Гиперинтерферонемия при ревматических заболеваниях как фактор защиты против вирусных инфекций

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Гиперинтерферонемия при ревматических заболеваниях как фактор защиты против вирусных инфекций

Ревматология

603

28 ноября 2022

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия

Роль гиперинтерферонемии в патогенезе ревматических заболеваний (РЗ) доказана во многих исследованиях, но на сегодняшний день отсутствуют исследования, демонстрирующие саногенетическую роль гиперинтерферонемии как фактора противовирусной защиты у пациентов с РЗ. В данной статье авторы рассматривают защитную роль гиперинтерферонемии у пациентов с РЗ при вирусных инфекциях. Так, на сегодняшний день в ряде крупных исследований, организованных Глобальным ревматологическим альянсом и Европейской антиревматической лигой, констатируется лишь влияние тех или иных факторов и различных лекарственных средств на течение новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ, но отсутствуют объяснения причин такого влияния. Это обстоятельство послужило толчком к изучению нами уровня интерферонов (ИФН) как фактора противовирусной защиты у пациентов с РЗ и влияния противоревматических препаратов на уровень ИФН. Авторами представлены и обсуждаются предварительные результаты собственного исследования, в котором было показано, что подавление продукции ИФН у разных иммуносупрессивных препаратов значительно отличается.

Ключевые слова: COVID-19, аутоиммунные заболевания, интерферон, цитокины, противоревматические препараты, ревматические заболевания, вирусы.

Hyperinterferonemia in rheumatic diseases as a protection factor against viral infections

V.V. Vakhlevsky, V.V. Tyrenko, I.S. Svintsitskaya S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg

The role of hyperinterferonemia in the pathogenesis of rheumatic diseases (RD) has been proven in many studies. However, to date there are no studies demonstrating the sanogenetic role of hyperinterferonemia as an antiviral protection factor in patients with RD. In this article, the authors consider the protective role of hyperinterferonemia in patients with RD in viral infections. Nowadays, in a number of large-scale studies organized by the Global Rheumatology Alliance (GRA) and the European Alliance of Associations for Rheumatology (EALAR), only the influence of certain factors and various medications on the course of a new coronavirus infection in patients with RD is stated with no explanations for the reasons for such an influence. This circumstance was the impetus for our study of the interferons (IFN) level as a factor of antiviral protection in patients with RD and the effect of anti-rheumatic drugs on the IFN level. The authors present and discuss th e preliminary results of their research, in which it was shown that the inhibition of IFN production in various anti-rheumatic drugs differs significantly.

Keywords: COVID-19, autoimmune diseases, interferon, cytokines, anti-rheumatic drugs, rheumatic diseases, viruses.

For citation: Vakhlevsky V.V., Tyrenko V.V., Svintsitskaya I.S. Hyperinterferonemia in rheumatic diseases as a protection factor against viral infections. RMJ. 2022;6:36–41.

Для цитирования: Вахлевский В.В., Тыренко В.В., Свинцицкая И.С. Гиперинтерферонемия при ревматических заболеваниях как фактор защиты против вирусных инфекций. РМЖ. 2022;6:36-41.

Введение

Проблема инфекционной патологии у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) всегда занимала особое место в ревматологии. Этому способствует и наличие дисбаланса со стороны собственной иммунной системы, и применение иммуносупрессивной терапии. Более того, многие инфекционные агенты в ревматологии рассматриваются как триггерные факторы. Так, по оценкам специалистов, инфекционные заболевания у человека вызываются примерно 600 различными вирусами [1].

Вирусы были открыты в 1892 г. русским ученым Д.И. Ивановским, но только к 1930–1940 гг. была сформулирована концепция о вирусах как организмах [1]. Такое запоздалое понимание важности вирусов как инфекционных агентов привело и к задержке разработки эффективных методов лечения, и только в 1950-х годах началось активное изучение вирусов и факторов защиты организма от них. Это обстоятельство дало мощный толчок к изучению механизмов противовирусной защиты организма, и в 1957 г. в Великобритании A. Isaacs и J. Lindenmann описали механизмы вирусной интерференции. Тогда же была доказана связь этого феномена с уникальными антивирусными белками — интерферонами (ИФН) [2].

