Хронизация болевых ощущений может быть обу­словлена генетическими причинами, низкими адаптационными способностями личности. Возможно, что половые и возрастные факторы в сочетании с плохими материальными и социальными условиями ведут к формированию метаболических и иммунологических сдвигов, нарушающих деятельность антиноцицептивных систем и нейромедиаторных процессов (табл. 2).
Боль тесно связана с индивидуальным порогом восприятия боли, ее интенсивность трудно измерить с помощью диагностического оборудования. В клинической практике часто бывает достаточно определения интенсивности и локализации острой боли, однако для получения достоверных результатов в научных исследованиях важным бывает указывать и другие ее параметры. Для оценки хронической боли и эффективности ее лечения было разработано множество методов количественной оценки боли и ее влияния на функции. Еще более сложной задачей является оценка боли у пациентов, с которыми затруднен продуктивный контакт (например, у пациентов с когнитивными нарушениями). Наиболее простым и распространенным способом измерения боли является визуальная аналоговая шкала (ВАШ) (рис. 1).
Результат измеряют в сантиметрах или условных единицах, отмеченных на невидимой для пациента стороне шкалы. Существуют различные виды визуальных аналоговых шкал, отличных по длине, толщине, форме линии, цвету. Преимущества: 1) метод позволяет определить действительную интенсивность боли (проведенные исследования выявили хорошую корреляцию между данными ВАШ и другими методами измерения силы болей); 2) большинство пациентов, даже дети (в возрасте 5 лет и старше), легко усваивают и правильно используют ВАШ; 3) использование ВАШ позволяет изу­чить распределение рейтинга; 4) результаты исследований воспроизводимы во времени; 5) более адекватная оценка эффекта лечения по сравнению со словесной характеристикой боли. ВАШ успешно применяют во многих исследованиях при изучении эффективности терапии. Однако иногда пациенты произвольно ставят отметки на шкале, интерпретация результатов не всегда точна, требуется особое внимание к пожилым пациентам. Этих недостатков удается избежать с помощью модифицирования шкалы. ВАШ нередко дополняет более подробное описание уровня боли или пиктограммы.
Использование аналоговых шкал боли не всегда дает истинное представление о ее интенсивности и нередко носит сугубо субъективный характер со стороны пациента. Врачу всегда важно, помимо выяснения причины боли, уточнить степень ее корреляции с выраженностью повреждающего и вызывающего боль агента. Не стоит забывать и о том, что жалобы на боль могут быть использованы пациентом с целью манипулирования окружающими, в том числе и наблюдающими его медицинскими работниками. С другой стороны, все сомнения в отношении наличия и интенсивности боли всегда должны быть в пользу пациента, а для выявления возможных агравации и симуляции врач должен использовать специальные приемы как мануального, так и психологического плана.
Следует учитывать, что при предъявлении одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель боли (расширение зрачка) выражен сильнее. С помощью позитронной эмиссионной томографии было выявлено, что у женщин во время болевого раздражения отмечается значительно более выраженная активация структур мозга. Специальное исследование, проведенное на новорожденных, показало, что девочки проявляют более выраженную мимическую реакцию в ответ на болевое раздражение, чем мальчики.
Клинические наблюдения в большинстве случаев свидетельствуют о том, что интенсивность болевого восприятия снижается с возрастом. Так, число случаев безболевых инфарктов увеличивается у пациентов старше 65 лет, возрастает также число случаев безболевой язвы желудка. Однако эти феномены могут объясняться различными особенностями проявления патологических процессов в пожилом возрасте, а не снижением болевого восприятия как такового. При моделировании патологической боли аппликацией капсаицина на кожу у молодых и людей старшего возраста возникала боль и гипералгезия одинаковой интенсивности. Однако у людей старшего возраста отмечался удлиненный латентный период до начала болевых ощущений и до развития максимальной интенсивности боли. У людей старшего возраста ощущение боли и гипералгезия длятся дольше, чем у молодых. На основании полученных данных был сделан вывод, что у людей старшего возраста снижена пластичность центральной нервной системы (ЦНС) при длительном болевом раздражении. В клинических условиях это проявляется более медленным восстановлением и длительной повышенной болевой чувствительностью после повреждения тканей. Известно также, что этнические группы, проживающие в северных регионах, легче переносят боль по сравнению с южанами.
