Введение
Остеоартроз (ОА) – самое распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата. Среди всех пациентов с заболеваниями суставов больные ОА составляют 80% [1]. Наиболее часто поражаются нагрузочные суставы – коленные (около 10% населения в возрасте старше 55 лет) и тазобедренные. В последние годы своевременная диагностика и эффективное лечение ОА коленных суставов приобрели особую актуальность в связи с увеличением количества пациентов более молодого и трудоспособного возраста.Основным звеном патогенеза ОА является деструкция суставного хряща, но наряду с этим в патологический процесс вовлекаются капсула сустава, околосуставные мышцы, синовиальная оболочка, субхондральная кость и связочный аппарат. При ОА нарушается баланс анаболических и катаболических процессов в суставном хряще, снижается синтез протеогликанов, коллагена II типа и повышается синтез коллагена I, III и Х типов. Образуются протеогликаны с меньшей молекулярной массой, приобретающие антигенные свойства. Активация хондроцитов приводит к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов, а продукты распада хондроцитов и коллагена индуцируют образование антител и формируют аутоиммунное воспаление, способствующее дегенерации суставного хряща [2]. Наблюдаются дегенерация и гибель хондроцитов, снижается количество гликозаминогликанов. Сокращение количества протеогликанов ведет к уменьшению прочности хряща и его дегенерации [3, 4].
Основными задачами при лечении ОА являются: купирование болевого синдрома, сохранение функции сустава и замедление процесса деградации суставного хряща [5].
Препараты для лечения ОА принято классифицировать по Leguesne M. et al. (1994) [6, 7], условно подразделяя их на 3 группы:
1) симптоматические препараты быстрого действия;
2) симптоматические препараты замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA));
3) препараты, модифицирующие структуру хряща.
Большинство лекарственных средств, применяемых при ОА коленных суставов, оказывают лишь симптоматическое действие [6–8].
Существенным образом улучшить ситуацию могут модифицирующие средства с медленным эффектом в сочетании с нефармакологическими методами лечения (например, физическими упражнениями, изменением образа жизни, нормализацией массы тела, восстановлением гормонального баланса) [9–11].
Перспективным направлением в лечении ОА является применение препаратов, содержащих естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества: гиалуроновую кислоту, глюкозамин и хондроитина сульфат (ХС). Препараты на основе глюкозамина сульфата (ГС) повышают синтез протеогликанов и коллагена, ингибируют активность матричных металлопротеиназ, отменяют интерлейкин-1-зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты и уменьшают апоптоз хондроцитов. Таким образом, ГС оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие при ОА, замедляя прогрессирование и улучшая общее состояние сустава [12–17].
Клинический эффект ГС может проявляться не только при системном, но и при локальном применении. Препарат Хондроксид® Максимум представляет собой трансдермальный глюкозаминовый комплекс. Для улучшения поступления глюкозамина в ткани сустава использован комплекс с натуральными триглицеридами.
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем, в течение 28 дней у пациентов с ОА коленного сустава.
Материал Методы
Программа представляла собой открытое наблюдательное неинтервенционное исследование, в котором принял участие 841 пациент, получавший амбулаторное лечение в 32 городах и населенных пунктах России.Протокол исследования прошел процедуру рассмотрения и был одобрен на заседании независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований.
В программу включали мужчин и женщин в возрасте 40–70 лет, соответствующих следующим критериям:
1. Диагноз: ОА коленного сустава I–III рентгенологической стадии по Kellgren – Lawrencе. При двустороннем поражении оценивали наиболее болезненный сустав.
2. Пациент получает терапию препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения.
3. Осуществление терапии препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, не противоречит национальным стандартам оказания медицинской помощи и одобренной МЗ инструкции по применению препарата.
4. Пациент не принимает любые системные хондропротекторы и не использует препараты, стимулирующие регенерацию хрящевой ткани, в течение 2 мес. до включения в исследование.
5. Пациент дает добровольное согласие участвовать в исследовании и адекватно сотрудничать в ходе его проведения.
6. Наличие письменного информированного согласия пациента на участие в программе.
При выявлении клинических признаков ОА у всех больных диагноз верифицировался рентгенологически с оценкой стадии заболевания по Kellgren – Lawrence.
Хондроксид® Максимум, 8% крем, наносили на кожу в области пораженного сустава по 3 см до 3 р./сут (согласно инструкции по применению).