Как видно из рисунка 1, ИФН активируют доиммунные и клеточно-опосредованные иммунные механизмы, связанные с активацией макрофагов и дендритных клеток (ДК), активацией натуральных киллеров (NK) и цитотоксических СD8⁺ Т-лимфоцитов. Макрофаги расщепляют крупные белковые молекулы антигена до пептидов размером 12–25 аминокислотных остатков за счет увеличения активности окислительных ферментов в фаголизосомах. В итоге это приводит к усилению антигенпрезентации и активации клеточно-опосредованных механизмов адаптивного противовирусного иммунитета. Другими немаловажными клеточными элементами противовирусной защиты являются NK и СD8⁺ Т-лимфоциты. Они активируются разными механизмами, но в итоге это приводит к активации перфорин-гранзимовой системы и запуску апоптоза в вирус-инфицированной клетке без развития воспаления [3].

Рис. 1. Влияние ИФН на различные клеточные элементы иммунной системы

Индукция синтеза ИФН (рис. 2) происходит при проникновении различных патогенов (вирусы, бактерии) в организм человека, которые реагируют с паттерн-распознающими рецепторами [4]. Одним из вариантов таких рецепторов являются толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor — TLR). Основными рецепторами, распознающими вирусные нуклеиновые кислоты, служат эндосомальные TLR-3, -7, -8 и -9 [5].

Рис. 2. Этапы активации интерфероновых генов и механизм действия ИФН [4]

Основной механизм действия ИФН — подавление трансляции вирусной ДНК или РНК на рибосомах вирус-инфицированной клетки [6, 7].

Таким образом, ИФН являются важными факторами естественного (врожденного) иммунитета и осуществляют распознавание и элиминацию носителей чужеродной генетической информации [6, 8, 9].

Одним из важных моментов в противовирусной защите организма является не только выработка ИФН, но своевременность их продукции (рис. 3) [10].

В течение первых 30–40 мин происходит активация клеточного генома после воздействия внешних факторов с клеточными рецепторами, уже через 2–3 ч в периферической крови определяются функционально активные молекулы ИФН. Через 6–8 ч их концентрация достигает максимума, обеспечивая защиту окружающих клеток от чужеродной информации, и в дальнейшем происходит элиминация вируса (см. рис. 3) [11–13].

Рис. 3. Уровень ИФН в зависимости от стадии инфекционного процесса [10]

Интерфероновый ответ при COVID-19

Вследствие несвоевременности ответа при новой коронавирусной инфекции COVID-19 заболевание протекает более тяжело [14]. Более поздняя продукция ИФН (на 4-й неделе заболевания) также приводит к более тяжелому течению COVID-19 и неблагоприятному прогнозу [15]. Недостаточный синтез ИФН вызывает нарушение адекватного противовирусного ответа. Данная гипотеза подтверждается результатами экспериментальных исследований (с удалением рецепторов ИФН, а также у нокаутированных мышей по гену STAT1 или при введении нейтрализующих антител к ИФН I типа) [16]. Эта закономерность характерна для большинства вирусов, в том числе и SARS-CoV-2. Недавние исследования in vitro показали, что SARS-CoV-2 высокочувствителен как к ИФН-α, так и к ИФН-β [17, 18]. Наличие аутоантител, нейтрализующих ИФН-α₂ и/или ИФН-ω, выявлено у 20% пациентов старше 80 лет с угрожающей жизни пневмонией, вызванной COVID-19. Такие же антитела присутствуют более чем у 13,6% пациентов в других возрастных группах [19]. Ретроспективное когортное исследование 446 пациентов с COVID-19 показало, что раннее введение ИФН-α_2b способствовало сокращению дней госпитализации, в то время как поздняя терапия ИФН увеличивала смертность и задерживала выздоровление [20].

Так, ранняя гиперпродукция ИФН приводит к формированию острого воспалительного ответа в месте внедрения патогена и последующей его элиминации из организма. В то же время при длительной хронической гиперинтерферонемии создаются патогенетические предпосылки к развитию аутоиммунитета с хронической альтерацией собственных тканей организма.

Таким образом, гиперинтерферонемия в острой стадии инфекционного процесса имеет важное саногенетическое значение. Изучение ИФН не ограничивается только противовирусными свойствами данных молекул, оценивается их влияние на патогенез различных заболеваний, в том числе РЗ.