Дать четкое, всеобъемлющее определение боли довольно затруднительно [9]. Наиболее популярным определением принято считать формулировку, предложенную группой экспертов Международной ассоциации по изучению боли: «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения». Данное определение свидетельствует о том, что ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях риска повреждения ткани, но даже при отсутствии какого–либо повреждения. В последнем случае определяющим механизмом возникновения боли является психоэмоциональное состояние человека (наличие депрессии, истерии или психоза). Иными словами, интерпретация человеком болевого ощущения, его эмоциональная реакция и поведение могут не коррелировать с тяжестью повреждения. Такое противоречие часто наблюдается при различных функциональных расстройствах [3]. Извест­но, что 25% язвенных поражений желудка или 12–перстной кишки могут протекать бессимптомно. До определенного времени могут быть «молчаливыми» и камни в желчном пузыре. В то же время функциональные расстройства желудка или желчевыводящих путей могут сопровождаться выраженными болевыми ощущениями.
Экзогенное или эндогенное повреждение запускает целый каскад патофизиологических процессов, приводит к выбросу вазонейроактивных веществ, ведущих к развитию воспаления. Вазонейроактивные вещества или так называемые воспалительные медиаторы вызывают не только типовые проявления воспаления, в том числе и выраженную болевую реакцию, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям. Важнейшим классом лекарств, используемых для патогенетической терапии болевого синдрома (особенно в тех ситуациях, когда развитие боли тесно связано с процессами тканевого воспаления), являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их отличает хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, доступность и удобство применения. В настоящее время в мире ежегодно выписывается более 480 млн. рецептов на НПВП. В действительности НПВП применяются значительно шире, поскольку эти лекарства отпускаются без рецепта и используются для лечения разных болевых синдромов. Считается, что ежедневно около 30 млн. людей принимают НПВП. На сегодняшний день НПВП представляют собой обширный класс, насчитывающий более 25 наименований [6,10].
Прототипом современных НПВП была ацетилсалициловая кислота, химическое строение и свойства которой стали теми ориентирами, по которым создавались новые представители этого класса медикаментов. Несмотря на широкий спектр существующих в настоящее время НПВП и создание в последние годы нового класса симптоматических противовоспалительных средств (селективные ингибиторы ЦОГ–2), диклофенак натрия остается наиболее популярным препаратом среди НПВП. Перво­начально диклофенак применялся главным образом в лечении ревматологических заболеваний, требующих выраженного противовоспалительного и эффективного анальгетического эффекта, но в дальнейшем область применения диклофенака существенно расширилась (табл. 3).
С момента регистрации препарата более 1 млрд. человек прошли лечение диклофенаком. В ТОП–10 самых продаваемых лекарственных препаратов диклофенак занимает 8–е место [15]. Противоболевой эффект диклофенака обусловлен несколькими механизмами.
