Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.12.2016 стр. 1481-1488
Рубрика: Ревматология
В популяции широко распространены заболевания опорно-двигательного аппарата, среди которых остеоартроз (ОА) занимает особое место. В статье приводятся данные о распространенности ОА, отмечена тенденция к увеличению частоты заболеваемости в последние годы. Представлены факторы, затрудняющие лечение заболевания: многообразие патогенетических механизмов его развития, наличие хронической боли, прогрессирующий характер повреждения хряща и субхондральной кости, преимущественное развитие ОА у пациентов пожилого возраста, наличие коморбидных состояний. Приведены последние рекомендации по ведению больных международного комитета ESCEO 2016, в которых подтверждается необходимость назначения симптоматических медленнодействующих препаратов (СМП) уже на первом этапе медикаментозной терапии. Приводятся данные о клинической эффективности и безопасности одного из представителей СМП – хондроитин сульфата (ХС). На основании данных экспериментальных исследований показан механизм действия ХС. Представлены результаты рандомизированных клинических исследований, подтверждающих клиническую эффективность и высокий профиль безопасности препарата. Обсуждается плейотропный эффект ХС. Представлены данные отечественных авторов об эффективности и безопасности инъекционной формы ХС, и продемонстрированы ее преимущества по сравнению с пероральными формами препарата при лечении ОА. 

Ключевые слова: остеоартроз, медленнодействующие симптоматические препараты, хондроитин сульфат, инъекционная форма хондроитин сульфата.


Для цитирования: Имаметдинова Г.Р., Чичасова Н.В. Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины. РМЖ. 2016;22:1481-1488.
Chondroitin sulfate in locomotor system diseases: the efficacy and safety from the standpoint of evidence-based medicine
Imametdinova G.R., Chichasova N.V.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Musculoskeletal disorders are common in the population. Among them, osteoarthritis (OA) is of special importance. The paper summarizes data on OA occurrence and highlights the tendency to the increased morbidity in recent years. The factors which make difficulties for the treatment are discussed, i.e., a myriad of pathogenic mechanisms, chronic pain, progressive destruction of the cartilage and subchondral bone, predominantly old age, comorbidities etc. Recent ESCEO 2016 management guidelines recommend starting the treatment with symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis (SySADOA) early. Data on clinical efficacy and safety of one of these SySADOAs, chondroitin sulfate, are addressed. Experimental findings uncover the mechanism of action of chondroitin sulfate. Randomized clinical trials demonstrate clinical efficacy and high safety of this agent. Pleiotropic effect of chondroitin sulfate is discussed. The paper reviews domestic and international data on the efficacy and safety of injective chondroitin sulfate which is superior to oral chondroitin sulfate for OA.

Key words: osteoarthritis, symptomatic slow-acting drugs, chondroitin sulfate, injective chondroitin sulfate.

For citation: Imametdinova G.R., Chichasova N.V. Chondroitin sulfate in locomotor system diseases: the efficacy and safety from the standpoint of evidence-based medicine // RMJ. 2016. № 22. P. 1481–1488.

В статье освещена эффективность и безопасность Хондроитина сульфата при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