Роль гиперинтерферонемии в патогенезе РЗ

В 1974 г. впервые профессором С.В. Скурковичем теоретически обосновано применение антитела к ИФН для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [21]. Это были первые попытки изучения гипер-интерферонемии как основы патологического процесса при РЗ. В 1980-е годы активно проводились исследования по определению ИФН-α в сыворотке крови и тканях пациентов с системной красной волчанкой (СКВ)[22, 23]. В начале 2000-х годов определена роль ДК и ИФН-α в патогенезе СКВ [24]. В последние годы накоплено большое количество данных о роли ИФН-α при аутоиммунных заболеваниях [25, 26]. Наиболее хорошо изучена патогенная роль ИФН-α при СКВ [27, 28]. Гиперинтерферонемия ИФН-α в сыворотке пациентов с СКВ в первую очередь обусловлена преобладанием ИФН-α [29]. Доказана четкая корреляционная связь между уровнем циркулирующего ИФН-α и тяжестью течения СКВ [30], а также наличием антител к Ro/SS-A и антител к рибонуклеопротеидам [31]. В то же время синтез аутоантител к ИФН-α характеризовался более благоприятным течением СКВ [32]. Увеличение уровня плазмоцитоидных ДК и ИФН-α/β в синовиальной ткани было отмечено и у пациентов с ревматоидным артритом (РА) [33]. Имеются данные о гиперинтерферонемии ИФН-α при синдроме Шегрена (СШ) [34, 35], так как отмечено носительство сходных генов, ассоциирующихся с гиперпродукцией ИФН-α как при СКВ, так и при СШ [36]. Гиперинтерферонемия ИФН-α определялась и у пациентов с системной склеродермией [37], и у пациентов с дерматомиозитом/полимиозитом [38, 39]. Кроме того, была показана и роль ИФН-γ в патогенезе РА, при котором уровень ИФН-γ достоверно выше, чем у здоровых. Более того, уровень ИФН-γ повышался в зависимости от степени активности заболевания (табл. 1) [40].

Таблица 1. Сравнительная характеристика влияния различных групп иммуносупресcивных препаратов на риск развития неблагоприятных исходов у пациентов с РЗ, перенесших COVID-19 [41]

Таким образом, роль гиперинтерферонемии в патогенезе РЗ доказана большим количеством исследований, но на сегодняшний день отсутствуют работы, доказывающие саногенетическую роль гиперинтерферонемии как фактора противовирусной защиты у пациентов с РЗ.

В исследовании, инициированном Глобальным ревматологическим альянсом и Европейским альянсом ассоциации ревматологов (EULAR), проведенном в период с 24 марта 2020 г. по 12 апреля 2021 г., зарегистрировано в общей сложности 15 127 человек с РЗ, переболевших COVID-19. Авторами проанализированы данные 2869 пациентов с РА, которые принимали абатацепт (n=237), ритуксимаб (n=364), ингибиторы интерлейкина (ИЛ) 6 (n=317), ингибиторы янус-киназ (JAK) (n=563) или ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО) (n=1388) (см. табл. 1) [41].

В своем исследовании авторы пришли к выводу, что применение ритуксимаба или ингибиторов JAK в период заболевания COVID-19 связано с худшими исходами COVID-19 по сравнению с исходами у пациентов, получавших ингибиторы ФНО [40]. В данной работе констатируется лишь факт влияния противоревматических препаратов на течение COVID-19, но отсутствует объяснение этих наблюдений.

Изучение уровней ИФН у пациентов с РЗ

Нами проведено изучение уровня ИФН как фактора противовирусной защиты у пациентов с РЗ и влияние противоревматических препаратов на их уровень.

С целью выявления работ, посвященных данной проблематике при других вирусных инфекциях, в том числе и при COVID-19, перед началом исследования авторами проведен информационный анализ глубиной до 10 лет с использованием как отечественных, так и зарубежных журналов, электронных баз данных: реферативных баз PubMed на сайте www.pubmed.com, фондов ЦНМБ 1 МГМУ им. И.М. Сеченова на сайте http://www.scsml.rssi.ru/, РГБ на сайтах http//www.rsl.ru; www.medline.ru; www.elibrary.ru.