Основным механизмом действия диклофенака является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины — медиаторы воспаления, боли, лихорадки. В начале 90–х годов ХХ века были обнаружены две изоформы фермента ЦОГ — ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Большин­ство положительных эффектов НПВП (подавление воспаления боли, лихорадки) связывают с ингибицией ЦОГ–2, а развитие побочных реакций (главным образом в виде поражения желудочно–кишечного тракта) — с подавлением синтеза ЦОГ–1. Однако существует ряд исключений из этого правила. Было показано, что ЦОГ–1 также может играть определенную роль в развитии воспалительного процесса. ЦОГ–1 вместе с ЦОГ–2 вырабатывается синовиальной оболочкой больных ревматоидным артритом (РА). Вероятно, с этим связана меньшая эффективность селективных ЦОГ–2 при некоторых болевых синдромах. Последние исследования обнаружили повышение риска развития сердечно–сосудистых ос­ложнений при применении высокоселективных ингибиторов ЦОГ–2 [4]. Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ–2. Ингиби­рование ЦОГ–1 у диклофенака меньше по сравнению с ибупрофеном и напроксеном, в связи с чем диклофенак реже вызывает поражение желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [Данилов А.Б., 2009 г.]. В то же время ингибирование ЦОГ–1 (хотя и менее выраженное, чем у неселективных НПВП) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ЦОГ–2 ингибиторами (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ–1 (например, при РА). Ингибирование ЦОГ–2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает уменьшение риска сердечно–сосудистых осложнений [16]. Такой сбалансированный эффект диклофенака обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения.
Помимо ингибирования простагландинов, выявлены и другие механизмы действия диклофенака. Было показано, что диклофенак натрия может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. В определенной мере диклофенак натрия может влиять и на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина–6 и повышая содержание интерлейкина–10. Такое изменение соотношения этих продуктов благоприятствует замедлению секреции противовоспалительных факторов. Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под влиянием диклофенака натрия, также может способствовать снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани.
Помимо выраженной противовоспалительной активности, диклофенак натрия обладает и мощным анальгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление [5]. Он оказывает комплексное воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений, обеспечивая эффективное подавление болевого синдрома различной этиологии. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое антиноцицептивное воздействие. Центральная анальгетическая активность диклофенака натрия опосредована опиоидными рецепторами, о чем свидетельствует блокада этого эффекта налоксоном и, вероятно, связана с влиянием диклофенака натрия на обмен триптофана. После введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация метаболитов триптофана, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений. Локальный антиноцицептивный эффект диклофенака натрия связывают не только с подавлением синтеза простагландинов, поскольку на нескольких экспериментальных моделях болевого синдрома местное применение таких ингибиторов синтеза простагландинов, как индометацин и целекоксиб, в отличие от диклофенака натрия не позволяло добиться значительного анальгетического эффекта [12]. Перифери­ческое обезболивающее воздействие диклофенака натрия не связано с опиоидным эффектом, поскольку не устраняется налоксоном. В то же время применение соединений, блокирующих образование NO и активацию гуанилатциклазы, подавляло анальгетическое воздействие диклофенака натрия. Подобный эффект давали также ингибиторы различных типов калиевых каналов. В культуре клеток мозжечка крысы диклофенак натрия усиливал активность калиевых каналов, повышая выход калия из клетки [12]. Эти результаты позволяют предположить, что периферический антиноцицептивный эффект диклофенака натрия может быть связан с активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и гуанозинцикломонофосфата (цикло–ГМФ).
Таким образом, анальгетический эффект диклофенака может быть обусловлен его воздействием на различные уровни и звенья патогенеза болевого синдрома. Помимо обезболивающего эффекта, связанного со снижением воспаления в зоне повреждения за счет ингибирования простагландинов (ЦОГ–1 и ЦОГ–2), диклофенак может снижать боль, уменьшая воспаление и через другие механизмы (сдерживая миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, влияя на баланс цитокинов), воздействуя на калиевые каналы на периферическом уровне, а также уменьшать восприятие боли через центральные механизмы (за счет увеличения синтеза предшественника серотонина (триптофана) в мозговой ткани [4]. Дикло­фенак является препаратом выбора в ревматологии, применяется для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов (артриты, артрозы и др.). Действие диклофенака проявляется уменьшением утренней скованности и боли (в покое и при движении), снижением отечности, а также увеличением объема движений суставов.
