавших плаквенил 3 месяца и более, был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой.
В последнее десятилетие стал активно обсуждаться вопрос о возможности приема АП при беременности. ГХ проникает через плацентарный кровоток. Имеются данные о безопасности его применения для контроля активности СКВ и для профилактики тромбозов у беременных женщин [19,20]. Одно из них было проведено в Канаде. В исследование вошли дети (n=21), матери которых страдали ревматическими заболеваниями и в период с 1991 по 2000 гг. принимали ГХ и хлорохин во время беременности. Средние дозы плаквенила и хлорохина составляли 317 мг/сут. и 332 мг/сут. соответственно, длительность приема во время гестации – 7,2±2,9 мес. Признаков офтальмологических заболеваний ни у кого из детей не было выявлено, частота врожденных аномалий в данной когорте не превышала таковую в популяции [19].
Второе исследование [20] включало 35 детей от 34 женщин с различными диагнозами (СКВ – 19, системной склеродермией – 3, недифференцированным заболеванием соединительной ткани – 2, смешанным заболеванием соединительной ткани – 4, дерматомиозитом – 1, первичным антифосфолипидным синдромом – 4, ревматоидным артритом – 1). Женщины получали ГХ в дозе 200 мг/сут. не менее одного года до беременности и всю гестацию. Пять детей (11%) были недоношенными (роды на сроке 33–36 недель). Грудное вскармливание проводилось в 8 случаях до 3–6 месяцев. У 3 новорожденных отмечались изменения в анализах при оценке функции печени и почек, однако к 1 году жизни данные нарушения исчезли. При обследовании 16 детей сразу после рождения, через 6 месяцев и через год каких–ли­бо офтальмологических симптомов и осложнений терапии ГХ у матери найдено не было [20].
Более того, использование ГХ во время беременности, по мнению некоторых авторов, может оказаться полезным. Так, R.A. Levy и соавт. [21] в 2001 г. сообщили о результатах рандомизированного исследования, в которое вошли 20 беременных с СКВ и дискоидной красной волчанкой. Больные были разделены на 2 группы: половина получала ГХ, а оставшиеся 10 пациенток – плацебо. В начале исследования группы были сходны по основным клиническим проявлениям и терапии, а в конце исследования в группе плацебо активность СКВ (в баллах по шкале SLEDAI, модифицированной для беременных) была значительно выше, также как и поддерживающая доза преднизолона. Было отмечено, что только в группе плацебо развивались гестозы, в одном случае из 20–ти беременность закончилась смертью плода. Срок родоразрешения и оценка новорожденного по шкале Апгар оказались больше в группе с терапией ГХ. Новорожденные в обеих группах не имели врожденных аномалий. Нейро–офтальмологическое обследование и исследование слуха этих детей в более позднем возрасте (1,5–3,0 года) также не выявили каких–либо отклонений от нормы.
Еще одна работа, касающаяся влияния ГХ на исходы беременности при СКВ, была опубликована в 2006 г. Clowse M.E. и соавт. [22] привели результаты проспективного исследования, в котором беременные, поступившие в клинику между 1987 и 2002 гг., были разделены на 3 группы: 1–я группа включала 163 женщин, не принимавших ГХ во время беременности, 2–я – 56 пациенток, продолживших прием ГХ, 3–я – 38 больных, прекративших прием ГХ не ранее, чем за 3 месяца до зачатия или в первом триместре беременности. Частота выкидышей, потерь беременности, мертворождении и врожденной патологии не различалась между группами. Степень активности СКВ (по визуальной аналоговой шкале и по шкале SLEDAI) и частота обострений во вре­мя беременности были значительно выше у больных, прекративших прием ГХ, хотя серьезные осложнения, такие как протеинурия или тромбоцитопения, встречались с одинаковой вероятностью во всех группах. Жен­щинам, продолжавшим прием ГХ, во время беременности требовались меньшие поддерживающие дозы преднизолона. Все это позволило авторам прийти к выводу о не­це­ле­со­образности прерывания лечения ГХ во время беременности.
Несмотря на столь хорошие результаты, в России ГХ практически не используется у пациенток с СКВ и с АФС во время беременности, так как его применение в этот период до сих пор официально не разрешено.