Анализ литературы позволил выявить такие факторы риска неблагоприятного течения вирусных заболеваний, как сопутствующие заболевания, влияние иммуносупрессивных препаратов на течение COVID-19.

Проводился отбор пациентов с РЗ, перенесших COVID-19. Оценивалась активность РЗ (с помощью стандартных индексов активности в соответствии с нозологической формой РЗ) по данным медицинских карт до заболевания COVID-19. Анализировалась проводимая терапия до COVID-19, а также наличие значимой сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет). После ретроспективного анализа полученных данных пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа — с иммуновоспалительными заболеваниями (спондилоартриты (СпА)), 2-я группа — с аутоиммунными заболеваниями (РА, СКВ, СШ), каждая из групп поделена на 2 подгруппы: 1-я подгруппа — со значимыми сопутствующими заболеваниями, 2-я — без значимой сопутствующей патологии. Третью группу составили здоровые добровольцы. Отбор образцов крови проводился до очередного введения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), таргетных синтетических препаратов (отмывочный период выбирали с учетом периода полувыведения лекарственного средства). После инкубации образцов цельной крови с лекарственными препаратами в течение 3 ч (сульфасалазин, метотрексат, гидроксихлорохин, голимумаб, цертолизумаба пэгол, секукинумаб, ритуксимаб или упадацитиниб) оценивался уровень ИФН в крови с помощью моноклональных антител. За нормальные значения принимались параметры уровня ИФН у здоровых лиц без РЗ до добавления в их образцы крови иммуносупрессивных препаратов. В качестве контроля использовался физиологический раствор.

На данный момент в исследовании приняло участие 37 человек, из них 20 — с СпА, 10 — с аутоиммунными заболеваниями (РА, СКВ, СШ), 7 человек — здоровые добровольцы (контрольная группа). С учетом небольшого объема выборки на момент написания данной статьи не учитывались такие факторы, как наличие значимой сопутствующей патологии, возраст пациентов, и не оценивались корреляционные связи между активностью заболевания и уровнем гиперинтерферонемии.

Предварительные результаты исследования представлены на рисунке 4. Следует отметить, что ИФН-α при длительной продукции подавляет продукцию ИНФ-γ, и, соответственно, подавление выработки ИФН-α сопровождается повышением уровня ИФН-γ. Наличие гиперинтерферонемии (преимущественно за счет ИФН-α), наблюдаемой у пациентов как с аутоиммунными, так и с иммуновоспалительными заболеваниями, не вызывает сомнений. При этом подавление продукции ИФН у разных иммуносупрессивных препаратов значительно отличается. Так, если у одного из представителей ингибиторов JAK — упадацитиниба снижение уровня ИФН объясняется его основным механизмом действия, то причина снижения уровня ИФН при воздействии другими группами иммуносупрессивных препаратов остается неясной. Более того, наличие гиперинтерферонемии в группе здоровых добровольцев при воздействии различных групп иммуносупрессивных препаратов требует дальнейшего, более глубокого изучения данного феномена.

Рис. 4. Влияние различных иммуносупрессивных препа- ратов на уровень ИФН-α (А) и ИФН-γ (B) в крови (in vitro)

Стоит отметить, что препараты, нейтрализующие ФНО-α и ИЛ-17, достоверно значимо снижают уровень как ИФН-α, так и ИФН-γ, что, вероятнее всего, связано не с прямым эффектом указанных групп препаратов, а с дополнительными (плейотропными) эффектами. Еще одним достаточно важным моментом является подавление уровня ИФН-α анти-В-клеточным препаратом ритуксимаб.

Таким образом, полученные данные позволяют предположить высокий риск инфекционных осложнений при применении иммуносупрессивной терапии у пациентов с РЗ через подавление интерферонообразования как основного фактора противоинфекционной защиты организма.