Выраженное аналгезирующее действие диклофенака широко используется при боли и воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, стоматологических вмешательств. Быстрое облегчение спонтанной боли и боли при движении, уменьшение воспалительного отека на месте раны сделали диклофенак одним из самых востребованных в лечении нарушений опорно–двигательного аппарата, которые встречаются в ортопедии, травматологии, спортивной медицине, неврологии. Диклофенак эффективно применяется при мышечно–скелетных повреждениях, характерных для спортивной медицины (растяжения, вывихи, ушибы, контузии, перегрузки и т.д.). Диклофенак нашел широкое применение в неврологической практике: для лечения острой боли в спине, при туннельных синдромах (синдром запястного канала, синдром кубитального канала, др.), при мигрени. Способность устранять болевые ощущения и снижать выраженность кровопотери при первичной дисменорее позволили применять диклофенак в гинекологической практике. При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; начальная доза должна составлять 50–100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов ее можно повысить до 150 мг/сут. Эффективность НПВП при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный аналгезирующий эффект. Преиму­щест­вом НПВП перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием. Несомненным преимуществом диклофенака является многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардированного действия), раствор для парентерального введения, суппозитории, а также формы, используемые для локальной терапии: мази, кремы, гели, спрей, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата у разных больных.
Возможность комбинировать различные пути введения у одного и того же пациента позволяет снизить риск развития побочных реакций. Диклофенак обладает оптимальным сочетанием аналгезирующего и противовоспалительного эффектов и хорошей переносимостью. Поэтому при отсутствии противопоказаний может применяться даже в течение длительного времени. Исследования подтвердили, что лечение диклофенаком в достаточно высоких дозах (150 мг) при длительном применении (до 8 месяцев и более) хорошо переносилось пациентами [2]. Разумеется, что у диклофенака, как и у любого НПВП, могут быть побочные эффекты и противопоказания. Как известно, подавление синтеза простагландинов слизистой ЖКТ вызывает уменьшение секреции слизистого геля, снижение секреции бикарбонатов, ухудшение кровотока слизистой желудка, в результате чего происходит нарушение защитных и репарационных функций ее клеток, а это ведет к образованию эрозий и язв. В результате экскреции желчью кислотных печеночных метаболитов НПВП с последующим дуоденогастральным рефлюксом развивается местное повреждение [1,17]. Однако в повреждении слизистой играет роль не только местное действие НПВП, что подтверждается образованием гастродуоденальных язв при применении парентеральных и ректальных форм НПВП. НПВП могут вызывать разные повреждения верхних отделов ЖКТ: подслизистые кровоизлияния, эрозии и язвы. Истинное различие между эрозиями и язвами основывается на гистологических данных о глубине поражения. По данным эндоскопии эрозии обычно бывают маленькими, линейными и поверхностными, затрагивают только пределы слизистой оболочки, в то время как язвы больше по размерам, глубже и затрагивают мышечный слой. При кратковременном применении НПВП развиваются изменения слизистой, которые носят дозозависимый характер [11,13] и характеризуются ультраструктурным повреждением поверхностного эпителия через несколько минут и эндоскопически видимыми подслизистыми кровоизлияниями и эрозиями спустя несколько часов после их применения (острая НПВП–гастропатия). После однократного приема 650–1300 мг ацетилсалициловой кислоты практически в 100% случаев возникает нарушение слизистой, но при дальнейшем его применении у большинства людей наблюдается адаптация, которая выражается в уменьшении повреждений ЖКТ, несмотря на продолжающийся прием препарата. Все отделы ЖКТ подвержены риску развития эрозивно–язвенных изменений в результате применения НПВП, но преимущественно страдает антральный отдел желудка [1,7].