    Заболевания опорно-двигательного аппарата широко распространены в популяции. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 4% населения планеты страдает различными заболеваниями суставов и позвоночника [1]. Особое место в структуре этих заболеваний занимает остеоартроз (ОА). 
ОА – гетерогенная группа хронических дегенеративно-воспалительных заболеваний суставов со сходными прогрессирующими морфологическими изменениями (хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц), приводящими к снижению функциональной активности больного и дестабилизации коморбидных состояний [2]. При определении ОА обращено внимание на то, что это заболевание, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающими при макро- и микроповреждении, которые активируют ненормальные адаптивные восстановительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов [3].
    Распространенность ОА в популяции достаточно широка, особенно у лиц пожилого возраста, и составляет 10–12% [4]. В последние годы отмечена тенденция к значительному увеличению частоты этого заболевания, в связи с чем ОА в настоящее время становится одной из основных проблем здравоохранения практически во всех странах [5], включая Россию. Так, результаты эпидемиологического исследования, проведенного отечественными авторами, показали, что заболеваемость ОА в России только за период с 2010 по 2014 г. выросла на 12,1% [6]. Актуальность проблемы подтверждается и данными ВОЗ: предполагают, что к 2020 г. заболеваемость ОА может достичь 57% [7].
    Ведущее место в клинической картине ОА занимают боль и нарушение функции суставов, приводящие к ухудшению качества жизни, преждевременной потере трудоспособности. Наиболее часто поражаются коленные и тазобедренные суставы, при этом самая частая локализация – коленные суставы, распространенность симптоматического гонартроза в популяции составляет 24%. По данным ВОЗ, ОА коленных суставов находится на 4-м месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин, на 8-м – у мужчин [8]. 
    Лечение ОА является достаточно сложной задачей и определяется целым рядом факторов, таких как многообразие патогенетических механизмов развития заболевания; наличие хронической боли; прогрессирующий характер повреждения хряща и субхондральной кости; преимущественное развитие ОА у пациентов пожилого возраста; наличие коморбидных состояний, требующих использования лекарств для их лечения; необходимость длительного многолетнего лечения, что заставляет применять препараты с хорошим профилем безопасности и отсутствием значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами. К настоящему времени установлено, что терапия ОА должна носить комплексный характер, включающий немедикаментозные и медикаментозные методы.
    В 2014 г. международный комитет ESCEO в соответствии с данными доказательной медицины и рекомендациями международных экспертов предложил алгоритм ведения больных с ОА: в качестве первого шага в фармакологическом лечении предложено использовать парацетамол или симптоматические медленнодействующие препараты (СМП), которые способны оказывать воздействие на метаболические процессы в хрящевой ткани и регенерацию репаративных возможностей хондроцитов [5, 9]. 
    В 2016 г. вышли дополнения к алгоритму 2014 г. в связи с накоплением данных о недостаточно приемлемой переносимости парацетамола. Парацетамол широко рекомендовался, хотя он незначительно уменьшал боль, не оказывал достоверного влияния на скованность и функцию суставов. Считалось, что препарат безопасен и дешев [10].
    Однако в последнее время накопились данные об увеличении риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени [11]. Установлено, что лечение парацетамолом в дозе > 3 г/сут ассоциируется с увеличением риска госпитализации из-за ЖК-перфораций, язв или кровотечений [12], со снижением функции почек у женщин при длительном употреблении или приеме > 3 г/сут, со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин, с повышением артериального давления у мужчин и женщин [13–15]. В последнем метаанализе 2016 г., включившем 18 880 исследований, 665 889 больных при сравнении пациентов, принимающих и не принимающих парацетамол, было показано, что прием парацетамола ассоциировался с увеличением смертности, частоты сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных нежелательных явлений, а также со снижением СКФ почек до 30 мл/мин [16]. В этой связи последняя рекомендация ESCEO 2016 предлагает в качестве первой фармакологической интервенции при ОА именно СМП, а парацетамол допускается использовать коротким курсом в качестве дополнительной анальгезии (если требуется) [17]. 
    По современным представлениям, фармакологическое действие СМП связано с подавлением активации цитокинового каскада, сопровождающего развитие хронического воспаления и деструкцию хрящевой ткани, что подчеркивает их патогенетически обусловленное действие при ОА [18]. 
    К настоящему времени среди СМП в лечении ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитин сульфата (ХС) [19–22]. ХС является естественным компонентом элементов хряща и играет биологически активную роль во многих процессах метаболизма различных структур сустава. По химической структуре ХС – сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N–ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Важным фактом является то, что разновидности ХС отличаются молекулярным весом и имеют различия в чистоте и биодоступности. Полисахаридные цепи, создавая ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена обеспечивают растяжимость ткани экстрацеллюлярного матрикса и ее устойчивость к компрессии. Молекула ХС принимает участие в транспорте воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что обеспечивает вязкоэластичные и механические свойства ткани, способствуя нормальному функционированию хряща [23].