COVID-19 у пациентов с ИВРЗ

На сегодняшний день отсутствует четкая стратегия ведения пациентов с РЗ во время пандемии COVID-19. Согласно временным методическим рекомендациям [42] в случае инфицирования SARS-CoV-2 пациентов с ИВРЗ следует временно (до полного выздоровления) прервать их лечение стандартными БПВП (метотрексат, лефлуномид, азатиоприн), ГИБП (ингибиторы ФНО-α, ИЛ-6, -17, -12/23, -23), блокаторами костимуляции Т-клеток, анти-В-клеточными препаратами (ритуксимаб, белимумаб) и таргетными БПВП (ингибиторы JAK и фосфодиэстеразы 4-го типа). В то же время пациентам без РЗ рекомендуется назначение ингибиторов JAK-1, -2 (барицитиниба или тофацитиниба) или ГИБП: или антагониста рецептора ИЛ-6 левилимаба (подкожно/внутривенно), или блокатора ИЛ-6 олокизумаба (подкожно/внутривенно), или антагониста рецептора ИЛ-1α/ИЛ-1β — анакинры в течение первых 7 дней болезни и/или при положительном результате лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2 и/или антигены SARS-CoV-2.

На наш взгляд, с учетом полученных данных подобная концепция ведения пациентов с РЗ в период пандемии COVID-19 является не совсем корректной.

Так, COVID-19, как и другие вирусные инфекции, имеет определенные стадии заболевания. Первая стадия обусловлена прямым вирусным воздействием на клетки организма в месте внедрения вируса. На данном этапе гиперинтерферонемия имеет решающее значение в локализации очага инфекции и элиминации вирусов, в связи с чем отмена иммуносупрессивной терапии при инфицировании SARS-CoV-2 абсолютно оправдана.

В данной стадии заболевания большую роль играет наличие значимой сопутствующей патологии, такой как ИБС и АГ, в основе которых лежит атеросклероз как хронический воспалительный процесс. Основными клеточными компонентами атеросклеротической бляшки выступают активированные макрофаги — основные продуценты таких цитокинов, как ИЛ-6, -1β и ФНО. Атеросклероз ассоциирован с высоким уровнем проатерогенных воспалительных цитокинов — ИЛ-1β и -6 [43–45]. Данные цитокины стимулируют в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, который в свою очередь повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ). В свою очередь АКТГ инициирует выброс из клеток коры надпочечников в кровь глюкокортикоидных гормонов, что в итоге приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов ИЛ. Также глюкокортикостероиды способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями в сторону преобладания Th2-клеток, что способствует более выраженному гуморальному ответу [46]. Данные изменения приводят к увеличению продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10, который является мощным ингибитором макрофагов, блокирующим метаболическую программу макрофагов при встрече с антигеном [47], что вызывает угнетение синтеза ИФН. В данной ситуации макрофаги из «дирижеров» иммунного ответа становятся «троянским конем» и способствуют распространению вируса по организму, что приводит к альтерации большого количества тканей и активации клеточных макрофагов. Стоит отметить, что к макрофагам также относятся гистиоциты соединительной ткани, купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, брюшной полости, остеокласты, клетки микроглии нервной системы [48]. Активация данных клеток приводит к синдрому гиперпродукции цитокинов и полисиндромному (системному) характеру заболевания. Таким образом, гиперинтерферонемия, в том числе за счет ИФН-γ — мощного активатора макрофагов [49], в начале заболевания является залогом лучшего прогноза у пациента и фактором снижения риска хронического течения инфекционного процесса. Стадии инфекционного процесса при COVID-19 отражены на рисунке 5 [50].

Рис. 5. Стадии инфекционного процесса при COVID-19 [50]

Во вторую стадию заболевания, начиная со 2-й недели, гиперинтерферонемия является патологическим процессом, приводящим к синдрому гиперпродукции цитокинов за счет продолжающейся активации макрофагов, NK и цитотоксических СD8⁺ Т-лимфоцитов. В этой стадии заболевания происходит активация клеток адаптивного иммунитета, в то время как влияние самого вируса уже минимально. Начиная со второй стадии заболевания COVID-19 можно рассматривать в рамках острого аутоиммунного процесса (табл. 2). Это позволяет теоретически обосновать более раннее назначение иммуносупрессивной терапии — с 7–8-го дня заболевания. В итоге более ранняя иммуносупрессивная терапия при COVID-19 у пациентов с РЗ приведет к уменьшению патологического влияния гиперинтерферонемии. Данная стратегия лечения снизит риск развития синдрома гиперпродукции цитокинов, позволит удержать активность основного РЗ на доковидном уровне и будет способствовать профилактике бактериальных осложнений, так как ИФН снижают антибактериальную активность фагоцитов [51], что в итоге проявляется снижением резистентности организма к бактериальным инфекциям.

