Введение
Предрасположенность пожилых людей к падениям, которые часто заканчиваются ограничением двигательной активности и функциональными нарушениями, возникает в результате возрастных изменений и сопутствующих хронических заболеваний (саркопения, нарушения баланса, нейромышечные расстройства, артрит и т.д.) [1].
D–гормон (кальцитриол) играет ключевую роль в процессах формирования, ремоделирования и поддержания костной массы, а также является необходимым для сохранения силы, функций и баланса у пожилых [2–4]. В трех рандомизированных контролируемых исследованиях [5–7] было показано существенное снижение частоты падений у женщин с дефицитом витамина D на фоне приема кальцидола [5]. Также достоверное снижение количества падений было зафиксировано на фоне приема кальцитриола [6] либо альфакальцидола [7] пожилыми людьми, проживающими в домах престарелых и имеющими нормальный уровень (по определению ВОЗ) 25–гидроксивитамина D [25(OH)D>30 нг/мл]. По данным четырехлетнего обсервационного исследования, Фолкнер с соавт. описали важную взаимосвязь между нормальным уровнем кальцитриола в сыворотке и снижением риска падений [8]. Данные результаты могут быть объяснены дополнительным влиянием D–гормона на мышечную силу и функцию, а также на способность к удержанию баланса. Воз­действуя непосредственно на высокоселективные D–гормон–рецепторы (VDR), D–гормон влияет на мышечную ткань [9], стимулируя синтез мышечных протеинов и увеличивая размер и дифференциацию мышечных волокон [10,11].
Недавно опубликованные исследования продемонстрировали достоверную связь между клиренсом креатинина, снижением уровня кальцитриола в сыворотке и повышенным риском падений и остеопорозных переломов [7,8,12–16].
Целью настоящего исследования явилась проверка предположения, что низкий клиренс креатинина
(< 65 мл/мин) является показателем снижения уровня кальцитриола в сыворотке крови и непосредственно связан со снижением мышечной силы и способности к удержанию баланса, количеством падений, упавших и связанных с падениями переломов у пожилых пациентов с диагностированным остеопорозом.
Пациенты и методы
Настоящее перекрестное исследование проводилось с мая по октябрь 2005 г. в Германии для того, чтобы оценить взаимосвязь между клиренсом креатинина и результатами тестов на мышечную силу и баланс, числом падений и упавших и связанных с падениями переломами у пожилых (65 лет и старше) мужчин и женщин с диагностированным остеопорозом.
В исследовании приняли участие 287 германских медицинских центров. К исследованию были привлечены врачи различных специальностей (врачи общей практики, терапевты, ортопеды), занимающиеся лечением остеопороза. Врачи заполняли опросник в отношении пациентов, получающих антиостеопоротическую терапию, а также проводили тесты, позволяющие оценить мышечную силу и способность к удержанию баланса. Опросники для исследования заполнялись в ходе визитов и при помощи пациентов, получавших антиостеопоротическую терапию. Три теста на оценку мы­шечной силы были взяты из официальных немецких рекомендаций по оценке рисков падений у пациентов.
Опросники содержали следующие данные:
• демографические параметры (пол, возраст, вес, рост);
• дата, когда был диагностирован остеопороз (день/месяц/год);
• методы диагностики – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), ультразвуковая денситометрия, рентген;
• длительность антиостеопоротической терапии (варианты: «от и до» либо долгосрочная терапия);
• тип антиостеопоротической терапии (варианты: бисфосфонаты, фториды, кальцитонины, ралоксифен, другое, отсутствие терапии);
• наличие деформаций позвоночника (да/нет);
• количество падений за последние 12 мес. (несинкопальные/синкопальные);
• количество остеопоротических переломов за последние 12 мес., их обстоятельства (связаны с падениями, не связаны с падениями, число тех и других) и локализации (связанных с падениями, не связанных с падениями);
• уровень креатинина сыворотки крови;
• клиренс креатинина (расчетная величина).
Опросник не давал информации о том, при помощи каких методов были диагностированы переломы. Клиренс креатинина рассчитывался посредством общепринятой формулы Кокрофта – Голта с коррекцией по гендерному признаку [17]. В отличие от прямого измерения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в суточной моче или определения клиренса инулина формула Кокрофта – Голта дает только возможность оценить СКФ, тем не менее она широко распространена и применяется в качестве простого и удобного инструмента для расчета клиренса креатинина (CrCl). Пациенты, получавшие альфа–кальцидол или кальцитриол, были исключены из исследования.
Падения были определены как «непреднамеренный переход в состояние покоя на земле, полу или другом низком уровне». Врачи, принимавшие участие в исследовании, прошли тренинг по заполнению протокола падений (дата, время, обстоятельства и повреждения).
Диагностические критерии остеопороза, используемые врачами, в ходе исследования не оценивались, то есть диагноз остеопороза фиксировался исключительно на основании отчета врача. Падения подразделялись на истинно несинкопальные либо синкопальные, однако более узкая классификация истинно несинкопальных падений не проводилась. Эпизод падения в течение последних 12 мес. фиксировался в истории болезни каждого пациента (а не основывался на воспоминаниях).
Оценка функций
Установление взаимосвязи между CrCl, двигательными функциями и способностью к удержанию баланса, которые оценивались при помощи теста на скорость подъема и ходьбы (TUG), теста на подъем со стула (CRT) и тандем–теста (TST), являлось основным результатом данного перекрестного исследования. Врачи и медицинские сестры, принимавшие участие в исследовании, прошли тренинг по проведению упомянутых тестов.
По данным Подсиалдо и Ричардсона, TUG является инструментом для оценки двигательных функций, состояния мышц, скорости ходьбы и способности к удержанию баланса [18]. Он позволяет эффективно произвести оценку функциональной подвижности, необходимой пациенту в повседневной жизни [18]. Данный тест позволяет реально оценить двигательные возможности пациента, включая потенциальный риск падений (оценка подъема и усаживания на стул, движения вперед, разворота) [19]. В процессе наблюдения за пациентом оцениваются время подъема со стула (высота сиденья 48 см, высота ручек 68 см), прохождения дистанции в 3 м с нормальной скоростью, обхода препятствия на полу (например, кирпич на расстоянии 3 м от стула), разворота и возвращения на стул. Пациентам разрешается пользоваться ручками стула при подъеме. Должно проводиться только одно испытание. Чем больше времени уходит у пациента на выполнение TUG, тем ниже считается его результат. Не так давно в ходе 10–летнего исследования было показано, что TUG может не только использоваться для оценки функциональной подвижности пациента, но также служить в качестве предиктора внепозвоночных переломов: увеличение времени прохождения теста на 1 стандартное отклонение (2,6 с) приводило к возрастанию риска невертебральных переломов на 24% [20].
По данным Гуралинк с соавт. и Джилл с соавт. [21,22], TST является тестом на баланс. Вначале пациента просят 10 с удержаться в позиции с плотно сведенными вместе стопами, затем на 10 с принять позицию полутандем («гуськом», ноги на небольшом расстоянии), а затем – полный тандем («гуськом», когда обе ноги находятся строго на одной линии и каблук стоящей впереди ноги упирается в носок другой). Разрешается максимум 3 попытки, из которых наилучшая принимается за окончательный результат. Неспо­собность находиться в этой позиции как минимум 10 с указывает на высокий риск падений. Чем дольше пациент может находиться в TST позиции, тем лучше его результат.
В тесте на подъем со стула (CRT) для проверки мышечной силы испытуемый должен был пять раз встать и сесть на стул обычной высоты без помощи рук (руки скрещены на уровне груди) с максимально возможной скоростью [19,21,23]. Испытуемому предоставляется только одна попытка. Пациенты, которые не могли подняться и сесть пять раз или выполняли тест более чем за 10 с, автоматически попадали в группу с высоким риском падений. Чем больше времени требуется пациенту для выполнения CRT, тем хуже считается его результат.
Статистический анализ
Для основного анализа мы использовали ранговую корреляцию Спирмена, логистический регрессионный анализ и объединенные модели линейной регрессии для одновременного контроля нескольких потенциально смешанных переменных. Сравнения значений проводились посредством многофакторного скорректированного дисперсионного анализа [24]. Так как распределения параметров возраста и индекса массы тела (ИМТ) были явно асимметричны, до проведения анализа было выполнено логарифмическое преобразование этих переменных. Т.к. распределение TUG также не имело нормальной формы, мы использовали его логарифмическое преображение. Мы включили в исследование коварианты, связанные с функциональными характеристиками, которые использовались в предложенных нами моделях либо в более ранних исследованиях [25,26]. Данными ковариатами явились: пол (мужской, женский), который анализировался как дихотомическая переменная; возраст; ИМТ и CrCl, который анализировался как непрерывная переменная. Для всех анализов мы использовали t–тест (метод Стьюдента), критерий суммы рангов Уилкоксона, критерий хи–квадрат (Пирсона).
Для всех анализов мы использовали SAS версию 9.1 SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, по лицензии Универ­ситета Базеля, Швейцария.
Результаты исследования оценивал Независимый комитет по мониторингу данных, основанный в рамках GWD Consult Germany (Data, Safety and Monitoring Board: GWD Consult, Research Contract, Postfach 1210, 63152 Mulheim/Main, Germany).
Результаты
Демографические данные
В исследовании приняли участие 1410 женщин (79,2%) и 371 мужчина (20,8%). Средний возраст участников составил 74,2 года. В среднем участники имели небольшое превышение нормальной массы тела – ИМТ 26,1 кг/м2 (табл. 1).
Женщины в исследовании были несколько старше мужчин, средний возраст женщин – 74,6 года (диапазон возраста 61–99 лет), средний возраст мужчин составил 72,9 года (диапазон возраста 61–90 лет)]. По результатам тестов на функцию мышц и способность к удержанию баланса, женщины оказались значительно медленнее мужчин в тесте на подъем со стула (CRT) – среднее время выполнения 13,5 с против 12,1 с у мужчин, p=0,05, в то время как для тестов TUG и TST не было показано статистически значимого различия по гендерному признаку.
Клиренс креатинина, остеопороз,
терапия остеопороза и падения
Среднее значение CrCl у участников исследования составило 60,2 мл/мин, у 1130 участников (63,5%) CrCl был <65 мл/мин. Женщины были гораздо более склонны к низкому клиренсу креатинина, чем мужчины (68,65% против 43,67%, p<0,0001).
Диагноз «остеопороз» был поставлен 19,9% от всех 1410 участников в течение года исследования, большинство из участников (63,75%) знали о своем диагнозе не более 5 лет. Остеопороз, диагностированный более 5 лет назад, имелся только у 16,35% участников исследования. В 42,7% диагноз остеопороза был поставлен только по результатам DEXA, в 17,4% – по данным DEXA и рентгенографии (тотальная DEXA 60,1%), в 4,4% – при помощи УЗИ пяточной кости и в 34,5% – только при помощи рентгенографии. На момент исследования 36,4% из 1410 пациентов получали терапию бисфосфонатами, 4,6% – фтористыми соединениями, 3,8% – кальцитонином, 2,2% – ралоксифеном, и 3,8% – неспецифическую для остеопороза терапию. Из 1410 участников 54,2% не получали специальную терапию против остеопороза, и 9,4% из 1410 участников не имели информации о терапии. Из 1410 пациентов, 61,2% получали терапию витамином D и кальцием.
У 70,4% участников имелись вертебральные деформации, более ярко выраженные у участников с клиренсом креатинина <65 мл/мин по сравнению с участниками с клиренсом креатинина ≥65 мл/мин (73,4% против 64,3%, p<0,001).
В течение 12 мес. до начала исследования было зарегистрировано 907 падений. Среди участников, которые сообщили о падении, 43,1% сообщили об однократном падении, 56,9% – о множественных падениях. Пациенты с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин чаще сообщали о несинкопальных (необморочных) падениях и были более склонны к множественным падениям по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥65 мл/мин (47,7% против 36,2%, p=0,0008, множественный контроль и 28,0% vs. 18,4%, p<0,001, множественный контроль, соответственно). Что касается синкопальных (обморочных) падений, мы не обнаружили существенного различия между группами в зависимости от CrCl (<65 мл/мин против >65 мл/мин; 9,7% против 13,8%, p=0,13). Терапия остеопороза не оказывала влияния на падения.
Результаты тестов на мышечную силу и баланс, клиренс креатинина и их связь с эпизодами падений
CrCl <65 мл/мин, контролируемый с учетом возраста, пола и ИМТ, в сравнении с CrCl ≥65 мл/мин был связан с существенно более высокой частотой падений (ОР 1,40; 95% ДИ 1,12–1,74, p=0,002) и значительно большим риском множественных падений (ОР 1,42; 95% ДИ 1,09–1,85, p=0,010). Снижение CrCl в значительной степени ассоциировалось с худшими результатами тестов на баланс: TUG (корр. -0,2337, p<0,0001), CRT (корр. -0,1706, p<0,0001) и TST (корр 0,2193, p<0,0001). Данные изменения были достоверно выражены у обоих полов, однако коэффициент корреляции по всем тестам был выше у мужчин (табл. 1, рис. 1).
В соответствии с полученными результатами участники с CrCl<65 мл/мин продемонстрировали значительно худшие результаты тестов TUG (13,0 с против 11,1 с, p=0,005), TST (9,5 с против 10,6 с, p<0.001), CRT (14,0 с против 11,7 с, p=0.003) по сравнению с участниками с CrCl ≥65 мл/мин (при сходных показателях возраста, пола и ИМТ).
Результаты тестов TUG и TST в значительной степени были связаны с числом падений (точечная оценка, -0,05, p<0,0007; соотв., 0,06, p<0,0001) и количеством часто падавших пациентов (точечная оценка, -0,05, p<0,0002; соотв., 0,07, p<0,0001), в то время как CRT не был связан с частотой падений (p=0,43) а только с количеством часто падавших пациентов (точечная оценка, 0,028, p=0,02). Множественно контролируемый (включая результаты тестов TUG, TST и CRT) низкий CrCl<65 мл/мин тем не менее остается мощным предиктором падений (ОР 1,35, 95%ДИ 1,06–1,73, p=0,016) и числа часто падающих пациентов (ОР 1,40, 95% ДИ1,04–1,87, p=0,023).
Переломы, связанные с падениями,
и клиренс креатинина
Из всех участников исследования у 36% имелся перелом, связанный с падением, в течение последних 12 мес. (n=641) включая 6,7% пациентов с более чем одним переломом, связанным с падением. Пациенты с CrCl<65 мл/мин значительно чаще (на