    Многообразие механизмов действия ХС установлено результатами целого ряда экспериментальных исследований. Применение ХС у животных моделей вызывало значимое уменьшение апоптоза хондроцитов [24], приводило к увеличению продукции протеогликанов хондроцитами, оказывало протективное влияние на хрящ [25].
    В экспериментах ex vivo и in vitro ХС эффективно подавлял синтез матриксных металлопротеиназ (ММП), включая ММП-3, ММП-9, ММП-13, предотвращая хрящевую и костную деструкцию [26–28]. 
    Согласно современным представлениям, ключевую роль в развитии ОА играет ИЛ-1β. Этот цитокин вызывает индукцию катаболических процессов, включая гиперэкспрессию других провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли a (ФНОa), ИЛ–6, ММП, синтаза азота, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Показано, что ХС подавляет индуцированную ИЛ-1β экспрессию генов синтазы азота, ЦОГ-2 и простагландина Е2 (mPGES-1) [29, 30], уменьшает уровень ИЛ-6 в сыворотке крови [31], стимулирует продукцию синовиоцитами высокомолекулярной гиалуроновой кислоты [32]. Не менее значимая роль в патогенезе ОА принадлежит оксиду азота (NO), который способен ингибировать синтез макромолекул хряща, повышать активность ММП, увеличивать количество простагландинов и лейкотриенов, уменьшать выработку антивоспалительных цитокинов, способствовать апоптозу хондроцитов [33]. В исследовании Т. Conrozier показано, что ХС подавляет NО-индуцированный апоптоз хондроцитов [34]. Кроме того, использование ХС улучшает микроциркуляцию в субхондральной кости за счет подавления синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. Получены интересные данные о возможности ХС уменьшать резорбцию субхондральной кости [32], ингибировать продукцию ЦОГ-2, простагландина Е2 и ММП ИЛ-1-стимулированными остеобластами в субхондральной кости [35]. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована также способность ХС подавлять воспалительный процесс, ингибируя фактор ядерной транслокации – NF-kB. На модели адъювантного артрита у крыс показано, что ХС достоверно уменьшал выраженность артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка (СРБ) и фагоцитарную активность [36, 37]. 
    Таким образом, представленные данные убедительно демонстрируют, что препарат обладает многообразными механизмами действия и может оказывать влияние на различные механизмы развития и прогрессирования ОА. 
    Клиническая эффективность и переносимость ХС у больных ОА изучены в достаточно большом количестве рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Наличие у ХС анальгетического и противовоспалительного эффектов было установлено в серии рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и подтверждено результатами ряда метаанализов [38–44]. Особый интерес представляет работа, показавшая наличие симптоматического противовоспалительного и анальгетического эффекта ХС по данным МРТ. Так, в 2-летнем РКИ ХС не уступал по эффективности целекоксибу в отношении боли (индекс WOMAC) и выраженности синовита (МРТ) при гонартрозе у 194 больных. Анальгетический эффект целекоксиба проявлялся раньше, чем при использовании ХС, но через 6 мес. этот эффект был равнозначным [44].
    Чрезвычайно важным представляется и вопрос о возможности структурно-модифицирующего действия ХС. Результаты ранее проведенных многолетних РКИ с использованием рентгенологического метода оценки размера щели коленного сустава при произведении снимков в горизонтальном положении пациента, подтвержденные метаанализами, показали, что помимо симптоматического действия ХС способен замедлять прогрессирование сужения суставной щели при ОА [45–52]. 
    В 2001 г. D. Uebelhart et al. опубликовали результаты годичного плацебо-контролируемого исследования у больных ОА коленных суставов. Показано, что у больных, получавших ХС, отсутствовало прогрессирование сужения суставной щели по сравнению с плацебо. Кроме того, у больных, получавших ХС, отмечалось достоверное снижение маркеров деградации хряща (кератан сульфата) и маркеров деструкции костной ткани (пиридинолина и дезоксипиридинолина) (p<0,001), а в группе, получавшей плацебо, – повышение этих показателей [45]. С учетом изменившихся требований к оценке размера суставной щели при гонартрозе в недавних исследованиях уже использовались компьютерные технологии, что подтвердило в большой когорте больных ОА (n=1000) возможности ХС модифицировать структуру коленного сустава [50]. К 2013 г. М. Hochberg et al. обобщили и представили данные анализа всех РКИ, метаанализов и систематических обзоров, посвященных исследованию эффективности ХС при ОА. Авторы использовали базу данных MEDLINE за 16 лет (1996–2012 гг.) [52]. Эти данные доказывают, что ХС обладает симптоматическим действием, и указывают на возможность замедления сужения суставной щели при использовании препарата. 
    Особо следует отметить хорошую переносимость и высокий профиль безопасности ХС, которые были отмечены во всех известных клинических исследованиях, в т. ч. и при длительном применении. EULAR рассматривает ХС в качестве одного из самых безопасных лекарственных средств для лечения ОА. Показано, что препарат имеет значение токсичности, равное 6 по 100-балльной шкале [19]. А М. Hochberg et al. подчеркнули, что ХС имеет лучший профиль безопасности по сравнению с таковым других лекарственных средств для лечения ОА [52]. Высокий профиль безопасности позволяет назначать препарат пациентам с ОА с наличием коморбидных состояний. Весьма актуальным является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия ХС с другими лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с ОА, зачастую использующих широкий спектр препаратов для лечения сопутствующих заболеваний [53]. 
    Таким образом, полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии у ХС собственного анальгетического и противовоспалительного действия, позволяющего уменьшить дозу НПВП, демонстрируют возможность замедления сужения суставной щели при использовании препарата и высокий профиль его безопасности. 