Таблица 2. Сравнительная характеристика проявлений аутоиммунитета при COVID-19 и РЗ [52–55]

Заключение

Таким образом, у пациентов с РЗ отмечается исходно высокий уровень ИФН, что обеспечивает протективную (защитную) функцию по отношению к вирусным инфекциям. Применение различных групп иммуносупрессивных препаратов приводит к снижению уровня ИФН как главных факторов противовирусной защиты. Данной особенностью обусловлен худший исход заболевания у этой категории пациентов. Лекарственные препараты на основе моноклональных антител к различным цитокинам, имея продолжительный период полувыведения, способствуют более длительному угнетению противовирусной защиты организма. Такая особенность фармакодинамики лекарственных препаратов позволяет нам выделить две категории пациентов с РЗ, требующие различных подходов к терапии. Так, пациентам, у которых применяются иммуносупрессивные препараты с периодом полувыведения от 1 до 4 нед., целесообразно в начальном периоде заболевания использовать экзогенные ИФН в качестве патогенетической терапии. Пациентам, которые получают иммуносупрессивные препараты с периодом полувыведения до 24 ч, требуется кратковременная отмена вышеуказанной терапии без дополнительного назначения экзогенных ИФН. Дальнейшая же тактика ведения пациентов будет абсолютно идентичной. В частности, раннее (7–8 сут инфекционного заболевания, в том числе COVID-19) назначение цитостатической терапии пациентам с РЗ будет препятствовать развитию синдрома гиперпродукции цитокинов, а также предотвратит повышение острофазовой активности заболевания.

