string(5) "20951"

Увеличение средней продолжительности жизни яв­ляется очевидным достижением нашего времени. Однако общее постарение населения неизбежно сопровождается ростом возрастных заболеваний, в том числе и остеопороза, который клинически проявляется переломами. Увеличение количества переломов имеет большую социальную и экономическую значимость и представляет собой серьезную проблему для существующей системы здравоохранения. В связи с этим идет постоянный поиск высокоэффективных и недорогих препаратов для лечения остеопороза и профилактики падений и переломов. За последние два десятилетия спектр медикаментов для лечения остеопороза значительно расширился за счет появления новых высокоэффективных препаратов, таких как бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых гормонов, стронция ранелат и паратиреоидный гормон. Данные препараты значительно расширили представление о связи риска переломов исключительно с минеральной плотностью кости. Их применение снижает относительный риск переломов от 30 до 60% в зависимости от типа и стадии остеопороза и конкретного препарата. У пожилых людей и пациентов, длительно получающих терапию глюкокортикоидами, падения являются независимым фактором риска, вызывающим вертебральные и невертебральные переломы [1–3]. Это подтверждается исследованиями, доказывающими, что монотерапии бисфосфонатами недостаточно для снижения количества переломов бедра у пациентов пожилого возраста, если у них, помимо снижения МПК, есть и другие факторы риска [4]. Т.к. дефицит витамина D в организме человека является весьма распространенным явлением, а стоимость препаратов витамина D относительно невелика, в США по инициативе FDA был утвержден стандарт комбинированной терапии постклимактерического остеопороза: бисфосфонат + витамин D3. Однако, несмотря на доказанную эффективность монотерапии бисфосфонатами при постклимактерическом и глюкокортикоидном остеопорозе, существует мало данных об эффективности комплексной терапии бисфосфонатами и активными метаболитами витамина D3 – альфакальцидолом и кальцитриолом.
Альфакальцидол является синтезированным прогормоном, который в печени метаболизируется в активную форму – кальцитриол [5,6]. Оба вещества в равной мере вызывают снижение уровня потери МПК и риска переломов, демонстрируя при этом более высокую эффективность в сравнении с нативным витамином D [7,8]. Алендронат является бисфосфонатом второго поколения, который действует как ингибитор костной резорбции. Он входит в стандарты лечения постклимактерического остеопороза и нарушений метаболизма костной ткани, связанных со злокачественными новообразованиями. Эффективность алендроната в качестве базового лечения постменопаузального и глюкокортикоидного остеопороза подтверждается большим количеством данных [9,10].
Теоретические основы
комплементарного действия алендроната
и аналогов гормона витамина D
Фундаментальное исследование показало, что противорассасывающие свойства двух данных типов препаратов объясняются разными механизмами. Алендро­нат работает преимущественно со зрелыми остеокластами, снижая их метаболизм, активность и количество, вызывая апоптоз [11–13] и ингибируя ферменты мевалоната проводящих путей [14], которые, в свою очередь, ингибируют резорбцию костей. Кальцитриол и альфакальцидол снижают остеокластогенез, снижая пул остеокластных клеток–предшественников в костном мозге, и оказывают определенное анаболическое действие [15,16]. Хотя бисфосфонаты повышают минеральную плотность костей вследствие подавления резорбции костей, их способность увеличивать область спонгиозной кости, измеренную у пациентов с остеопорозом при помощи гистоморфометрии, все еще под сомнением [17,18]. Аналоги гормона витамина D показали способность снижать уровень паратиреоидного гормона у пожилых пациентов (обычно высокий в результате как усиленной абсорбции кальция, так и подавления пролиферации околощитовидной железы, а также синтеза и высвобождения паратиреоидного гормона [19]), а также высвобождение провоспалительных цитокинов, которые способствуют активации остеокластов [20–22]. Иначе говоря, сигнализация через рецептор витамина D приводит к стабилизации и нормализации круговорота веществ в костях через частичные антирезорбтивные и анаболические механизмы, в то время как бисфосфонаты налагают прямое ограничение на остеокластную резорбцию кости. Основываясь на этом воздействии, показатель отклика на бисфосфонаты (в частности, алендронат) может быть улучшен путем использования комбинированной терапии с аналогами гормона витамина D [23]. Растущее количество данных о воздействии альфакальцидола на количество и активность остеобластов в искусственных условиях и в организме, например, улучшенный синтез факторов роста кости (трансформирующий фактор роста– β; инсулиноподобный фактор роста–1 и –2; морфогенетические белки кости) и белков костного матрикса (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин), может таким образом документировать возможную балансировку сниженного круговорота вещества в кости, наблюдаемую в случае применения бисфосфонатной терапии [24,25]. Альфа­кальци­дол представляется активным в отношении резорбции и формирования костей, кроме воздействия, которое он оказывает на уровни кальция и паратиреоидного гормона [15,26,27]. Анаболическое воздействие альфакальцидола на кость было продемонстрировано в организме в комбинации с алендронатом [28,29]. Клинические результаты комбинированной терапии, следовательно, могли привести к дальнейшему росту минеральной плотности кости, прочности костей и дальнейшему снижению риска переломов, как и предполагалось на ранних испытаниях на животных [28–30]. Кроме этих воздействий на костную ткань, комбинированное лечение приводит к другму виду синергизма, вызванного воздействием аналогов гормона витамина D на мышечную и нервно–мышечную системы, результатом чего было снижение количества падений [31–35]. Алендро­нат не оказывает ни положительного, ни отрицательного воздействия на данные факторы риска [36]. В результате применение комбинации может превратиться в лучшее противопереломное лечение по сравнению с использованием монотерапии.