    Следует подчеркнуть, что использование ХС для лечения ОА коленных и тазобедренных суставов поддержано рекомендациями EULAR, Международного общества по изучению ОА (OARSI) и комитета ESCEO [9, 19–21, 54].
    В последние годы проведена серия экспериментальных исследований, результаты которых показали, что ХС обладает плейотропным эффектом и может применяться и при других заболеваниях. Получены данные, в которых показана способность ХС ингибировать NF-kB в гепатоцитах [36]. На модели адъювантного артрита у крыс ХС значимо уменьшал выраженность артрита, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, СРБ и фагоцитарную активность. Показано, что подавление NF-kB может приводить к положительным эффектам ХС в хряще, синовиальной оболочке, гепатоцитах. Также были опубликованы данные, полученные в эксперименте на кроликах, имеющих артрит и нарастающую сосудистую патологию вследствие атеросклероза [55]: ХС снижал маркеры системного воспаления (ИЛ-6 и СРБ), приводил к отчетливому снижению проявлений атеросклероза при рестенозе бедренной артерии и уменьшал проявления атеросклероза в аорте. Также в экспериментальных исследованиях было показано, что ХС способен улучшать состояние дермальных кератиноцитов и фибробластов: он ингибировал опосредованную амфирегулином пролиферацию кератиноцитов [56], дозозависимо увеличивал продукцию нативных гиалуронатов и гликозаминогликанов в дермальных фибробластах человека [57], кератиноцитах [58]. Кроме того, ХС, являясь большой гигроскопической молекулой, способствует удержанию воды клетками, улучшая гидратацию кожи [59]. Эти исследования показали, что ХС может редуцировать активацию NF-kB и в других тканях. Это позволяет предположить возможность использования ХС и при других заболеваниях, связанных с активацией NF-kB, в частности, при болезни Альцгеймера, атеросклерозе, болезни Паркинсона, кожном псориазе.
    Интересные данные получены в ходе проведения рандомизированного плацебо-контролируемого 3-месячного исследования эффективности ХС у 129 пациентов с гонартрозом и кожным псориазом [60]. Авторы показали, что помимо симптом-модифицирующего эффекта ХС в отношении клинических проявлений ОА было выявлено и достоверное улучшение плантарного псориаза (по индексу тяжести – PASI и при оценке общего состояния больных по ВАШ). Остается не вполне ясным, оказывает ли ХС у больных с ОА и сопутствующим кожным псориазом непосредственно нормализующее влияние на клетки дермы, или уменьшение проявлений псориаза связано с сокращением использования НПВП по мере проявления симптоматического эффекта ХС. Тем не менее эти данные очень интересны. По-видимому, последующие исследования позволят определить степень эффективности ХС и при других заболеваниях.
    Большинство известных к настоящему времени препаратов ХС выпускается в виде форм для перорального применения. Установлено, что при попадании в ЖКТ происходит разрушение большинства молекул ХС, и в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты, имеющие низкий потенциал терапевтической активности. По некоторым данным, доля нативных молекул в системном кровотоке при пероральном приеме составляет всего 10%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – через 4–5 ч. В среднем биодоступность ХС при пероральном приеме составляет 12–15% [61, 62]. Исследование фармакокинетических особенностей инъекционных форм ХС показало, что при в/м введении значительные концентрации препарата в системном кровотоке выявляются уже через 30 мин, а максимальная концентрация достигается через 1 ч. В синовиальной жидкости препарат выявляется уже через 15 мин после в/м инъекции, а максимальная концентрация ХС в хрящевой ткани достигается через 48 ч [63]. Внутримышечный способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря чему может повышаться эффективность проводимой терапии, быстрее развиваться симптоматический эффект.
    Отечественные клиницисты в течение многих лет с успехом используют препарат Хондрогард (ХГ), представляющий собой раствор для в/м введения, однократная доза которого содержит 100 мг ХС натрия. Препарат назначается по стандартной схеме: первые 3 инъекции 1 мл (100 мг) через день, последующие – 2 мл (200 мг) через день.
    К настоящему времени опубликованы результаты открытых проспективных исследований ХГ, проведенных отечественными авторами, показавшие высокую эффективность и хорошую переносимость этого лекарственного средства.
    В отечественном 2-месячном проспективном когортном исследовании оценивали эффективность, переносимость и безопасность ХС (препарата Хондрогард) у 70 пациентов с достоверным диагнозом ОА коленных суставов при в/м применении [64]. В качестве показателей эффективности использовались динамика индекса WOMAC в целом, а также отдельных параметров: значения боли, скованности и функциональной недостаточности. Оценивались динамика изменений скорости ходьбы на 15 м, потребность в НПВП на протяжении исследования и общая оценка эффективности лечения пациентом в конце исследования, частота и характер нежелательных реакций (НР), их связь с исследуемым препаратом. Всем пациентам проводилось в/м введение ХС на протяжении 2-х мес. через день (30 процедур). Первые 3 инъекции выполнялись в дозе 1 мл (100 мг), последующие – 2 мл (200 мг). 
    Из 70 участников исследования его полностью завершили 66 пациентов (94%), 4 человека (6%) выбыли: 3 – в результате появления НР и 1 – из-за отсутствия эффекта от проводившейся терапии. Терапия ХС в виде в/м инъекций была эффективна у большинства больных. 
    Уже через 2 нед. терапии было отмечено статистически значимое улучшение как отдельных показателей: боль, скованность, функциональная недостаточность (ФН), так и WOMAC в целом по сравнению с исходными данными. При продолжении лечения ко 2-му мес. терапии выраженность клинического эффекта нарастала (рис. 1). Все значения индекса WOMAC (боль, скованность, ФН) снизились на 43, 41 и 37% соответственно. 