Клиническое значение «острой» НПВП–гастропатии до конца не ясно, так как не прослеживается четкая связь между острым повреждением, развивающимся при кратковременном приеме НПВП, и последующим развитием язвенных дефектов или серьезных осложнений при длительной терапии НПВП. Большинство исследований показало, что наличие поверхностного повреждения слизистой ЖКТ не является ни предпосылкой, ни гарантией развития серьезного повреждения ЖКТ при продолжающемся приеме препарата. В отличие от кратковременного применения НПВП длительная терапия этими препаратами может привести к хроническому повреждению ЖКТ с образованием гастродуоденальных язв и последующими серьезными осложнениями (кровотечением и перфорацией), в некоторых случаях приводящими к смерти [14]. Нередко могут возникнуть бессимптомные повреждения слизистой, угрожающие жизни. Тяжелые поражения при наличии язвы встречаются с одинаковой частотой и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке [17]. По данным ряда авторов, геморрагии, эрозии, язвы слизистой ЖКТ встречаются у 50–75% пациентов, длительно принимающих НПВП. Однако следует отметить, что побочные эффекты, среди которых в первую очередь следует опасаться ульцерации слизистой желудочно–кишечного трата (ЖКТ), развиваются чаще у лиц с факторами риска. Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП (табл. 4).
Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.). При сочетанном приеме НПВП и ГКС риск развития эрозивно–язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов. Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по–видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП. К сожалению, механизмы адаптации до конца не изучены; возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых эпителиальных клеток [14]. Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. При сочетанном применении различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются. Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии НПВП–индуцированных гастропатий. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза. В связи с этим лечение необходимо начинать с наименьшей рекомендуемой дозы, особенно в группах риска. У лиц, относящихся к группам риска, суточная доза диклофенака не должна превышать 100 мг, предпочтение следует отдавать максимально защищенным лекарственным формам диклофенака. Диклофенак нужно принимать после еды. При длительном приеме препарата следует воздержаться от употребления алкоголя, так как диклофенак, как и алкоголь, метаболизируется в печени [2].
При появлении жалоб со стороны ЖКТ необходимо провести эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), а при систематическом приеме диклофенака эту процедуру следует назначать каждые 4–6 месяцев, так как НПВП–гастропатии часто бывают бессимптомными – «немыми». У пациентов на фоне повреждения слизистой оболочки желудка при лечении НПВП и сопутствующего сахарного диабета возможно присоединение вторичной инфекции (в частности, формирование энтерококкового гастрита), поэтому необходимо уделять особое внимание пациентам с сахарным диабетом, находящимся на длительной терапии НПВП [1,15].
В последние годы пристальное внимание уделяется связи патологии верхних отделов желудочно–кишечного тракта, ассоциированной с приемом НПВП, и инфекции H. pylori. Отмечена высокая частота выявления H. pylori у пациентов с НПВП–гастропатией, особенно у лиц, принимающих новые препараты из группы ингибиторов ЦОГ–2. Мета–анализ данных об эффективности эрадикации H. pylori у пациентов с НПВП–гастропатией показал, что эрадикационная терапия в целом снижает риск возникновения пептической язвы [18]. В то же время эрадикационная терапия менее эффективна у пациентов с НПВП–гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонного насоса. По мнению ряда авторов [17,18], эрадикация Н. pylori не дает клинически значимых эффектов в отношении сроков заживления и предотвращения формирования язв у пациентов, принимающих НПВП. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании было продемонстрировано, что эрадикация Н. pylori у пациентов, получающих длительную терапию НПВП, не позволяет предотвратить формирование язвенных дефектов [11]. Показано, что Н. pylori выявляется значительно реже, особенно среди пожилых пациентов, принимающих НПВП, при наличии таких осложнений, как перфорация и кровотечение. Данный факт объясняется прямым подавляющим воздействием НПВП на Н. pylori. В экспериментах на животных было показано, что Н. pylori и индометацин могут оказывать синергический повреждающий эффект на эпителий желудка при одномоментном попадании; в то же время предшествующая приему индометацина колонизация Н. pylori в желудке оказывала защитное действие на слизистую оболочку желудка. Наличие CagA–позитивного штамма Н. pylori ассоциируется с двукратным увеличением риска кровотечений из язвенного дефекта у пациентов с НПВП–гастропатией. У больных с клинически выраженной диспепсией на фоне приема НПВП при наличии Н. pylori чаще выявлялся гастрит, а не формирование язвенных дефектов [11]. Предшествующая лечению НПВП длительная инфекция Н. pylori усиливает повреждающее воздействие НПВП на желудок, в то же время на ранних фазах инфицирования гиперемия желудка ассоциируется с увеличением выработки оксида азота в слизистой оболочке, что играет защитную роль. Следовательно, мнение большинства исследователей об участии и роли Н. pylori при НПВП–гастропатии противоречивы и требуют продолжения исследований в этом направлении.