1. Лобзин Ю.В., Белозеров Е.С., Беляева Т.В., Вожанин В.М. Вирусные болезни человека. СПб.: СпецЛит; 2015. [Lobzin Yu.V., Belozerov Ye.S., Belyayeva T.V., Vozhanin V.M. Human viral diseases. SPb.: SpetsLit; 2015 (in Russ.)].
2. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1957;147(927):258–267. DOI: 10.1098/rspb.1957.0048.
3. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. [Khaitov R.M. Immunology: structure and functions of the immune system: a textbook. M.: GEOTAR-Media; 2013 (in Russ.)].
4. Park A., Iwasaki A. Type I and Type III Interferons — Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19. Cell Host Microbe. 2020;27(6):870–878. DOI: 10.1016/j.chom.2020.05.008.
5. Thompson M., Kaminsky J., Kurt-Jones E., Fitzgerald K. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. Viruses. 2011;3(6):920–940. DOI: 10.3390/v3060920.
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005. [Еrshov F.I., Kiselov O.I. Interferons and their inducers (from molecules to drugs). M.: GEOTAR-Media; 2005 (in Russ.)].
7. Sen G.C. Viruses and interferons. Annu Rev Microbiol. 2001;55:255–281. DOI: 10.1146/annurev.micro.55.1.255.
8. Наровлянский А.Н. Классификация и механизмы действия интерферонов. В кн.: Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов. Под ред. Ершова Ф.И. М.; 2007:44–50. [Narovlyanskiy A.N. Classification and mechanisms of action of interferons. In: Theoretical and Applied Aspects of the Interferon System: On the 60th Anniversary of the Discovery of Interferon Tops. Ershov F.I., ed. M.; 2007:44–50 (in Russ.)].
9. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина; 1996. [Ershov F.I. The interferon system in normal and pathological conditions. M.: Meditsina; 1996 (in Russ.)].
10. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов. Вопросы вирусологии. 2018;63(1):10–18. [Ershov F.I., Narovlyansky A.N. Theoretical and applied aspects of the interferon system: to the 60th anniversary of the discovery of interferons. Problems of Virology. 2018;63(1):10–18 (in Russ.)]. DOI: 10.18821/0507-4088-2018-63-1-10-18.
11. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. В кн.: Иммунотерапия: руководство для врачей. Под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011:80–98. [Ershov F.I., Narovlyanskiy A.N. Interferons and interferon inductors. In: Immunotherapy: a guide for physicians. Khaitov R.M., Ataullakhanov R.I., ed. M.: GEOTAR-Media; 2011:80–98 (in Russ.)].
12. Интерферон-2011. Сборник научных статей. Под ред. Ершова Ф.И., Наровлянского А.Н. М.; 2012. [Interferon-2011. Collection of scientific articles. Ershov F.I., Narovlyansky A.N., ed. M.; 2012 (in Russ.)].
13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. [Ershov F.I. Antiviral drugs: a handbook. M.: GEOTAR-Media; 2006 (in Russ.)].
14. Zhou T., Su T.T., Mudianto T., Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. J Exp Med. 2020;217(10):e20200674. DOI: 10.1084/jem.20200674.
15. Zhao Y., Qin L., Zhang P. et al. Longitudinal COVID-19 profiling associates IL-1RA and IL-10 with disease severity and RANTES with mild disease. JCI Insight. 2020;5(13):e139834. DOI: 10.1172/jci.insight.139834.
16. Sheehan K.C., Lazear H.M., Diamond M.S., Schreiber R.D. Selective Blockade of Interferon-α and -β Reveals Their Non-Redundant Functions in a Mouse Model of West Nile Virus Infection. PLoS One. 2015;10(5):e0128636. DOI: 10.1371/journal.pone.0128636.
17. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020;179:104811. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104811.
18. Lokugamage K.G., Hage A., de Vries M. et al. Type I Interferon Susceptibility Distinguishes SARS-CoV-2 from SARS-CoV. J Virol. 2020;94(23):e01410–e01420. DOI: 10.1128/JVI.01410-20.
19. Bastard P., Gervais A., Le Voyer T. et al. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~ 20% of COVID-19 deaths. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4340. DOI: 10.1126/sciimmunol.abl4340.
20. Wang N., Zhan Y., Zhu L. et al. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020;28(3):455–464.e2. DOI: 10.1016/j.chom.2020.07.005.
21. Skurkovich S.V., Klinova E.G., Eremkina E.I., Levina N.V. Immunosupressive effect of anti-interferon serum. Nature. 1974;247:551–552. DOI: 10.1038/247551a0.
22. Hooks J.J., Moutsopoulos H.M., Geis S.A. et al. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease. N Engl J Med. 1979;301(1):5–8. DOI: 10.1056/NEJM197907053010102.
23. Ytterberg S.R., Schnitzer T.J. Serum interferon levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982;25(4):401–406. DOI: 10.1002/art.1780250407.
24. Blanco P., Palucka A.K., Gill M. et al. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Science. 2001;294(5546):1540–1543. DOI: 10.1126/science.1064890.
25. Kretschmer S., Lee-Kirsch M.A. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2017;49:96–102. DOI: 10.1016/j.coi.2017.09.003.
26. Psarras A., Emery P., Vital E.M. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1662–1675. DOI: 10.1093/rheumatology/kew431.
27. Chasset F., Arnaud L. Targeting interferons and their pathways insystemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2018;17:44–52. DOI: 10.1016/j.autrev.2017.11.009.
28. Crow M.K., Olferiev M., Kirou K.A. Type I Interferons in Autoimmune Disease. Annu Rev Pathol. 2019;14:369–393. DOI: 10.1146/annurev-pathol-020117-043952.