Рис. 1. Динамика показателей WOMAC: функциональной недостаточности, боли, скованности (средние значения в мм) [64]

    Следует отметить, что терапия ХГ значительно уменьшала потребность больных в НПВП. Полностью прекратили прием НПВП 28 (40%) человек, а уменьшили дозу в 2 раза или стали принимать НПВП не чаще 1 раза в 3 дня – 21 (30%) от общего числа участников. Прекратили прием НПВП 2 человека, но отметили усиление симптоматики и в дальнейшем выбыли из исследования. Оценка эффективности препарата проводилась пациентами в конце исследования. Положительный эффект от проводившейся терапии отметили 90% пациентов (хороший эффект – 59% пациентов, удовлетворительный – 31%) (рис. 2). В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препарата. Основными НР были локальные реакции: небольшие гематомы в месте введения препарата – у 8 (11%) человек (что указано в инструкции по применению Хондрогарда), болезненные уплотнения в месте инъекции – у 2 (3%), кожный зуд, папулезная сыпь – у 4 (6%), чувство жара после инъекции – у 1 (1%), тошнота, диарея – у 1 (1%). Серьезные НР отсутствовали. 


Рис. 2. Общая оценка пациентами эффективности терапии [64]

    Сравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости НПВП (1-я группа) и комбинации ХГ и НПВП (2-я группа) проводили у 100 пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов. Использовалась стандартная схема введения препарата. Через 2 мес. лечения отмечено достоверное уменьшение боли (по ВАШ), индекса Лекена, продолжительности утренней скованности в группе, получавшей ХГ, по сравнению с таковыми в группе, получавшей монотерапию НПВП (р<0,05 во всех случаях). Общая оценка эффективности лечения ХГ была «очень хорошей» и «хорошей» по мнению подавляющего большинства больных (82%), что совпадало с мнением врача (86%). НР, не требовавшие отмены препарата, наблюдались у 8 (16%) пациентов в 1-й группе и у 9 (18%) человек во 2-й группе [65].
    Еще в одном сравнительном исследовании оценивали эффективность комбинации НПВП и ХГ по сравнению с монотерапией НПВП. Показано достоверное уменьшение индекса Лекена и WOMAC у больных, получавших НПВП + ХГ на 8–10-й день терапии, с последующим нарастанием выраженности эффекта к 28–30-му дню, а в группе НПВП – на 28–30-й день. Следует отметить, что в группе больных, получавших ХГ, достигнутый эффект сохранялся в течение 1 мес. наблюдения после отмены терапии, по сравнению с НПВП (больные наблюдались еще 1 мес. после завершения лечения в соответствии с дизайном исследования) [66]. 
    Результаты исследования, проведенного В.П. Волошиным и соавт., показали, что из 422 пациентов с ОА коленных суставов, получавших ХГ по стандартной схеме, отмечено полное исчезновение боли у 326 (77,3%) пациентов через 2 мес. лечения. Суммарное уменьшение боли (ВАШ), скованности, функциональной недостаточности (WOMAC) на 51,1, 39,3 и 40,7% соответственно наблюдалось к окончанию приема препарата. НР в виде гиперемии в месте инъекций возникли у 24 пациентов (5,7% от общего числа пациентов). Изжога, отмеченная в 6 случаях (1,4%), имела временный характер и была купирована после коррекции диеты. Тошнота, выявленная в 4 случаях (1%), исчезла самостоятельно [67].
    В открытом клиническом исследовании, включавшем 60 пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (36 и 24 соответственно), были использованы 2 различные схемы введения ХГ. Больные были разделены на 2 группы по 30 человек. Больные 1-й группы получали препарат в дозе 200 мг ежедневно (всего 20 инъекций), 2-й группы – 200 мг через день. Продолжительность лечения в 1-й и 2-й группах составила 20 и 40 дней соответственно. Для оценки эффективности использовались ВАШ (динамика боли), индекс Лекена, опросник SF-36 (качество жизни). Проводилась оценка общей эффективности лечения по мнению пациента и врача. Отмечены достоверное снижение индекса Лекена к окончанию лечения у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с исходными данными (p<0,0000001 в обеих группах), улучшение качества жизни – у всех пациентов (p<0,0001). Через 10 дней лечения 23 пациента 2-й группы полностью отказались от приема НПВП. По мнению врача и пациента, эффективность терапии была «очень хорошей» и «хорошей» у 95% пациентов. Кратковременная болезненность в месте инъекции, вздутие живота и усиление артралгий были отмечены у 3 (10%) пациентов 1-й группы, у 4 (13%) пациентов 2-й группы и не потребовали отмены ХГ [68]. Данные вышеуказанных исследований кратко представлены в таблице 1.


Таблица 1. Эффективность Хондрогарда у больных ОА коленных и тазобедренных суставов (данные отечественных исследований)

    Помимо результатов исследований эффективности ХГ при ОА имеются данные о положительных результатах при его использовании в лечении болей при поражении других областей опорно-двигательного аппарата (табл. 2). 


Таблица 2. Эффективность Хондрогарда у больных с поражением других областей опорно-двига- тельного аппарата (данные отечественных исследований)

    В сравнительное исследование были включены 32 пациента с болью в нижней части спины, обусловленной артрозом фасеточных суставов и поражением крестцово-подвздошного сочленения. Больные были разделены на 2 группы по 16 человек. Пациенты обеих групп получали НПВП, миорелаксанты, витамины, массаж, ЛФК. Больные основной группы помимо этой терапии дополнительно получали паравертебральные лечебно-медикаментозные блокады с раствором новокаина 0,25% 10 мл + ХГ 200 мг через день (всего 15 процедур). Через 21 день лечения полное исчезновение боли в основной группе отметили 50%, а через 30 дней – 68,7% пациентов, тогда как в контрольной группе эти показатели были значительно хуже – у 24,9 и 30,7% пациентов соответственно. Отмечена хорошая переносимость лечения, НР не было [69]. 
    По нашему мнению, в данной работе нельзя однозначно трактовать полученные результаты, т. к. не было группы сравнения с использованием паравертебрального введения только анестетика.
    Похожие результаты получены в другом исследовании – было продемонстрировано уменьшение боли при паравертебральном введении ХГ в комбинации с стандартной терапией НПВП, миорелаксантами, сосудистыми препаратами (пентоксифиллин) и витаминами группы В по сравнению с использованием только стандартной терапии у пациентов с остеохондрозом пояснично-крестцового отдела позвоночника [70]. 
    А.Е. Барулиным и соавт. была проведена оценка эффективности ХГ при хронической неспецифической боли в спине (n=90). Пациенты были разделены на 3 группы: в 1–й группе получали терапию ХГ паравертебрально ежедневно 200 мг на протяжении 10 дней и традиционную анальгетическую фармакотерапию, во 2-й группе – ХГ в/м ежедневно 200 мг на протяжении 10 дней и анальгетики, в 3-й – только анальгетики. В результате исследования были отмечены уменьшение боли, скованности и улучшение функциональной активности во всех 3-х группах. При этом более быстрое развитие эффекта отмечалось у пациентов 1–й группы (при паравертебральном введении ХГ) – в среднем на 3–4-е сут, в 2-й группе – на 6–7-е сут, в 3-й группе – на 9-е сут. Максимальный эффект у пациентов 1-й и 2-й групп развивался к 10-му дню лечения, что сопровождалось помимо дальнейшего уменьшения боли и скованности увеличением объема движений в позвоночнике, тогда как в 3-й группе этого не наблюдалось [71]. 
    Т.В. Балуева и соавт. провели оценку анальгетического эффекта ХГ при ОА плечевого сустава у 40 больных, перенесших инсульт, получавших традиционную терапию НПВП, кинезотерапию, массаж в сочетании с в/м инъекциями ХГ (100 мг ежедневно) № 20 в область надостной и дельтовидной мышц в сравнении с традиционной терапией. В результате лечения отмечено, что использование ХГ приводило к достоверно большему анальгетическому эффекту с улучшением функции сустава по сравнению с таковыми в контрольной группе. Так, выраженность боли (по ВАШ) уменьшилась в среднем на 50 мм и 30 мм соответственно (p<0,05). Объем движения в плечевом суставе увеличивался в среднем на 280˚ в основной группе и на 16˚ – в группе контроля (p<0,05). Индекс мобильности увеличивался в большей степени у больных, получавших терапию ХГ, – в среднем на 5,5, а в группе контроля – на 3,1 (p<0,05). Качество жизни улучшилось на 16,7 и 12 (p<0,05). При этом пациенты, получавшие дополнительно терапию ХГ, испытывали меньшую потребность в НПВП. В ходе исследования не было зарегистрировано НР, хотя все больные имели тяжелую сосудистую патологию [72].
    Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что препарат Хондрогард, представляющий собой раствор ХС натрия для в/м применения, обладает достоверным симптоматическим эффектом, уменьшая боль, скованность и улучшая функциональные показатели. Преимуществами препарата являются более быстрое наступление эффекта за счет высокой биодоступности в/м формы, возможность относительно быстрой отмены или снижения дозы НПВП на фоне лечения, а также хорошая переносимость, в т. ч. у больных с коморбидными состояниями. Возможно использование ХГ в начале лечения больных ОА для более быстрого купирования симптомов заболевания. 