Применение варфарина и других непрямых антикоагулянтов во время беременности, особенно в ранние сроки, противопоказано, так как это приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Риск развития тромботических осложнений велик не только во время беременности, но и в послеродовом периоде. При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. При родоразрешении естественным путем целесообразно во­зоб­новление лечения НМГ в раннем послеродовом периоде.
Как правило, терапия острых тромбозов при АФС – это назначение антикоагулянтов: обычного гепарина или НМГ в монотерапии или в сочетании с варфарином через 4–8 дней. Гепарины при сочетании с варфарином отменяются при достижении МНО 2,0, т.е. через 3–4 дня после сочетанного их применения. Успешно используется вместе с прямыми антикоагулянтами при острых тромбозах и фибринолитическая терапия в ранние сроки тромбоза.
Антикоагулянты – наиболее часто используемые препараты для лечения и профилактики тромбозов. Они делятся на антикоагулянты прямого действия, которые тормозят биологическую активность факторов свертывания крови, и антикоагулянты непрямого действия, тормозящие синтез этих факторов в печени. В свою очередь, прямые антикоагулянты по механизму ингибирования образования трмобина делятся на прямые ингибиторы тромбина (гирудин и др.), и непрямые, оказывающие антикоагулянтное действие путем непрямого угнетения тромбина, к которым относятся гепарины. Гепарин представляет собой гликозаминогликан, состо­я­щий из отрицательно заряженных мукополисахаридов [23–25]. Механизм действия гепарина основан на способности связывать антитромбин III (АТ), что приводит к торможению активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин. При высоком содержании в крови гепарина, последний нейтрализует тромбин через «кофактор гепарина II». Комплекс гепарин–АТ угнетает другие факторы свертывания IXa, Xa, XIa, XIIa. Фармокинетака гепаринов зависит от молекулярного веса, способа введения и дозы препарата. В последние годы открыта еще одна функция гепаринов – при фиксации на эндотелиальных клетках стимулировать поступление в кровь ингибитора внешнего пути свертывания, запускаемого тканевым фактором (TFPI), который, в свою очередь, блокирует протромбиназный комплекс. Гепарин намного слабее блокирует тромбин и фактор Ха, если последние связаны с фибрином (тромбом). Этим объясняется необходимость большей дозы гепарина для лечения тромбозов, по сравнению с дозой, применяемой для профилактики. При внутривенном введении гепарина большая его часть связывается в крови крупномолекулярными гликопротеинами – фибриногеном, фибронектином и др. (в основном острофазовыми белками). Повышение уровня этих белков при ряде заболеваний ослабляет действие гепарина. Ослабление действия гепарина происходит и при снижении уровня АТ при интенсивном его потреблении для инактивации факторов свертывания. Это необходимо учитывать при применении гепарина у больных с нефротическим синдромом и других состояниях, сопровождающихся снижением АТ и повышением острофазовых белков. Для оценки антикоагулянтного действия гепарина измеряется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Удлинение АЧТВ в 1,5–2,5 раза при введении гепарина по сравнению с исходным показателем тормозит распространение тромба [25].
В 70–е годы XX века было обнаружено, что при деполимеризации гепарина гепариназой снижается его способность удлинять АЧТВ, но сохраняется способность инактивировать фактор Ха. Оказалось, что снижение молекулярной массы гепарина вело к способности лишь инактивировать фактор Ха. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – новый класс антикоагулянтов. Сегодня заменяют нефракционный гепарин (НГ) при лечении тромбозов, а также при различных заболеваниях, требующих профилактики тромбозов. Характеристика НМГ приведена в таблице 3. Как и гепарин, НМГ различаются по молекулярной массе и антикоагулянтной активности. Этот класс препаратов по сравнению с гепарином имеет отличительные свойства – за счет изменения размера молекулы и степени связывания с белками и клетками крови [23,25].
Соотношение анти–Ха/анти–IIa у обычного гепарина составляет 1:1, у НМГ зависит от преобладания в них цепей с низкой молекулярной массой меньше 5400 дальтон. Этот показатель колеблется от 2:1 (у дальтепарина, тинзапарина) до 3:1 у эноксипарина и 4:1 у надропарина. От отношения антитромботического действия к антикоагулянтному в некоторой степени зависит способность вызывать геморрагические осложнения. До недавнего времени антитромботический эффект НМГ связывали с преобладанием анти–Ха активности над анти–IIa. Оказалось, что около 70% противотромботической активности осуществляется через эффекты, связанные с взаимодействием НМГ и эндотелия, приводящие к высвобождению из эндотелиальных клеток тканевого ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI) и простациклина [23]. С учетом высвобождения этих биологически активных веществ предполагается следующий механизм действия НМГ:
• ?угнетение образования различных протеаз
• ?прямое подавление фактора Ха и эластазы
• ?угнетение активации тромбоцитов и макрофагов?