Общая продолжительность периода наблюдения для каждого из пациентов составляла не более 28 сут (с момента начала приема исследуемого препарата) и включала 3 визита к врачу. Дата заключительного визита устанавливалась в рамках принятой амбулаторной практики, но не позднее, чем через 28–35 дней с момента подписания пациентом информированного согласия.
Каждый из пациентов на визитах к врачу был оценен по следующим параметрам: наличие информированного согласия пациента, демографические данные (возраст, вес, рост), клинически значимые сопутствующие и перенесенные заболевания, сопутствующая или предшествующая лекарственная терапия.
Были выполнены: измерение температуры тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений, физикальное обследование, рентгенографическое исследование коленных суставов и его анализ, оценка критериев включения/невключения/исключения, выявление нежелательных явлений, оценка эффективности и безопасности лечения пациентом, оценка эффективности и безопасности врачом, сделано заключение об общем клиническом впечатлении врача.
Также выполнялись: оценка боли в области сустава по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оценка индекса WOMAC, заполнение опросника HAQ, оценка качества жизни по опроснику EQ-5D.
Статистическая обработка
В связи с тем, что программа являлась наблюдательной, все применяемые статистические методы были описательными по своей природе и использовались в исследовательских целях, включая критерии достоверности и доверительные интервалы. Никакие измеряемые показатели и статистические гипотезы предварительно не определялись, чтобы ограничить риск ложноположительных результатов за счет возможной высокой вариабельности и разнообразия изучаемых данных.
Для удобства статистической обработки результатов исследования все данные были внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Excel. Статистический анализ проведен в системе статистического анализа Statistica for Windows v.10.
Результаты
Краткое описание изучаемой группы пациентовВозраст пациентов варьировал от 40 до 70 лет (средний возраст – 56,0±7,8 года). Из 841 пациента полный цикл исследования прошли 833 (99,1%), 8 пациентов не явились на завершающий визит, вследствие чего выбыли из исследования. Основная масса пациентов – европеоидной расы – 838 (99,6%), лишь 3 (0,4%) – монголоидной. 59 пациентов на момент начала исследования получали различные препараты по поводу лечения хронических заболеваний. Сопутствующая патология (коморбидность) на момент начала лечения выявлена у 427 (50,8%) пациентов. Наиболее часто ОА сочетался с артериальной гипертензией – у 276 (32,8%), ожирением – у 163 (19,4%), ишемической болезнью сердца – у 65 (7,7%), сахарным диабетом – у 58 (6,9%) пациентов. Среди других сопутствующих заболеваний можно отметить болезни ЖКТ – у 8,7%, почек – у 6,7%, органов дыхания – у 3,9% пациентов.
Оценка эффективности препарата
Анализ эффективности препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, проводился с помощью оценки интенсивности боли в области сустава по ВАШ, а также индекса WOMAC, опросников HAQ [3, 18] и EQ-5D [1]. Были собраны и проанализированы данные о субъективных оценках эффективности проводимой терапии врачами и пациентами.
Интенсивность болевого синдрома при ходьбе по ВАШ до начала лечения оценена у 841 пациента (100%). При двустороннем поражении оценивалось состояние того сустава, в котором отмечалась наибольшая болезненность.
Как видно из таблицы 1, в процессе лечения существенно (с 7,7% до 1%) уменьшилось количество больных ОА с сильной болью, более чем в 2 раза – количество больных с умеренной болью. Значительная часть пациентов (73%) стала испытывать лишь легкую боль либо отметила полное отсутствие боли. Таким образом, подтверждено выраженное обезболивающее действие препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения.
Оценка индекса тяжести ОА (индекса WOMAC) до начала лечения проведена у 819 пациентов (97,4%), в динамике – у 809 (96,2%) (табл. 2).
В результате лечения все показатели достоверно улучшились: уменьшились интенсивность боли и скованность, увеличилась двигательная активность, снизился суммарный индекс WOMAC. В соответствии с рекомендациями OARSI значимыми считали изменения данных показателей на 20% от исходного уровня. Лечение кремом Хондроксид Максимум позволило достичь положительных результатов по снижению интенсивности боли у 83,6%, по увеличению двигательной функции – у 75,5%, по уменьшению скованности – у 60% пациентов (рис. 1).