Доклинические исследования
При проведении доклинического исследования [30] изучалось комбинированное воздействие алендроната и альфакальцидола на плотность, прочность костей и качество костей у старых крыс женского пола с удаленными яичниками, проводилось также его сравнение с монотерапиями. Результаты показали, что количество биохимических маркеров резорбции костей, таких как деоксипиридинолин, значительно снизилось при получении комбинированной терапии по сравнению с соответствующим лечением одним препаратом, и подтвердили гипотезу о возросшем подавлении резорбции костей. Лечение только алендронатом не оказало влияния на минеральную плотность костей, в то время как лечение альфакальцидолом увеличило минеральную плотность костей только бедренной кости. Комбиниро­ванное лечение привело к более значительным результатам в отношении минеральной плотности и механической прочности костей (бедренная кость и L2–L4). Микрокомпьютерная томография и гистоморфометрические анализы показали, что плотность трабекулярной кости, измеренная после проведения комбинированного лечения, оказалась выше, чем после проведения терапии одним препаратом, показав лучшее сохранение микроструктуры кости. Эти результаты соответствуют результатам последнего исследования, предполагавшего, что анаболическое воздействие альфакальцидола на кости может быть усилено при совместном использовании с алендронатом [28].
В другом исследовании, ставящем своим предметом подобный факторный план, было проведено срав­нение эффективности ризедроната и кальцитриола в предотвращении потери костей среди крыс с овариэктомией [29]. Значительного различия между составами выявлено не было в отношении подавления старения остеокластов, индуцирования рекрутмента остеокластов или минеральной плотности костей. И хотя потеря костной массы, вызванная овариэктомией, была предотвращена изменяющейся дозировкой ризедроната или кальцитриола, крысы с удаленными яичниками, которых лечили комбинацией обоих препаратов, показали более высокие значения минеральной плотности большеберцовой и позвоночной костей и значительно улучшенную прочность длинной трубчатой кости и позвонков. При комбинированном приеме была отмечена значительно более высокая область спонгиозной кости по сравнению с группами, которые получали монотерапию. Авто­ры постулировали, что при комбинированной терапии кальцитриол усиливал подавляющее воздействие ризедроната на старение и количество остеокластов, в то же время частично нейтрализуя подавляющее воздействие состава на формирование кости. Одновре­менный прием высоких доз ризедроната и кальцитриола оказал стабилизирующее действие на кальций в сыворотке крови.
Ризедронат был исследован с альфакальцидолом на похожей модели с использованием крыс с удаленными яичниками [37]. Комбинированный прием привел к снижению мочевыделения деоксипиридинолина больше, чем любой из препаратов в отдельности. Рост вертебральной прочности был выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии. Особый интерес вызвало то, что при проведении анализа компьютерной томографии было продуцировано дополнительное воздействие сочетания препаратов на корковый и подкорковый участки (большее, чем на трабекулярный отдел), и данное воздействие было главным образом ответственно за значительное увеличение прочности позвоночника.
Этидронат и альфакальцидол значительно повысили уровень остеокальцина в сыворотке крови по сравнению с этидронатом в отдельности. Кроме того, сочетание препаратов привело к росту костной массы и механической прочности костей у крыс с удаленными яичниками [38].
В свете имеющихся на сегодня данных эти результаты, касающиеся комплементарного воздействия различных аналогов гормона витамина D и бисфосфонатов, не могут рассматриваться как систематические, то есть нет четкого подтверждения, что комбинированное лечение различными бисфосфонатами и костно–актив­ными препаратами приводит к положительным результатам. Различные воздействия могут быть связаны с различными активностями бисфосфонатов при влиянии на мевалонат проводящих путей [39,40] и могут быть усилены в случае присутствия других костно–активных агентов на надфизиологическом уровне. В этих доклинических моделях на крысах с удаленными яичниками все пять групп авторов пришли к выводу, что совместная терапия бисфосфонатами и альфакальцидолом или кальцитриолом может рассматриваться, как клинически обнадеживающая в лечении установленного постклимактерического остеопороза. Од­на­ко клинические исследования продемонстрировали лучшую характеристику эффективности в борьбе с остеопорозом и безопасности такого рода комбинированного лечения (особенно в отношении риска гиперкальциемии).
Клинические исследования: воздействие
бисфосфонатов и аналогов гормона витамина D
на падения
Предполагалось, что минеральная плотность костей и ее вариации объясняют только около 30% общего риска образования переломов [41]. Падения являются причиной значительной части оставшихся объясненных вариаций риска образования переломов. Действитель­но, в настоящее время термин «остеопорозный перелом» фокусируется на прочности костей и не отражает тот факт, что 90% всех вневертебральных переломов (переломы бедер, плечевой кости, запястья и таза) являются результатом падения [1,42–43]. В недавно опубликованном исследовании было показано, что значительная часть вертебральных переломов связана с падением [3]. Таким образом, фармакологическая и нефармакологическая профилактика падений должны быть систематическим компонентом лечения остеопороза.
Рецептор гормона витамина D был обнаружен в скелетных мышцах и нервах, и он может играть косвенную роль в нервно–мышечной координации, как и в синтезе мышечных белков [44,45]. Мыши, у которых был удален ген рецептора витамина D, страдали от уменьшения размера скелетно–мышечной ткани, что основано на усиленной экспрессии факторов миогенной регуляции (Myf5, миогенин, Е2А), посредством которой были нарушены строго отрегулированная дифференциация и старение мышечных клеток [46]. Роль гормона витамина D и рецепторов к нему в развитии мышц подтверждается тем фактом, что воздействие данным гормоном в экспериментальных условиях на миобласты с положительными рецепторами витамина D, привело к снижению активности вышеупомянутых миорегуляционных транскрипционных факторов [46]. Старость связана со сниженной экспрессией рецептора витамина D в тканях скелетной мышцы человека [47]. Положительная корреляция была обнаружена между силой и функционированием бедренных мышц и уровнями гормона витамина D в сыворотке крови у пожилых людей [48,49]. Такие результаты дают возможность предположить, что связанное с возрастом и вызванное глюкокортикоидами/ воспалением ухудшение мышечной прочности и функционирования и возросшее число падений может быть частично связано с уменьшением или изменением рецептора витамина D в органах–мишенях, а также с уменьшением или устойчивостью к гормону витамина D в сыворотке крови и/или на уровнях рецепторов. Эти результаты были взяты за основу для улучшения функционирования мышц и постуральной мощности и падений при помощи аналогов гормона витамина D [35,50–52].
Рациональность лечения «саркопении« в пожилом возрасте аналогами гормона витамина D недавно была исследована в рандомизированных контролируемых испытаниях. Одно из таких испытаний, финансируемое Национальным институтом здоровья США, изучавшее постклимактерических женщин в возрасте от 65 до 77 лет с остеопорозом и нормальными уровнями 25(OH)D в сыворотке крови, показало, что трехгодичное лечение кальцитриолом (0,25 мкг дважды в сутки) привело к снижению количества падений на 38% [33,53]. Значи­тель­ное снижение числа падающих (на 55%) и падений (на 54%) среди женщин и мужчин, средний возраст которых составляет 75 лет, с нормальными уровнями 25(OH)D в сыворотке крови, было определено при проведении другого рандомизированного контролируемого исследования после 9 месяцев лечения 1 мкг кальцидола ежедневно, при условии, что общее потребление кальция более 500 мг обеспечивалось ежедневным питанием [32]. В этом рандомизированном контролируемом исследовании также проводился анализ того, может ли лечение альфакальцидолом снизить высокий риск падений, связанный с низким очищением креатинина. За 36 недель лечения альфакальцидолом в сочетании с плацебо (1 мкг ежедневно) значительно и безопасно снизился риск падений (до 71%) у мужчин и женщин, проживающих в сообществе, с очищением креатинина <65 мл/мин., который был близок к уровням, наблюдаемым у пациентов с нормальным очищением креатинина и кальцитриола [34].