• ? взаимодействие с ЛПНП с модификацией их па­то­логических свойств
• ?взаимодействие с сосудистым эндотелием
• ? модулирование эндогенных гликозаминогликанов
• ?нейтрализация эндогенного тканевого фактора.
Степень «геморрагичности» у НМГ различается и варьирует в широких пределах, однако отмечено, что они менее опасны по сравнению с НГ в отношении возникновения геморрагий, особенно в дозах, используемых для профилактики тромбозов. Подбор дозы НМГ затруднен при поражении почек, и в этом случае по предсказуемости эффекта предпочтение следует отдавать НГ. НМГ имеют ряд преимуществ перед НГ [25]:
1. Хорошая биодоступность и всасываемость при подкожном введении. Биодоступность НМГ после подкожного введения составляет около 90%, тогда как у НГ – 15–20%, что позволяет назначать НМГ не только для профилактики тромбозов, но и для лечения их.
2. Более предсказуемое антикоагулянтное действие. Низкое сродство НМГ к гепариннейтрализующим белкам плазмы крови объясняет их биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного эффекта при терапии высокими дозами.
3. Отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля лечения.
4. Устойчивость к подавляющему действию тромбоцитов. Они имеют меньшее сродство к антигепариновому фактору тромбоцитов, поэтому реже вызывают гепарин–индуцированную тромбоцитопению.
5. Длительное действие и возможность введения 1–2 раза в сутки.
6. В меньшей степени, чем НГ, вызывают остеопороз, что делает их применение предпочтительным у беременных, в старческом возрасте, после травм и переломов, при многих ревматических заболеваниях (в частности, при РА и СКВ).
7. Они менее атерогенны из–за меньшего влияния на активность липротеинлипазы, в процессе лечения не провоцируют нарушения ритма сердца в связи с меньшим влиянием на содержание в крови жирных кислот.
Все вышеописанные свойства НМГ, безусловно, ставят эту группу препаратов в первые ряды терапии акушерской патологии при АФС, а также и профилактики тромбозов у беременных с АФС и послеродовом периоде.
Стандартная терапия АФС включает терапию антикоагулянтами. НМГ, наряду с глюкокортикоидами явля­ются препаратами первой линии при терапии катастрофического АФС. С 1986 г. в ГУ Институте Ревматологии РАМН в лаборатории системных ревматических заболеваний (руководитель – профессор З.С. Алекберова) проводятся научно–клинические исследования по различным аспектам АФС. С 1995 г., с момента появления НМГ, накоплен значительный опыт по применению НМГ при первичном и вторичном АФС.
В нашем арсенале имелись различные НМГ (надропарин, дальтепарин, эноксипарин, тропарин), но мы не проводили сравнительный анализ этих препаратов. В таблице 4 приведена характеристика 76 больных АФС, из которых 28 были с первичным АФС и оставшиеся с вторичным АФС на фоне СКВ. НМГ получали еще 15 больных СКВ с нефротическим синдромом (уровень креатининаи не превышал 150 мкмоль/л и клубочковая фильтрация не ниже 60 мл/мин), 8 больных ревматоидным артритом с генерализованным кожным васкулитом и ДВС синдромом для профилактики тромбозов. Кроме общепринятого обследования, в оценку переносимости терапии входила регистрация тромбоцитопении, размера площади и глубины хронических язв, контроль уровня АТ III, продуктов деградации фибриногена (ПДФ) или Д–димеров. Снижение уровня показателей активации внутрисосудистого свертывания крови (продуктов деградации фибриногена и растворимых комплексов мономеров фибрина) у 16 больных (5 – с РА, 5 – с СКВ и 6 – с АФС) при терапии НМГ представлено на рисунке 1. У 8 пациентов отмечалось заживление хронических язв кожи (следует подчеркнуть, что трое из них получали НМГ в течение 6 месяцев). Беременности у 19 из 22 женщин с АФС, получавших НМГ с 6–12 недель гестации, окончились рождением живых детей. У 8 из 22 бе­ре­менных женщин были выявлены генетические мутации: у 3 – гетерозиготная мутация Leiden и го­мо­зи­гот­ная му­та­ция в гене метилентетрофолатредуктазы (МТГФР), у 2 – гетерозиготная мутация в гене протромбина, у одной в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене МТГФР и у 3 – гомозиготная мутация в гене ин­ги­битора ак­тиватора плазминогена 1 (РАI 1), у одной из них в со­четании с гетерозиготной мутацией МТГФР. У трех женщин беременности окончились внутриутробной ги­белью плода на сроках 18, 22 и 24 недели гестации соот­ветственно. Все три женщины с потерей плода бы­ли с первичным АФС и имели очень высокие уровни IgG–аКЛ (выше 100 GPL), позитивные по ВА и антителам к IgG–b2–ГП 1 в течение всего периода наблюдения, а так­же с мутацией в РАI 1. Никто из больных, леченных НМГ, не развил больших геморрагических осложнений. Единичные гематомы на месте инъекции препарата были зарегистрированы у 18 из 76 больных.
Основные исследования по применению НМГ при АФС касаются терапии при острых тромбозах, хирургических манипуляциях, а также ведения беременных [7,16,24].
Роль аФЛ в развитии акушерской патологии (СПП) является доказанным фактом, и патогенетически оправдана антикоагулянтная терапия с самих ранних сроков гестации. Дефект глубины инвазии трофобласта, нарушение антикоагулянтной функции плаценты с локальной активацией внутрисосудистого свертывания крови часто не улавливается клинически и лабораторными исследованиями в необходимые сроки, а уже в поздние лечебные мероприятия бывают симптоматическими [27].
Несмотря на то, что при АФС специфическая антигенная реактивность аФЛ является ключевой в механизме клинических проявлений, патогенез аФЛ–опосре­до­ван­ной акушерской патологии до конца не ясен. Ис­сле­дования на животных моделях антитело–инду­ци­ро­ван­ных потерь беременности и увеличение повреждения тканей из–за тромбоза дают основание считать, что С3 и С5 компоненты комплемента являются существенными медиаторами повреждения ткани [28]. Для нормального течения беременности необходима совершенная регуляция комплемента. Блокада каскада комплемента in vivo компонентов комплемента С3 и С5 аннулировала потерю плода и ограничение роста у беременных мышей, которым вводились человеческие иммуноглобулины с аФЛ. Кроме того, оказалось, что мыши с дефицитом комплемента С3, С5 или рецептора С5а были резистентными к повреждению плода, индуцированного аФЛ. В свою очередь, активация комплемента вовлекает и активирует нейтрофилы, моноциты, которые стимулируют высвобождение медиаторов воспаления. Гепарин, как было обнаружено еще в 1929 г., обладает антикомплементарным действием и, кроме антикоагулянтного действия, у беременных мышей с аФЛ предотвращал активацию комплемента и тем самым потерю беременности [29–31]. Другие антикоагулянты не ингибировали образование продуктов расщепления комплемента. Эти эксперименты продемонстрировали, что антикоагуляция не является существенной в предотвращении осложнений беременности, вызываемых аФЛ у мышей [31] и терапия гепарином или НМГ является патогенетической.
J. Balasch и R. Cervera [32] суммировали литературные данные, касающиеся ведения и исхода беременности у аФЛ–позитивных женщин. Как следует из таблицы 5, успешные исходы гестации отмечались при терапии только гепарином или в сочетании его с низкими дозами АСК. С появлением НМГ появились сообщения об эффективности и безопасности их использования при АФС, в том числе при беременности [33–36]. G. Triolo и соавт. [37] оценили исходы беременности у 40 аФЛ–по­зи­тивных женщин, имевших в анамнезе 3 и более случаев потери плода. С момента установления беременности женщины были разделены рандомизированно на две группы: одна получала только в/в иммуноглобулин, вторая – НМГ в сочетании с низкими дозами АСК. Пациентки, получавшие НМГ и АСК, имели больший процент живорождения по сравнению с теми, кто получал в/в иммуноглобулин. A Ruffati. и соавт. [35] в проспективном исследовании оценили эффективность и безопасность НМГ у 30 беременных с достоверным АФС. В связи с продолжением падения количества тромбоцитов в периферической крови в первом триместре гестации из 30 пациенток 3 были переведены на другую терапию и исключены из исследования. Потеря плода была зарегистрирована у 2 из оставшихся 27 пациенток (7,4%), и у 25 из них беременность закончилась родами живым плодом в сроки между 32 и 40 неделями гестации. У 19 родоразрешение завершилось кесаревым сечением. Ни у кого из рожденных младенцев не было отклонений в их состоянии. У двух из 25 рожениц были осложнения: у одной – преэклампсия и у другой – тромбоцитопения в третьем триместре беременности. Результаты исследования показали эффективность и безопасность использования НМГ у беременных с АФС. Rodney D. и соавт. [34] in vitro было продемонстрировано, что в сыворотке больных с аФЛ отмечалось дозозависимое снижение связывающей активности Ig – аКЛ и IgG антител к фосфатидилсерину под влиянием гепарина или его дериватов Еще в одном исследовании [39] по ведению аФЛ–ассоциированных гестаций женщины в зависимости от акушерской патологии и наличия АФС были разделены на 3 группы: 1–я гр. включала женщин без отягощенного акушерского анамнеза, без СКВ и без предшествующих тромбозов; 2–я – тех, у кого в анамнезе были повторные случаи ранних потерь плода (минимум – 1) без СКВ или предшествующего тромбоза, и 3–я группа – женщины с частыми случаями потерь плода, с СКВ, с тромбозами в анамнезе, с любым из перечисленных признаков или их комбинации. В отношении первой группы пациенток авторы, проанализировав четыре рандомизированных исследования [39], пришли к мнению, что эта группа женщин не требует специфического лечения, так как исходы беременности не различались в зависимости от проводимой терапии: только АСК или без нее. Для второй категории женщин результаты рандомизированных исследований привели к необходимости прекращения терапии глюкокортикоидами для улучшения исходов гестации у женщин с аФЛ. Однако для второй и третьей группы аФЛ позитивных беременных необходимо раннее назначение низких доз АСК и гепарина с продолжением этой терапии в послеродовом периоде не менее 6 недель. Отсутствие геморрагических осложнений, клинических признаков остеопороза, минимальные местные побочные реакции в виде малых гематом при использовании НМГ сделало их препаратом выбора для терапии беременных с аФЛ. Иссле­до­ва­ния по анти–Ха активности плазмы у женщин, получавших НМГ перед родоразрешением, и плазмы из пупочной вены их новорожденных не выявил статистически значимых различий активности анти–Ха у новорожденных по сравнению с контролем. Кроме того, определение цертопарина в 25 пробах материнского молока тремя незавимыми тестами показало отсутствие цертопарина в этих пробах [40]. Эти данные показали, что НМГ могут вводиться беременным и их введение не связано с риском неблагоприятного влияния на плод. Предлагаемый режим терапии гепаринами приводится в таблице 6, в таблице 7 рекомендуемый режим терапии при различных клинических проявлениях АФС [39].
В последние годы стали применять варфарин после 15–16 недель гестации. Rachel P. и соавт. [35] были оценены исходы 57 беременностей у женщин с АФС, которые в течение беременности получали эноксипарин с низкими дозами АСК. 14 из них был назначен варфарин с 15–й до 34–й недели гестации. Авторами не отмечено нежелательных явлений ни у матери, ни у новорожденных в зависимости от терапии только эноксипарином и АСК или в группе на терапии варфарином. Алго­ритм антитромботической терапии при АФС с уровнем доказательства приведен на рисунке 1 [40].
Новые антикоагулянты
в терапии тромбозов
В последние годы синтезированы новые антикоагулянты [41]. В настоящее время выделены три категории новых антитромботических средств. К первой категории относятся вещества, действующие на этапе запуска внешнего пути свертывания крови – препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фак­то­ра/фак­тора VIIa или его компонентами. К ним относятся препараты: ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2 (recombinant nematode anticoadulant protein c2, rNAPc2). Вторую группу составляют препараты, действующие на более поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов. Среди них в первую очередь действующие на активированный фактор Х – пентасахариды: фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие Х фактор при посредстве антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор Х фактора. К третьей группе относятся прямые ингибиторы тромбина – ксимелагатран. В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс.
Фондапаринукс (Fondaparinux sodium) является одним из новых антитромботических препаратов, селективно блокирующих Х фактор свертывания крови. Введение подкожно в дозе 2,5 мг/сут. более эффективно по сравнению с НГ и НМГ из–за предсказуемости действия, отсутствия необходимости лабораторного контроля. Моле­кула этого препарата не связывается плазменными белками, время полужизни составляет 17 часов и антитромботический эффект не зависит от вводимой дозы. Химической модификацией молекулы фондапаринукса явился еще один пентасахарид – идрапаринукс (idraparinux); в связи с наличием добавочной метильной группы удлинено время полужизни препарата (80 часов), что позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Данные III фазы клинического исследования от­ме­тили сопоставимость антитромботического эф­фек­та идрапаринукса в дозе 2,5–5,0–7,5 мг один раз в неделю в течение 3 месяцев с эффектом терапии варфарином. На добровольцах было показано, что рекомбинантный фактор VIIа является антидотом этих препаратов. Дан­ных по использованию пентасахаридов при АФС нет.
Еще одним мощным синтетическим прямым ингибитором тромбина (трипептид) является арготробан (argotroban). В 2000 г. FDA (Federal Drug Administration) рекомендовала его как антикоагулянт при гепарин–ин­ду­цированных тромбоцитопениях.
Большие надежды возлагаются еще на один новый антитромботический препарат – ксимелагатран (ximelagatran). Ксимелагатран – пероральное пролекарство, содержащее активный метаболит мелагатран. Механиз­мом действия ксимелагатрана является прямое ингибирование тромбина, что позволяет препарату инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Предсказуемый антикоагулянтный ответ, от­сут­ствие известных пищевых или лекарственных взаимодействий освобождает больного и врача от необходимости частого контроля за уровнем антикоагуляции и от частого изменения дозы. Быстрое начало действия ксимелагатрана исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения; широкий терапевтический индекс обес­печивает определенную безопасность лечения в отношении кровотечений. В то же время выявленное в процессе лечения повышение уровня аминотрансфераз требует осторожного их назначения.
Нет данных о применении этих препаратов у беременных с АФС, а также о применении при тромбозе у больных АФС. Имеется исследование о неэффективности фондапаринукса на мышиной модели при аФЛ–ин­ду­цированной потере беременности [29]. Ис­поль­зование других антикоагулянтов – прямых ингибиторов тромбина обсуждается, особенно в случаях развития гепарин–индуцированной тромбоцитопении.
Таким образом, современная медицина имеет в сво­ем арсенале ряд препаратов, направленных на различные звенья иммунологических нарушений и изменений гемостаза. Но при выборе тактики терапии должны учитываться возможные побочные действия и проводиться тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и показателей свертывающей и фибринолитической систем.

Литература
1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая харак­те­ри­сти­ка. Клин.мед. 1989; №1: 5–13.
2. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). Москва–Ярославль. 1995; 161 стр
3. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost 2006; 4: 295–306.
4. Harris E.N. Syndrome of black swan. Br.J.Rheumatol., 1987; 26:324–26
5. Harris E.N., Gharavi A.E., Hughes G.R.V. Antiphospholipid antibodies. Clin. Rheum.Dis. 1985;11: 591–609.
6. Wilson A, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis. Rheum 1999; 42: 1309–1311.
7. McCrae K.R. Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment? Special article. Lupus. 1996; 5: 560–570.
8. Ginsburg K.S., LiangM.H., Newcomer L., et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med. 1992; 177: 997–1002.
9. Silver R.M., Draper M.I., Scott J.R., et al. Clinical consequences of antiphospholipid antibodies: as historic cohort study. Obstet Gynecol 1994; 83: 372–377
10. Shah N., Khamashta M.A., Atsumi T., Hughes GRV. Outcome of patients with anticardiolipin antibodies: a 10 year follow–up of 52 patients. Lupus 1998; 7: 3–6
11. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Current Rheum Reports 2003;5:395–400.
12. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus.2003;12:530–534.
13. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46:1019–1027.–
14. Kutteh WH. Antiphospholipid syndrome associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low–dose aspirin is superior to low–dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1584–1589.
15. Rai R, Cohen H, Dave M, et al. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriages associated with phospholipids antibodies. Br Med J 1997;314:253–257.
16. Meroni P.L., Moia M., Derksen R.H.W.M. et al. Venous thromboembolism in the antiphospholipid syndrome: management guidelines for secondary prophylaxis. Lupus. 2003; 12: 504–507
17. Rudnicki RD, Gresham GE, Rothfield NF. The efficacy of antimalarials in systemic lupus erythematosus.J.Rheumatol.1975; 2: 323–330.
18. Wallace DJ, Linker–Israeli M, Metzger AL, Stecher VJ.The relevance of antimalarial therapy with regard to thrombosis, hypercholesrolemia and cytokines in SLE. Lupus. 1993; 2 9 Suppl1) S13–15
19. Klinger G., Morad Y., Westall C.A. et al. Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases. Lancet, 2001, 358, 813–814
20. Motta M., Tincani A., Faden D. et al. Antimalarial agents in pregnancy. Lancet, 2002, 359, 524–525
21. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study. Lupus. 2001, 10 (6), 401–404
22. Clowse M.E., Magder L., Witter F., Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum., 2006, 54(11), 3640–3647
23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. Москва 1997. 175 стр.
24. Bates S.M., Weitz J.I. Emerging anticoagulants drugs. Arterioscl. Thromb Vasc. Boil. 2003; 23: 1491–1500
25. Hirsh J. Low molecular weight heparins. Fouth edtition. 2007. BC Decker Inc. Hamilton. 111.
26. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management, and controversies. Obstet Gynecol 2003;101:1333–1344.
27. SIMONE N. DI, LUIGI M. P.,. MARCO D et al. Pregnancies Complicated with Antiphospholipid Syndrome: The Pathogenic Mechanism of Antiphospholipid Antibodies: A Review of the Literature
Ann. N.Y. Acad. Sci., 2007; 1108(1): 505 – 514.
28. Giannakopoulos B, Passam F, Rahgozar S, Krilis SA. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2007 (Jan 15);109(2):422–30. [Medline].
29. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody–induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med. 2004;10(11):1222–6. [Medline].
30. Lockshin M.D. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2006;64(1–2):57–59.[Medline].
31. Girardi G, Lockshin M.D. Salmon J.E. The antiphospholipid syndrome as disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant patients. Nat. Clin Pract.Rheumatol. 2007; 3(3): 140–147.
32. Balasch J., Cervera R. Reflections on the management of reproductive failure in the antiphospholipid syndrome – the clinician’s perspective. Lupus 2002; 11: 467–477
33. Makatsaria A.D., Bitsadze V.O, Dolgushina N.V. Use of the low–molecular weight heparin nadroparin during pregnancy. A review. Curr.Med.Res.Opin. 2003; 19: 4–12
34. Rodney D. Franklin and William H. Kutteh, Effects of Unfractionated and Low Molecular Weight Heparin on Antiphospholipid Antibody Binding In Vitro Obstetrics & Gynecology 2003;101:455–462
35. Rachel P., Mordechai D., Pnina L. et al. Low molecular weight heparin and warfarin in the treatment of patients with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Thromb. Hem.2001;86(6):1379–1384.
36. Ruffatti A, Favaro M, Tonello M et al. Efficacy and safety of nadroparin in the treatment of pregnant women with antiphospholipid syndrome: a prospective cohort study. Lupus, 2005; 14(2): 120 – 128.
37. Ganapathy G.,. Whitley G. S. J, Cartwright J.E. et al. Effect of heparin and fractionated heparin on trophoblast invasion. Hum. Reprod., September 1, 2007; 22(9): 2523 – 2527.
38. Triolo G., Ferrante A., Ciccia F. et al. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheumatism. 2003; 48; 728– 731.
39. Derksen R., Khamashta M.A, Branch D.W. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2004; 50; 1028–1–39
40. Richter C, Sitzmann J, Lang P, et al. Excretion of low molecular weight heparin in human milk . Br J Clin Pharmacol. 2001 Dec;52(6):708–10
41. Lim W., Crowther M.A., Eikelboom J.W. Management of antiphospholipid antibody syndrome. JAMA. 2006; 295: 1050–1057
42. Pengo V. New trends in anticoagulant treatment. Lupus. 2005; 14: 789–793.