Литература
1. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач. 2002. № 4. С. 15–19 [Nasonov E.L. Bolevoy sindrom pri patologii oporno-dvigatelnogo apparata // Vrach. 2002. № 4. S. 15–19 (in Russian)].
2. Наумов А.В., Шамуилова М.М. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации // Терапевт. 2009. № 10. С. 5–33 [Naumov A.V., Shamuilova M.M. Osteoartroz v sovremennoy klinicheskoy praktie: analiz faktorov i rekomendatsii // Terapevt. 2009. № 10. S. 5–33 (in Russian)].
3. Кraus V.B., Blanco F.J., Englund M. et al. Call for Standardized Definitions of Osteoarthritis and Risk Stratification for Clinical Trials and Clinical Use // Osteoarthritis Cartilage. 2015. Vol. 23 (8). P. 1233–1241, doi: 10.1016/joca.2015.03.036.
4. Peat G., McCarney R., Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of health care // Ann Rheum Dis. 2001. Vol. 60 (2). P. 91–98.
5. Наумов А.В., Алексеева Л.И., Верткин А.Л. Ведение больных с остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике. Клинические рекомендации консенсуса экспертов Российской Федерации. М., 2015 [Naumov A.V., Alekseeva L.I., Vertkin A.L. Vedenie bolnyih s osteoartritom i komorbidnostyu v obschey vrachebnoy praktike. Klinicheskie rekomendatsii konsensusa ekspertov Rossiyskoy Federatsii. M., 2015 (in Russian)].
6. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. // Научно-практическая ревматология. 2016. № 54(3). С. 266–270 [Balabanova R.M., Dubinina T.V., Erdes S.F. Dinamika zabolevaemosti revmaticheskimi zabolevaniyami vzroslogo naseleniya Rossii za 2010–2014 gg. // Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016. № 54 (3). S. 266–270 (in Russian)].
7. World Health Statistics 2012: Geneva World Health Organization.
8. Dawson J., Linsell L., Zondervan K. et al. Impact of persistent hip or knee pain overall health status in erderly People: a longitudinal population study // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 53 (3). P. 368–374.
9. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44. P. 253–263.
10. Zang W., Nuki G., Moscowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Osteoarthr Cart. 2010. Vol. 18. P. 476–499.
11. FDA. Drug Safety Communication 13 January 2011: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver failure. http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm239821. htm; 2011 [accessed 01.06.15].
12. Rahme E., Bakcun A., Nedjar H. et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among erderly in Quebec, Canada // Am J Gastroent. 2008. Vol. 103. P. 872–882.
13. Curhan G.C., Knight E.L., Rosner B. et al. Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women // Arch Int Med. 2004. 164. P. 1519–1524.
14. Curhan G.C., Willet W.C., Rosner B., Stampfer M.J. Frequency of analgesic use and risk of hypertension in younger women // Arch Int Med. 2002. Vol. 162. P. 2204–2208.
15. Forman J.P., Rimm E.B., Curhan G.C. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men // Arch Int Med. 2007. Vol. 167. P. 394–399.
16. Roberts E., Nunes VD., Buckner S., Latchem S. Paracetamol: not as the safe as we though? A systematic literature review of observational studies // Ann Rheum Dis. 2016. Vol. 75. P. 552–559, doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206914.
17. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis – From evidence-based medicine to real-life setting // Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2016. Vol. 45. Р. 3–11.
18. Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Каратеев А.Е. и соавт. Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус // Научно-практическая ревматология. 2016. № 3 (53). С. 247–265 [Nasonov E.L., Jahno N.N., Karateev A.E. i soavt. Obshhie principy lechenija skeletno-myshechnoj boli: mezhdisciplinarnyj konsensus // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. 2016. № 3 (54). S. 247–265 (in Russian)].
19. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. P. 1145–1155.
20. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64. P. 669–681.
21. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. P. 377–388.
22. Reachenbach S., Sterchl R., Scherer M. et al. Meta-analysis: Chondroitin for osteoarthritis of the knee and hip // Ann Int Med. 2007. Vol. 146. P. 580–590.
23. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate // Arzneim/Drug Res. 1995. Vol. 45. P. 918–925.
24. Caraglia M., Beninati S.D., Alessandro A.M. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice // Exp Mol Med. 2005.Vol. 37. P. 476–481.
25. Uebelhart D., Thonar E., Zhang J., Williams J. Protective effect of exogenous 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbits // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6 (supl. A). Р. 6–13.
26. Taniguchi S., Ryu J., Seki M. et al. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs // J Orthop Res. 2012. Vol. 30 (5). P. 673–678.