Оценка функциональных возможностей суставов с использованием индекса HAQ до начала лечения проведена у 795 пациентов (94,5%), в динамике – у 731(86,9%).
Интерпретацию данных проводили следующим образом: функциональный статус (функциональные возможности суставов) сохранен при 0–20 баллах, ограничен – при 21–40 баллах, утрачен – при ≥ 41 балле.
Как видно из таблицы 3, у значительного количества пациентов наблюдалось улучшение качества жизни по опроснику HAQ: произошло достоверное перераспределение пациентов из групп с утраченным и ограниченным функциональным статусом в пользу групп с более высокими функциональными возможностями.
Согласно протоколу учитывалась сопутствующая терапия по поводу ОА и иных хронических заболеваний, проводившаяся в течение 2-х нед. перед включением пациента в программу и на всем протяжении периода наблюдения за пациентом.
Достоверно уменьшилось количество пациентов, принимавших НПВС и анальгетики (р=0,006), остальные изменения статистически незначимы. Почти 90% пациентов не требовалась дополнительная терапия НПВС на протяжении всего участия в программе.
Для оценки качества жизни участникам исследования была предложена русскоязычная валидированная версия опросника EQ-5D [19]. Оценка качества жизни по опроснику EQ-5D до начала лечения проведена у 839 пациентов (99,8%), в динамике – у 833 (99,1%). Анализ проводили по 5 параметрам (мобильность, уход за собой, обычная активность, боль и дискомфорт, тревога и депрессия), оцениваемым пациентами самостоятельно с использованием 3-х вариантов ответа: проблема отсутствует – 1 балл, есть определенная проблема – 2 балла, проблема значительная – 3 балла (рис. 2).
Во второй части опросника оценивалось состояние здоровья пациентов в баллах от 0 до 100 по ВАШ. Эта часть опросника представляет собой количественную оценку общего статуса здоровья.
В процессе лечения отмечена статистически достоверная положительная динамика мобильности пациентов: до начала лечения 2/3 пациентов достоверно чаще имели определенные проблемы с передвижением, после лечения – только 1/3 (табл. 4). Отсутствие проблем с передвижением после лечения отмечали уже 66,5% (по сравнению с 26,9% исходно). При этом 3 пациента из 833, которым было трудно передвигаться и которые большую часть времени проводили в постели, после прохождения курса терапии препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, сообщили лечащему врачу, что отмечают значительное улучшение и могут характеризовать свое состояние как «у меня есть некоторые проблемы с передвижением в пространстве». 328 пациентов (53,5%), имеющих проблемы с передвижением, после применения указанного препарата смогли отнести себя к тем, кто не имел проблем с мобильностью. Лишь 3 пациента, находившихся в группе лиц без проблем с передвижением, но имеющих верифицированный диагноз ОА, после прохождения терапии указали лечащему врачу на ухудшение состояния, включая возникновение некоторых проблем с передвижением. Ухудшение отмечено у пациентов старше 60 лет с сахарным диабетом и ожирением.
На момент включения в программу у 477/839 (56,9%) пациентов не было проблем с самообслуживанием (табл. 5), после завершения курса терапии препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, количество таких пациентов статистически достоверно увеличилось на 1/3 – до 706/833 (84,7%). Втрое уменьшилось и число больных, имеющих проблемы с самообслуживанием (с 41,6 до 14,9%) и не способных к самообслуживанию (с 1,5 до 0,4%).
Повседневная активность пациентов, страдающих ОА, после прохождения курса терапии препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, возросла почти в 2 раза: увеличилось количество пациентов, способных без каких-либо проблем вести домашнее хозяйство, проводить досуг, учиться, работать, с 318/839 (37,9%) до 598/833 (71,8%) (табл. 6). А количество пациентов, не способных выполнять повседневные дела в желаемом объеме, сократилось с 47/839 (5,6%) до 6/833 (0,7%).
Применение препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, позволило статистически достоверно снизить уровень боли и дискомфорта у 90,5% больных с мучительной болью и дискомфортом, которые сообщили об уменьшении интенсивности боли и частоты ее возникновения (табл. 7). Существенно увеличилось количество пациентов (с 41 (4,9%) до 384 (46,1%), которые перестали чувствовать какую-либо боль и связанный с ней дискомфорт.