Помимо гастро– и дуоденопатий, наблюдаются (значительно реже) НПВП–эзофагопатии, проявляющиеся изжогой, дисфагией и повреждением слизистой обычно в местах анатомических сужений. Проводилась оценка возможности терапии НПВП пациентов с пищеводом Барретта. На основании комплексного анализа сделан вывод о безопасности использования НПВП у данной категории больных при условии адекватной кислотоподавляющей терапии. В проведенном мета–анализе связи приема НПВП с риском развития рака желудка было показано, что прием НПВП ассоциируется с низкой частотой возникновения рака [1], несмотря на частые и выраженные повреждения слизистой оболочки желудка. Длительный прием НПВП вызывает бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии и еще реже – колонопатии. Ректальное применение НПВП может привести к возникновению проктита. В то же время длительный прием НПВП значительно снижает частоту заболевания раком толстой и прямой кишки.
При необходимости длительного применения диклофенака, что особенно актуально в ревматологии, целесообразно назначать диклофенак вместе с ингибиторами протонной помпы (ИПП). В случае коронарных рисков альтернативой ИПП могут быть мизопростол, сукральфат, субколлоидный цитрат висмута, последние поколения блокаторов Н2–рецепторов гистамина. У пациентов с гипертонией необходимо контролировать уровень артериального давления, у больных бронхиальной астмой на фоне приема диклофенака может наблюдаться обострение. У больных с хроническими заболеваниями печени и почек нужно применять небольшие дозы препарата, контролируя уровень печеночных ферментов. Прово­ди­лись экспериментальные исследования с целью оценки эффективности комплексного применения диклофенака и цинка для профилактики НПВП–гастропатий. При этом были получены достаточно обнадеживающие результаты, которые дали исследователям основание говорить о данном комплексе как о возможной альтернативе изолированной терапии диклофенаком в плане безопасности для слизистой оболочки желудка.
Перед назначением диклофенака врачу необходимо уточнить, принимает ли пациент какие–либо другие лекарства в связи с сопутствующими заболеваниями, чтобы избежать возможных осложнений при использовании диклофенака в сочетании с другими лекарственными средствами. Известно, что диклофенак повышает концентрацию в плазме дигоксина, лития, циклоспорина А, в том числе повышает его нефротоксичность; усиливает токсичность метотрексата. На фоне калийсберегающих диуретиков диклофенак усиливает риск гиперкалиемии, а на фоне антикоагулянтов – риск кровотечений. Диклофенак снижает эффект диуретиков, гипотензивных и снотворных средств. Одновременный прием противодиабетических средств может привести как к гипо–, так и гипергликемии. Диагностика НПВП–гастропатий основана прежде всего на данных ЭГДС. К эндоскопическим признакам относят наличие гиперемии, отека, подслизистых кровоизлияний, эрозий и изъязвлений без характерного для язвенной болезни периульцерозного воспаления. Характерных гистологических признаков НПВП–гастропатий не обнаружено. Помимо гастро– и дуоденопатий, наблюдаются (значительно реже) НПВП–эзофагопатии, проявляющиеся изжогой, дисфагией и повреждением слизистой (обычно в местах анатомических сужений). Кроме того, длительный прием НПВП вызывает бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии и еще реже – колонопатии. Ректальное применение НПВП может привести к возникновению проктита. В то же время длительный прием НПВП значительно снижает частоту заболевания раком толстой кишки и прямой кишки [1,7].