29. Bengtsson A.A., Rönnblom L. Role of interferons in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):415–428. DOI: 10.1016/j.berh.2017.10.0.
30. Baechler E.C., Batliwalla F.M., Karypis G. et al. Interferoninducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610–2615. DOI: 10.1073/pnas.0337679100.
31. Weckerle C.E., Franek B.S., Kelly J.A. et al. Network analysis ofassociations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044–1053. DOI: 10.1002/art.30187.
32. Morimoto A.M., Flesher D.T., Yang J. et al. Association of endogenous anti-interferon-α autoantibodies with decreased interferonpathway and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2011;63:2407–2415. DOI: 10.1002/art.30399.
33. Higgs B.W., Liu Z., White B. et al. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann Rheum Dis .2011;70:2029–2036. DOI: 10.1136/ard.2011.150326.
34. Thorlacius G.E., Wahren-Herlenius M., Ronnblom L. An updateon the role of type I interferons in systemic lupus erythematosus and Sjogren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2018;30:471–481. DOI: 10.1097/BOR.000000000000052.
35. Nezos A., Gravani F., Tassidou A. et al. Type I and II interferonsignatures in Sjogren’s syndrome pathogenesis: contributions in distinct clinical phenotypes and Sjogren’s related lymphomagenesis. J Autoimmun. 2015;63:47–58. DOI: 10.1016/j.jaut.2015.07.002.
36. Niewold T.B., Kelly J.A., Kariuki S.N et al. IRF5 haplotypesdemonstrate diverse serological associations which predict serum interferon alpha activity and explain the majority of the genetic association with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2012;71(3):463–468. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200463.
37. Dieude P., Guedj M., Wipff J. et al. STAT4 is a genetic risk factorfor systemic sclerosis having additive effects with IRF5 on disease susceptibility and related pulmonary fibrosis. Arthritis Rheum. 2009;60:2472–2479. DOI: 10.1002/art.24688.
38. Greenberg S.A., Pinkus J.L., Pinkus G.S. et al. Interferon-β/αmediated innate immune mechanisms in dermatomyositis. Ann Neurol. 2005;57:664–678. DOI: 10.1002/ana.20464.
39. Liao A.P., Salajegheh M., Nazareno R. et al. Interferon β is associated with type 1 interferon-inducible gene expression in dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2011;70:831–836. DOI: 10.1136/ard.2010.139949.
40. Пачкунова М.В. Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом. Фундаментальные исследования. 2011;1:148–156. [Pachkunova M.V. Immunological profile of patients with rheumatoid arthritis. Fundamental’nyye issledovaniya. 2011;1:148–156 (in Russ.)].
41. Sparks J.A., Wallace Z.S., Seet A.M. et al. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. Ann Rheum Dis. 2021;80(9):1137–1146. DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220418.
42. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). [Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Version 15 (02.22.2022) (in Russ.)].
43. Hansson G.K., Libby P., Tabas I. Inflammation and plaque vulnerability. J Intern Med. 2015;278(5):483–493. DOI: 10.1111/joim.12406.
44. Kirii H., Niwa T., Yamada Y. et al. Lack of interleukin-1beta decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(4):656–660. DOI: 10.1161/01.ATV.0000064374.15232.C3.
45. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J. et al. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(10):1668–1673. DOI: 10.1161/01.atv.0000029781.31325.66.
46. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность и клиническая эффективность при инфекционных заболеваниях: руководство для врачей. СПб: Альтер Эго; 2010. [Kozlov V.K. Cytokine therapy: pathogenetic orientation and clinical efficacy in infectious diseases: a guide for physicians. SPb.: Al’ter Ego; 2010 (in Russ.)].
47. Ip W.K.E., Hoshi N., Shouval D.S. et al. Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science. 2017;356(6337):513–519. DOI: 10.1126/science.aal3535.
48. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета. М.: Медицина; 1982. [Semenov B.F., Kaulen D.R., Balandin I.G. Cellular and molecular basis of antiviral immunity. M.: Meditsina; 1982 (in Russ.)].
49. Vilcek J. Recent progress in the elucidation of interferon alfa/beta and interferon gamma actions. Semin Hematol. 1993;30(3 Suppl 3):9–10. PMID: 8235711.
50. Siddiqi H.K., Mehra M.R. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405–407. DOI: 10.1016/j.healun.2020.03.012.
51. Rayamajhi M., Humann J., Penheiter K. et al. Induction of IFN-alphabeta enables Listeria monocytogenes to suppress macrophage activation by IFN-gamma. J Exp Med. 2010;207(2):327–337. DOI: 10.1084/jem.20091746.
52. Langton D.J., Bourke S.C. et al. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA. 2021;98(1):14–22. DOI: 10.1111/tan.14284.
53. Nguyen A., David J.K., Maden S.K. et al. Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV-2. J Virol. 2020;94(13):e00510–e00520. DOI: 10.1128/JVI.00510-20.
54. Lerma L.A. Chaudhary A., Bryan A. et al. Prevalence of autoantibody responses in acute coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Transl Autoimmun. 2020;3:100073. DOI: 10.1016/j.jtauto.2020.
55. Chang S.E., Feng A., Meng W. et al. New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19. Nature communications. 2021;12:5417. DOI: 10.1038/s41467-021-25509-3.