Психологическое состояние больных, участвовавших в наблюдательной программе, также улучшилось: на 26% увеличилось количество пациентов, не испытывающих тревоги и депрессии, в 3 раза сократилось число больных, ощущающих небольшую тревогу или депрессию, в 4 раза – выраженную тревогу и депрессию (табл. 8).
Вторая часть опросника представляет собой количественную оценку общего статуса здоровья. Пациенты оценивают состояние своего здоровья в баллах от 0 до 100 по ВАШ, где 0 означает самое плохое состояние здоровья, а 100 – самое хорошее. Балльная оценка по ВАШ была условно разделена на степени: I (хорошее состояние здоровья) – 71–100 баллов, II (удовлетворительное) – 40–70 баллов, III (плохое) – 0–39 баллов. Наилучшей считалась I степень, наихудшей – III. При динамической оценке изменение статуса здоровья считали объективным и существенным, если настоящее значение ВАШ отличалось от предыдущего более чем на 13 мм.
Как показано на рисунке 3, в процессе лечения препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, существенно (с 207 до 646) возросло число больных с высокими показателями статуса здоровья, в 3 раза сократилось число больных, оценивающих состояние своего здоровья как удовлетворительное, и исчезли низкие показатели статуса здоровья (т. е. пациенты, которые оценивали состояние своего здоровья как плохое). Данная динамика достоверна (р=0,00001).
Оценка эффективности лечения врачом и пациентом
Оценка эффективности лечения врачом и пациентом на последнем визите выполнена у 833 больных. Анализ полученных данных проводился следующим образом: врач оценивал динамику по 5-балльной шкале (–1 балл – ухудшение, 0 баллов – отсутствие эффекта, 1 балл – незначительно выраженный эффект, 2 балла – умеренный эффект, 3 балла – значительный эффект), а пациент – по 3-балльной (лучше, хуже, без изменений), поэтому незначительный, умеренный и значительный эффект по оценке врача считался положительной динамикой. Если врач отмечал положительную динамику и пациент отмечал улучшение – это совпадение; если пациент не отмечал динамики или отмечал ухудшение, то это несовпадение (т. е. первично мнение врача). Если врач и пациент не отмечали динамики, то это совпадение, если пациент отмечал положительную или отрицательную динамику при оценке врачом без динамики, это несовпадение. Если врач и пациент отметили ухудшение – совпадение.В целом 788 (94,6%) пациентов отмечали улучшение на фоне лечения. При анализе оценки эффективности лечения пациентами (в зависимости от возрастной группы: 40–49, 50–59 и 60–70 лет) отмечено, что достоверно чаще улучшение отмечали пациенты более молодого возраста. Отсутствие эффекта отметили только у 37 (4,4%) больных, достоверно чаще это были пожилые пациенты. Ухудшение в течении заболевания отметили лишь 8 (1%) пациентов старших возрастных групп.
При оценке эффективности терапии врачом результаты были следующими: значительный и умеренный эффект отмечен у 743 (89,2%) пациентов, незначительный – у 73 (8,8%), не отмечено эффекта – у 13 (1,5%).
Как видно из таблицы 9, оценки врачей и пациентов в основном совпадали. При этом положительная динамика и по мнению пациентов, и по мнению врачей была отмечена в подавляющем большинстве случаев – у 787 (96,5%) пациентов.
Оценка безопасности лечения
Врачи и пациенты отметили очень хорошую переносимость препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения. В ходе исследования нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы всего у 2-х из 841 пациента. НЯ выражались в виде сыпи и незначительного зуда в месте нанесения крема. Врачами были заполнены соответствующие формы репортирования о возникновении НЯ.За период исследования серьезные НЯ ни у одного из пациентов не возникли. Также в ходе исследования не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей.
По результатам обработки данных, полученных с помощью опросников HAQ и EQ-5D и регистрации общего впечатления врачей и пациентов по итогам проведенной терапии, достоверных отличий в эффективности и переносимости исследуемого препарата у больных с сопутствующей патологией и пациентов с ее отсутствием выявлено не было. Поэтому препарат Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, может быть использован у больных с ОА коленного сустава с сопутствующими заболеваниями, у которых ограничена возможность применения ряда других лекарственных средств.