В настоящее время разработаны многочисленные лекарственные формы диклофенака: таблетки и капсулы, в том числе быстрого и пролонгированного действия, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, раствор для внутримышечного введения, ректальные суппозитории, а также мази, кремы, гели. Одним из путей достижения оптимального эффекта является подбор лекарственной формы. Ориги­наль­ным решением в области разработки лекарственных форм являются капсулы двойного (быстрого и пролонгированного) действия. Инновационным решением в оптимизации лекарственной формы диклофенака является появившийся на фармацевтическом рынке России Наклофен Дуо (KRKA). Это уникальная форма выпуска диклофенака – капсулы модифицированного высвобождения [2]. Жела­тиновая капсула растворяется в желудке и из нее высвобождается 2 типа пеллет. Первые (содержат 25 мг диклофенака) покрыты кишечнорастворимыми оболочками, поэтому высвобождение диклофенака происходит лишь после прохождения желудка при повышении pH среды (т.е. нет прямого раздражающего действия диклофенака на верхние отделы ЖКТ). Пеллеты имеют минимальный размер, поэтому они очень быстро проходят к местам всасывания и обеспечивают быстрое поступление диклофенака в кровь. Второй тип – пеллеты замедленного высвобождения (содержат 50 мг диклофенака). За счет маленького размера они также быстро проникают к местам всасывания и равномерно распределяются по кишке (т.е. не создается локальных пиковых концентраций диклофенака в местах всасывания, что также снижает риск развития повреждающего действия на слизистую оболочку пищеварительной трубки). После перорального приема Наклофен Дуо быстро всасывается. Макси­мальная концентрация диклофенака в плазме крови достигается в течение 30–60 минут после приема Наклофен Дуо, что значительно быстрее, чем при приеме обычных или ретардных форм диклофенака.
Наклофен Дуо – НПВП с противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Препарат тормозит активность фермента ЦОГ и вследствие этого синтез простагландинов. Во время лечения Наклофеном Дуо уменьшается концентрация простагландинов в моче, слизистой желудка и синовиальной жидкости. Терапевтическая концентрация поддерживается вдвое дольше, чем при использовании таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Наклофен Дуо легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 60–70% от уровня в сыворотке крови. Через 3–6 ч концентрация препарата и его метаболитов в синовиальной жидкости выше, чем концентрация в сыворотке крови. Особенно удобна данная лекарственная форма в случаях использования по острым показаниям при боли с высокой ожидаемой продолжительностью: при альгодисменорее, посттравматической боли, головной боли напряжения, зубной боли и др. Капсулы двойного действия могут применяться при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно–двигательного аппарата, в составе комплексной терапии инфекционно–воспалительных заболеваний ЛОР–органов, при лихорадке и боли слабой и умеренной интенсивности различного генеза.
Таким образом, Наклофен Дуо – уникальная форма диклофенака – обеспечивает более быстрый эффект, повышает безопасность терапии и является предпочтительной особенно у пациентов из групп риска, в том числе и у пациентов старших возрастных групп. Противо­показания к назначению Наклофен Дуо: гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП), нарушение кроветворения неуточненной этиологии, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, деструктивно–воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения, «аспириновая» бронхиальная астма, детский возраст (до 6 лет), последний триместр беременности. Ограничения к применению: нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, порфирия, работа, требующая повышенного внимания, беременность, кормление грудью (следует отказаться от грудного вскармливания). Инновационные решения в области оптимизации форм НПВП и минимизации и побочных эффектов существенно расширяют спектр применения этой группы лекарственных средств, а диклофенак прочно удерживает лидирующее место в группе «золотого стандарта» НПВП терапии с точки зрения как профиля эффективности, так и профиля безопасности [5].