На основании имеющихся клинических исследований алендронат не показал ни положительного, ни отрицательного воздействия на нервно–мышечные параметры или падения [36]. Следовательно, наблюдаемое воздействие аналогов гормона витамина D на мышцы и снижение количества падений отражает интерес к комбинированной терапии с использованием бисфосфонатов.
Клинические исследования: воздействие
бисфосфонатов и аналогов гормона витамина D
на минеральную плотность костей
и образование переломов
при постклимактерическом остеопорозе
В процессе проведения рандомизированных исследований растет количество данных в отношении совместной терапии бисфосфонатами и аналогами гормона витамина D. Их основные характеристики представлены в таблице 1.
В перспективном рандомизированном контролируемом исследовании 120 женщин, страдающих остеопорозом, в течение 24 месяцев получали лечение препаратами кальция (500 мг/сут.), алендроната (10 мг/сут.), кальцитриола (0,5 мкг/сут.) или комбинированным лечением алендронатом (10 мг/сут.) + кальцитриол (0,5 мкг/сут.) [53]. Базовые характеристики четырех групп пациентов были похожими. Минеральная плотность костей была измерена при помощи рентгеновского измерения поглощающей способности с двойственной энергией всего тела (как общая масса тела) и в различных интересующих участках, включая позвоночник, туловище, руки, ноги и таз.
Минеральная плотность костей была значительно выше у группы пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами, получавшими лечение препаратами алендроната, кальцитриола или кальция. Увеличение минеральной плотности костей при комбинированном лечении, варьирующей от 2 до 5% ежегодно в зависимости от участка тела, где проводилось измерение, было стабильным в течение всего периода проведения испытания и не показало тенденции к уменьшению со временем. Показатели отклика в 80, 50 и 20% наблюдались в группе, получавшей комбинированное лечение, группе, получавшей лечение алендронатом, и группе, получавшей лечение кальцитриолом, соответственно.
Эффективность комбинированного лечения алендронатом и альфакальцидолом также была оценена при проведении открытого рандомизированного исследования с участием 226 женщин в постклимактерическом периоде с остеопорозом [54]. Пациенты были разделены на две группы: группа А – 114 пациентов, которые получали 10 мг алендроната плюс 500 мг кальция ежедневно, и группа Б – 114 пациентов, которые получали 10 мг алендроната плюс 0,5 мкг/сут. альфакальцидола в течение 12 месяцев. После одного года было проведено сравнение с базовыми показателями, которое показало, что минеральная плотность костей в группе А увеличилась на 3,5% в LS и 2,5% в FN. Минеральная плотность костей в группе Б увеличилась на 4,3% в LS и 3,3% в FN. Межгрупповое сравнение привело к статистической разнице на уровне 5%, что предполагает, что комбинированное лечение было значительно эффективнее, чем монотерапия, для минеральной плотности костей в большинстве важных скелетных участков.
О подобной эффективности алендроната и альфакальцидола сообщалось при проведении перспективного рандомизированного неконтролируемого исследования пациентов, у которых развился постклимактерический или мужской остеопороз [55]. 90 пациентов (57 женщин и 33 мужчины), средний возраст которых составил 66 лет, выборочно получали или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 70 мг алендроната еженедельно + 500 мг кальция ежедневно (группа А, n=30), или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 500 мг кальция ежедневно (группа В, n=30), или 70 мг алендроната еженедельно + 1000 мг кальция ежедневно + 1000 МЕ витамина D (группа С, n=30). Были оценены падения, переломы и боль в спине. За 2 года исследования отмечено значительное повышение минеральной плотности костей на 9,6% в LS в группе А, на 3,0% в группе В и на 5,4% в группе С по сравнению с базовыми показателями (р<0,001 для разницы между терапиями для группы А по сравнению с В, С). Значительное повышение минеральной плотности костей на 3,8% наблюдалось в FN в группе А по сравнению с базовыми показателями, 1,5% в группе В и 2,4% в группе С. В течение 2 лет в исследовании принимали участие пациенты, как минимум, с одним вертебральным переломом: 1 – в группе А, 5 – в группе В и 4 – в группе С. Два года в исследовании принимали участие пациенты, как минимум, с одним невертебральным переломом: 1 – в группе А, 4 – в группе В и 6 – в группе С. Рассматривая все типы переломов вместе, комбинированная терапия показала значительное превосходство по сравнению с монотерапией альфакальцидолом или комбинированной терапией алендронатом плюс нативный витамин D. Также был задокументирован значительно более низкий показатель падений, как результат применения комбинированной терапии алендронат плюс альфакальцидол. Спустя 24 месяца 80% пациентов в группе, получавшей комбинированное лечение, избавились от боли в спине по сравнению с 43% в группе, получавшей лечение альфакальцидолом, и 30% в группе, получавшей лечение алендронатом + чистый витамино D (р<0,003).