27. Monfort J., Nacher M., Montell E. et al. Chondroitin sulfate and Hyaluronic acid (500–730 kDa) inhibit stromelysin–1 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes // Drugs Exp Clin Res. 2005.Vol. 31. P. 71–76.
28. Chou M.M., Vergnolle N., McDougall J.J. et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin–1beta, matrix metalloprotease–9, and cartilage damage in arthritis // Exp Biol Med. 2005. Vol. 230. P. 255–262.
29. Chan P.S., Caron J.P., Orth M.W. Shot–term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glusglucosamine and chondroitin sulfate // J Rheumatol. 2006. Vol. 33. P. 1329–1340.
30. Yaron I., Shirasi R., Judovich R., Yaron M. Chondroitin sulfate inhibits prostaglandin E2 production in synovial cell culrures and revers IL-1 inhibition of cartilage synthesis // Ann Rheum Dis. 2000. Vol. 59 (Suppl.1). P. 265.
31. Cho S.Y., Sim J.S., Jeong C.Y. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen–induced arthritis in DBA/1J mice // Biol Pharm Bull. 2004. Vol. 27. P. 47–51.
32. David-Raoudi М., Deschrevel В., Leclercq S. et al. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt // Arthr Rheum. 2009. Vol. 60. P. 760–770.
33. Hashimoto S., Takahashi K., Amiel D. et al. Chondrocyte apoptosis and nutric oxide production in experimentally induced osteoarthritis // Arthr Rheum. 1998. Vol. 41. P. 1266–1274.
34. Conrozier T. Death of articular chondrocytes. Mechanisms andprotection // Pres Med. 1998. Vol. 21. P. 1859–1861.
35. Pecchi E., Priam S., Mladenovic Z. et al. A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-1 -stimulated osteoblasts // Osteoarthritis Cartilage. 2012. Vol. 20 (2). P. 127–135.
36. Largo R., Sanches-Pernaute O., Moreno–Rubio J. et al. Chondroitin sulfate prevents synovial inflammation in an experimental model of chronic arthritis, which might be mediated by the inhibition of the NF–k dependent pathway // Osteoarthr. Cart. 2008. Vol. 16 (Supl. 4). Р. 28–29.
37. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: newfunctions from an old natural macromolecule // Inflammopharmacology. 2011. Vol. 19 (6). P. 299–306.
38. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis // J Rheum. 1996. Vol. 23. P. 1385–1391.
39. Uebelchart D., Knussen O., Theiler R. Ability of oral chondroitinsulfate in painful knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled, multicenter 6 month trial // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7 (Suppl. A). Abstr. 144.
40. Mazieres B., Combe B., Phan van A., Tondut J., Grynfeltt M. Chondroitin sulphate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo-controlled multicenter clinical study // J Rheumatol. 2001. Vol. 28. Р. 173–181.
41. Lebb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitin-sulfate in the treatment of osteoarthritis // J Rheum. 2000. Vol. 27. P. 205–211.
42. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview // Adv Pharmacol. 2006. Vol. 53. P. 507–522.
43. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta–analysis // JAMA. 2000. Mar 15. Vol. 283(11). P. 1469–1475.
44. Pelletier J.P., Raunanauld J.P., Beaulieu A. et al. In a two-year double-blind randomized controlled multicenter study, chondroitin sulphate was significantly superior to celexoxib at reducing cartilage loss with similar eficacy at reducing disease symptoms in knee osteoarthritis patients // Arthr Rheum. 2015. Vol. 67 (S10): Abstract Supplement 2015 ACR/ARHR Annual Meeting November 2015. Abstr. 950.
45. Uebelhart D., Thonar E.J.M.A., Delmas P.D. et al. Effect of oralchondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study // J Rheum. 2001. Vol. 28. P. 49–56.
46. Uebelhart D., Malaise V., Marcolongo R. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthritis Cartilage. 2004. Vol. 12. Р. 269–276.
47. Michel B.A., Stucki G., Frey D. et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfatein osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. P. 779–786.
48. Кahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60 (2). Р. 524–533.
49. Hochberg M.C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 3029–3035.
50. Hochberg M.C. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration // Osteoarthritis Cartilage. 2010. S1. ISSN 1063-4584.
51. Youyg Ho Lee, Jin–Hyun Woo et al. Effect of glucosamin or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta–analysis // Rheumatol Int Published online: 21 June 2009.
52. Hochberg M., Chevalier X., Henrotin Y. et al. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin sulfate: what's the evidence? // Curr Med Res Opin. 2013. Vol. 29 (3). P. 259–267.
53. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза // РМЖ. 2009. № 21. С. 1448–1452 [Alekseeva L.I., SHarapova E.P. Hondroitin sulfat v lechenii osteoartroza // RMJ. 2009. № 21. S. 1448–1452 (in Russian)].
54. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16(2). P. 137–162.
55. Largo R., Sanches–Pernaute O., Marcos M.E. et al. Chronic arthritis aggravated vascular lesions in rabbit with atherosclerosis // Arthr Rheum. Vol. 56. P. 283–291.
56. Cook R.W. Transgenic expression of the human amphiregulin gene induced a psoriasis–like phenotype // J Clin Invest. 1997. Vol. 100. P. 2286–2294.
57. Mitsuyama S. Effects of glycosoaminoglycan polysulfate on extracellular matrix metabolism in human skin cells // Res Com Pathol Pharm. 1994. Vol. 83. P. 179–193.
58. Brown K.W. Glycoprotein and glycosoaminoglycan of cultured normal epidermal keratinocytes // J Cells SCI. 1983. Vol. 61. P. 325–338.
59. Volpi N. Chondroitin sulfate for the treatment osteoarthritis? // Curr Med Chem. 2005. Vol. 4. P. 221–234.
60. Moller I., Perez M., Monfort J. et al. A randomized, double–blind, placebo–controlled trial on the effects of chondroitin sulphate in patients with knee osteoarthritis and psoriasis // Osteoarthr Cart. 2008. Vol. 16 (Supl. 4). Р. 232.
61. Volpi N. Quality of different chondroitin sulfate preparations in relation to their therapeutic activity // J Pharm Pharmacol. 2009. Vol. 61 (10). Р. 1271–1280.
62. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers // Osteoarthritis Cartilage. 2003. Vol. 11 (6). Р. 433–441.
63. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6. P. 14–21.
64. Алексеева Л.И., Аникин С.Г., Зайцева Е.М. и соавт. Исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Хондрогард у пациентов с остеоартрозом // РМЖ. 2013. № 32. С. 1624–1627 [Alekseeva L.I., Anikin S.G., Zaytseva E.M. i soavt. Issledovanie effektivnosti, perenosimosti i bezopasnosti preparata Hondrogard u patsientov s osteoartrozom // RMJ. 2013. № 32. S. 1624–1627 (in Russian)].
65. Пешехонова Л.К., Пешехонов Д.В., Красюков П.А., Чубаров Т.В. Современные тенденции терапии остеоартроза у коморбидных пациентов // РМЖ. 2014. № 28. С. 2025–2027 [Peshehonova L.K., Peshehonov D.V., Krasyukov P.A., CHubarov T.V. Sovremennyie tendentsii terapii osteoartroza u komorbidnyih patsientov // RMJ. 2014. № 28. S. 2025–2027 (in Russian)].
66. Васильева Л.В., Никитин А.В., Евстратова Е.Ф., Латышева М.Н. Динамика функциональных показателей суставного синдрома под влиянием различных схем лечения // Фарматека. 2015. № 19. С. 39–42 [Vasileva L.V, Nikitin A.V., Evstratova E.F., Latyisheva M.N. Dinamika funktsionalnyih pokazateley sustavnogo sindroma pod vliyaniem razlichnyih shem lecheniya // Farmateka. 2015. № 19. S. 39–42 (in Russian)].
67. Волошин В.П., Еремин А.В., Санкаранараянан С.А. и соавт. Исследование эффективности действия препарата Хондрогард (хондроитина сульфат) у пациентов с остеоартрозом // Трудный пациент. 2015 № 3. С. 29–32 [Voloshin V.P., Eremin A.V., Sankaranarayanan S.A. i soavt. Issledovanie effektivnosti deystviya preparata Hondrogard (hondroitina sulfat) u patsientov s osteoartrozom // Trudnyiy patsient. 2015. № 3. S. 29–32 (in Russian)].
68. Удовика М.И. Оценка эффективности препарата Хондрогард в терапии остеоартроза при различных режимах введения // РМЖ. 2014. № 31. С. 2192–2195 [Udovika M.I. Otsenka effektivnosti preparata Hondrogard v terapii osteoartroza pri razlichnyih rejimah vvedeniya // RMJ. 2014. № 31. S. 2192–2195 (in Russian)].
69. Игнатова А.В. Опыт применения препарата Хондрогард в составе лечебно-медикаментозных блокад в лечении фасеточного синдрома и дисфункции крестцово-подвздошного сочленения в амбулаторных условиях // РМЖ. 2013. № 10. С. 524–525 [Ignatova A.V. Opyit primeneniya preparata Hondrogard v sostave lechebno-medikamentoznyih blokad v lechenii fasetochnogo sindroma i disfunktsii kresttsovo-podvzdoshnogo sochleneniya v ambulatornyih usloviyah // RMJ. 2013. № 10. S. 524–525 (in Russian)].
70. Маркова С.Г., Шперлинг Л.П. Хондропротекторы в терапии пациентов с дегенеративно-дистрофическими поражениями позвоночника // Фарматека. 2013. № 19. С. 30–32 [Markova S.G., SHperling L.P. Hondroprotektoryi v terapii patsientov s degenerativno-distroficheskimi porajeniyami pozvonochnika // Farmateka. 2013. № 19. S. 30–32 (in Russian)].
71. Барулин А.Е., Курушина О.В. Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине // РМЖ. 2013. № 30. С. 1543–1545 [Barulin A.E., Kurushina O.V. Hondroprotektoryi v kompleksnoy terapii boley v spine // RMJ. 2013. № 30. S. 1543–1545 (in Russian)].
72. Балуева Т.В., Гусев В.В., Львова О.А. Эффективность применения хондропротекторов при болевом синдроме в плечевом суставе в восстановительном периоде после инсульта // РМЖ. 2013. № 21. С. 1044–1045 [Balueva T.V., Gusev V.V., Lvova O.A. Effektivnost primeneniya hondroprotektorov pri bolevom sindrome v plechevom sustave v vosstanovitelnom periode posle insulta // RMJ. 2013. № 21. S. 1044–1045 (in Russian)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен