Заболевания суставов – одна из самых частых причин обращения пациента к врачу (рис. 1). Болевой синдром, сопровождающий поражение суставов и периартикулярных тканей в большинстве случаев носит хронический характер, значительно ухудшая качество жизни пациента. Хотя причин для появления боли в различных структурах опорно–двигательного аппарата достаточно много: боли могут быть связаны с поражением сосудов или нервов, с повышением внутримедуллярного давления, со спазмом периартикулярных мышц, однако наиболее часто болевой синдром связан с развитием хронического воспаления в синовиальной оболочке. Больные, страдающие ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, псориатической артропатией нередко вынуждены в течение многих лет принимать обезболивающие препараты, которые должны обладать и противовоспалительным эффектом. Нарастание частоты развития деформирующего остеоартроза в популяции также увеличивает число пациентов, нуждающихся в применении средств, облегчающих боль. Поэтому к препаратам, уменьшающим воспаление и боль предъявляются определенные требования: препараты должны быть эффективны и хорошо переносимы как в короткие сроки, так и в длительные сроки применения.
Рис. 1. Частота развития различных заболеваний в популяции (US National Health Interview Survey, 1999)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают тремя основными действиями – анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим. Они широко применяются в медицинской практике в первую очередь для купирования острой и хронической боли различного происхождения. Большинство препаратов этой группы являются по своему основному механизму действия неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в распаде фосфолипидов клеточных мембран при повреждении клеток [1], что определяет их терапевтическое действие (подавление ЦОГ–2), но связано и с развитием побочных реакций (подавление ЦОГ–1). Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП– ЦОГ–2 селективных препаратов (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб), эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно–двигательного аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) сопоставима с применением плацебо [2,3]. При применении неселективных ингибиторов ЦОГ считалось, что более выраженный анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с большей частотой побочных эффектов. Однако в последние годы появились новые факты о ЦОГ–независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [4]. Появились сообщения о наличии у неселективных НПВП центрального механизма анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выражено, чем у селективных ингибиторов ЦОГ–2 [5,6].Препарат кетопрофен (Кетонал) является производным пропионовой кислоты, также как и хорошо и давно известные ибупрофен, флюрбипрофен. Производные пропионовой кислоты среди других неселекитвных НПВП обладают наиболее хорошей переносимостью. Хорошо известен его выраженный анальгетический эффект, превышающий таковой при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенака), индолуксусной кислоты (индометацина). В этой связи «a priori» считалось, что у кетопрофена должна быть и плохая переносимость. Возможно поэтому Кетонал более широко применяется специалистами, занимающихся проблемами острого болевого синдрома – хирурги, травматологи, стоматологи, гинекологи и онкологи, чем специалистами – ревматологами. В работах П.С. Векшева и соавт. [7] оптимальное обезболивание при оперативных вмешательствах малой травматичности в 94,3% случаев достигалось монотерапией Кетоналом в дозе 100 мг 2–3 раза в сутки. При оперативных вмешательствах высокой травматичности применение Кетонала позволило уменьшить дозу наркотических анальгетиков [8]. Сравнительное исследование эффективности различных НПВП в послеоперационном обезболивании показало преимущества Кетонала (300 мг/сутки в/м) перед диклофенаком (150–200 мг/сутки в/м) и кеторолаком (90 мг/сутки в/м) при лучшей переносимости Кетонала: частота нежелательных эффектов составила соответственно 4%, 31% и 14% [9,10]. Также высокая эффективность и лучшая переносимость Кетонала по сравнению с индометацином и диклофенаком отмечена при лечении болевого синдрома у больных с злокачественными образованиями [11]. При использовании Кетонала для обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки форте по сравнению со свечевой и капсулированной формами [12].
Врач–ревматолог в большинстве случаев имеет дело с хроническими заболеваниями суставов (артрит, артроз), когда пациенты вынуждены многие месяцы и годы непрерывно применять НПВП. Необходимая длительность приема НПВП и известный факт, что частота побочных реакций со стороны ЖКТ (язв слизистой желудка и 12–перстной кишки, кровотечений) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением опорно–двигательного аппарата, чем у страдающих иными видами хронической боли [13], заставляют врача искать наиболее безопасные препараты. Однако селективные ингибиторы ЦОГ–2 при некоторых формах воспаления оказывают противовоспалительный эффект только в очень высоких дозах, когда происходит подавление синтеза и ЦОГ–1.
Кетонал относится к группе производных пропионовой кислоты, в которую входят наиболее безопасные НПВП, обладает коротким периодом полураспада (Т1/2=1–2 часа), быстрым всасыванием и элиминацией [14]. Благодаря своей высокой жирорастворимости Кетонал быстро проникает через гемато–энцефалический барьер, способен оказывать воздействие на уровне задних рогов спинного мозга на передачу болевого сигнала, что определяет его центральный механизм анальгетического действия. Эти фармакодинамические характеристики кетопрофена послужили основанием для более широкого использования Кетонала в ревматологической практике. Нами были проведены клинические и клинико–эндоскопическое исследования по изучению эффективности и переносимости Кетонала у больных с выраженной активностью ревматоидного артрита, болезни Бехтерева при длительном приеме, а также у больных с артрозом. В ряде специальных клинических исследований уже было показано, что фармакокинетика Кетонала у лиц молодого и пожилого возраста не имеет выраженных отличий [15,16]. Кроме того, кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами в исследованиях in vitro и in vivo [17], то есть не оказывает отрицательного действия на суставной хрящ.
По нашим данным, при назначении различных форм Кетонала частота развития положительного эффекта составила 87% при использовании таблетированной формы, 79% при использовании в/м инъекций и 100% при использовании Кетонала в виде 5% крема. Интересны данные J.S. Walker и соавт. [18], показавших, что у больных РА, «отвечающих» на кетопрофен, до назначения препарата отмечено достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли–a и тенденция к увеличению уровня других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, «не отвечающими» на кетопрофен. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты кетопрофена связаны не только с ЦОГ– опосредованной ингибицией синтеза простагландинов. Препарат оказывает быстрое и достоверное уменьшение боли и параметров, отражающих уровень воспаления в суставах.
При клинико–эндоскопическом исследовании эффективности и переносимости Кетонала в различных лекарственных формах у больных с активным ревматоидным артритом, получавших Кетонал в виде суппозиториев (по 50 мг), таблеток форте (по 100 мг) или таблеток–ретард (по 150 мг) в течение 3–х месяцев мы получили подтверждение высокой анальгетической и противовоспалительной активности Кетонала при его хорошей переносимости [19]. Сравнительная частота эрозивно–язвенного поражения слизистой желудочно–кишечного тракта при использовании различных НПВП продемонстрирована на рисунке 2. Видно, что частота повреждения слизистой ЖКТ на фоне применения Кетонала сопоставима с таковой при использовании селективных ингибиторов ЦОГ–2.
Рис. 2. Частота повреждения слизистой ЖКТ на фоне использования НПВП
Таким образом, Кетонал проявил высокую эффективность в лечении суставной боли и воспаления у больных с хроническими заболеваниями суставов в сочетании с хорошей переносимостью. Препарат с успехом может использоваться для длительного лечения таких больных, в том числе и у больных пожилого возраста.
1. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspiei–like drugs. Nature, 1971; 231; 235–239.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., «Анко», 2000, 143 стр.
3. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et.al., Basic biology and clinical application of specific cyclooxigenase–2 inhibitors. Arthr.Rheum., 2000; 43;4–13.
4. Fitzgarald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase–2. N.Engl.J.Med., 2001; 345;433–442.
5. Bannwarth B., Demotes–Mainard F., Schaeverbeke T. et.al. Central analgesic effects of aspirin–like drugs. Fund.Clin.Pharm., 1995; 9;1–7.
6. McCormack K., Urguhat E. Correlation between non–steroidal anti–inflammatory drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their anti–inflammatory and analgesic properties in animal model. Clin.Drug Invest., 1995; 9; 88–97.
7. Ветшев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И. и др. Хирургический стресс при различных вариантах холецистэктомии. Хирургия, 2002, №3, стр. 4–10.
8. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, №12, 49–52.
9. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Леванович Д.А. и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002.
10. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Леванович Д.А., Борзенко А.Г. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Вестник интенсивной терапии, 2002, №4, Послеоперационный период, стр. 83–88.
11. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48–51.
12. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клинико–экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушера–гинеколога, №6, 2002, 51–53.
13. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. «Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases» Br.J.Rheum., 1992., Vol.31: 747–752.
14. Williams R.L., Upton R.A. The clinical pharmacology of ketoprofen. J.Clin.Pharm., 1988; 28: 13–22.
15. Schattenkirchen M. Long–term safety of ketoprofen in an elderly population of arthritis patients. Scand.J.Rheum., 1991; 91 (Suppl.): 27–36.
16. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20000 patients/ Scand.J.Rheum., 1989; 83: 21–27.
17. Huber–Brunning O., Willbrinck B., Vanroy J., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofan on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. Scand. J.Rheum., 1989;18:29–32.
18. Walker J.S., Sheater–Rehd R.B. Carmody J.J. et.al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of «responder» and «nonresponder». Arthr.Rheum., 1987; 11: 1944–1954.
19. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонала) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование). Научно–практическая ревматология, 2001; 1: 47–52.