Обсуждение
ГА обладает хондропротекторными свойствами, снижает дефицит гликозаминогликанов в организме, является специфическим субстратом и стимулятором синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов. ГА угнетает образование супероксидных радикалов и ферментов, повреждающих хрящевую ткань (коллагеназы и фосфолипазы) [4, 13, 16, 17]. ГА обладает обезболивающим и противовоспалительным действием, уменьшая потребность в НПВС при ОА [12, 16].Выраженное обезболивающее (симптоматическое) действие препарата Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, было подтверждено при оценке боли в области сустава по ВАШ, по динамике индекса WOMAC, опросников HAQ и EQ-5D, а также с помощью сбора и последующего анализа данных о субъективных оценках эффективности терапии врачами и пациентами. Эти данные совпадают с результатами других авторов, изучавших лечебный эффект ГА [4, 12, 14, 15]. О подобном действии свидетельствует тот факт, что около 1/4 больных, участвовавших в программе, смогли уменьшить дозу, а иногда и вовсе отменить прием НПВС. Интересно отметить, что у пациентов, получавших сопутствующую терапию по поводу ОА и других заболеваний, почти в 2 раза чаще отмечалась положительная динамика. Это подтверждает необходимость комплексного подхода к лечению больных с ОА.
Были получены данные о том, что эффективность терапии препаратом Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, коррелирует с возрастом пациентов: лучшие результаты наблюдались в возрасте 40–49 лет, и наоборот, чем старше больной, тем менее выражена была положительная динамика. Полученные результаты эффективности вполне объяснимы, поскольку известно, что с возрастом частота развития и степень тяжести ОА нарастают: так, в возрасте старше 60 лет его выявляют у 97% населения [20]. Поэтому логично предположить, что рентгенологическая стадия ОА в старшей возрастной группе была выше и функциональные нарушения более выражены, чем у молодых пациентов. Поэтому применение препарата показано на более ранних стадиях ОА.
В то же время хорошая переносимость препарата и возможность его применения на фоне приема других лекарственных средств у пациентов с коморбидностью позволяют рекомендовать Хондроксид® Максимум и для пациентов старших возрастных групп.
При длительном течении болезни рост уровня невротизации, тревоги и ипохондрической настроенности у пациентов может способствовать формированию психологических нарушений и менять профиль личности, что неизбежно приводит к снижению качества жизни как самих больных, так и их родственников. В подобных ситуациях для лечащего врача важно не только подобрать максимально эффективную терапию основного заболевания, но и суметь оказать положительное влияние на психологический статус больного. В связи с этим было принято решение использовать опросник EQ-5D, который дает возможность дополнительно оценить степень выраженности психологических нарушений у больных, включенных в программу [19]. Положительные сдвиги в психическом статусе пациентов на фоне лечения, выявленные с помощью опросника EQ-5D, вполне объяснимы и связаны с улучшением качества жизни (уменьшением болевых ощущений, улучшением способности к передвижению и самообслуживанию).
Заключение
1. Препарат Хондроксид® Максимум, 8% крем для наружного применения, обладает хорошими показателями эффективности и безопасности, что подтверждено результатами анализа данных, полученных в ходе реализации наблюдательной неинтервенционной программы. Положительные оценки врачей и пациентов в отношении эффективности и безопасности совпали более чем в 90% случаев.2. На фоне лечения препаратом Хондроксид® Максимум отмечено уменьшение индекса тяжести ОА (индекса WOMAC): снижение интенсивности боли у 83,6%, скованности – у 60%, увеличение двигательной функции – у 75,5% больных.
3. У значительного количества пациентов наблюдалось улучшение функционального состояния суставов по опроснику HAQ. Произошло достоверное перераспределение пациентов из групп с утраченным и ограниченным функциональным статусом в пользу групп с более высоким качеством жизни и лучшим состоянием здоровья.
4. В процессе терапии препаратом Хондроксид® Максимум удалось добиться достоверного увеличения количества пациентов с высокими показателями статуса здоровья и повышением качества жизни по опроснику EQ-5D к моменту завершающего визита относительно исходных характеристик.
5. Применение препарата Хондроксид® Максимум позволило уменьшить дозу или отменить препараты группы НПВС у ¼ больных.
6. Препарат Хондроксид® Максимум хорошо переносится и может применяться у пациентов с коморбидностью. Нежелательные явления носят локальный характер (могут возникать в месте нанесения крема), но встречаются крайне редко и относятся к категории легких.