Было проведено проспективное рандомизированное слепое исследование с участием 197 пациентов, страдающих постклимактерическим остеопорозом [56]. Па­ци­енты получали орально ежедневную дозу 0,5 мкг альфакальцидола плюс 10 мг алендроната (группа А), 0,5 мкг альфакальцидола (группа В), 10 мг алендроната (группа С) и 500 мг кальция (в контрольной группе D) 1 раз в сутки в течение 24 месяцев. Кроме того, все пациенты групп А, В и С получали 500 мг кальция. Минеральная плотность костей измерялась при помощи двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии исходно, через 12 месяцев и 24 месяца. Процент изменений минеральной плотности костей на уровне поясничного отдела и шейки бедренной кости составил 6,4 и 5,0 в группе А, 1,7 и 1,2 в группе В, 4,8 и 3,6 в группе С, – 1,4 и – 6,0 в группе D. Разница в изменениях минеральной плотности костей, наблюдаемая при комбинированной терапии в группе (А) по сравнению с альфакальцидолом (группа В), алендронатом (группа С) и контрольной группой D, была значительной (р<0,05). Не было зарегистрировано ни одного случая гиперкальцинурии или гиперкальциемии.
Исследование, в котором применялись алендронат и кальцитриол, показало, что прием в течение 9 месяцев алендроната (5 мг ежедневно) и низкой дозы кальцитриола (0,125 мкг ежедневно) был эквивалентен приему алендроната (5 мг ежедневно) + кальций (500 мг/сут.) в соответствии с минеральной плотностью костей и маркерами костного метаболизма [57]. Эти результаты указали на необходимость работать с дозами между 5 и 10 мг алендроната и 0,5 мкг кальцитриола или 0,5–1,0 мкг альфакальцидола с целью получения клинической пользы от использования комбинированной терапии.
Аналоги D–гормона также были исследованы при помощи этидроната [58–60]. Женщинам в постклимактерическом периоде, как минимум, с одним вертебральным переломом нетравматического происхождения или низкой минеральной плотностью костей был наугад назначен цикл терапии 400 мг/сут. этидроната или комбинированное лечение (цикл терапии этидронатом плюс 0,5 мкг кальцитриола орально ежедневно) [58]. Среднестатистическое увеличение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника составило 5,2% для группы, получавшей комбинированное лечение, и 2,7% для группы, получавшей монолечение этиндронатом, после одного года лечения (р<0,05). Минеральная плотность костей шейки бедренной кости увеличилась на 2% в группе, получавшей комбинированное лечение, в то время как в группе, получавшей монолечение этиндронатом, отмечено ухудшение – –0,4%. Подобные выводы были сделаны и при проведении двух других исследований в этой области [59,60].
На основе полученных доступных клинических данных показано, что комбинированная терапия с бисфосфонатами (преимущественно алендронат) и аналогами гормона витамина D (преимущественно альфакальцидол) представляются более эффективной для предот­вращения потери костной массы при постклимактерическом остеопорозе по сравнению с соответствующими монотерапиями. Вследствие ограниченных статистических возможностей доступный пул данных не позволил определить различия в сложности переломов. Такие мажорные клинические испытания уже существуют для бисфосфонатов, включая алендронат, и имеют хорошие шансы для коммерческого успеха [61,62]. Однако мета–анализ рандомизированных клинических исследований показал значительное снижение вертебральных и невертебральных переломов для аналогов гормона витамина D [7,8,63]. В недавнем изложении существующих метаанализов было предположено, что количество, которое следует обработать (ККСО) с целью избежать перелома спустя два года, находилось в том же диапазоне порядка, что и при применении аналогов гормона витамина D (ККСО=94) по сравнению с другими средствами борьбы с остеопорозом, такими как алендронат (ККСО=72), ризедронат (ККСО=96) или ралоксифен (ККСО=99) [64]. Однако эти данные требуют подтверждения в крупномасштабных сравнительных исследованиях и проведения дальнейших мета–анализов.
Воздействие аналогов гормона витамина D
и бисфосфонатов на минеральную плотность костей и образование переломов при
остеопорозе, вызванном приемом
глюкокортикоидного гормона
Установлено, что глюкокортикоиды отрицательно воздействуют на кость. Провоспалительные цитокины (например, IL–1, IL–6, IL–12, TNF– α) стимулируют резорбцию костей, ухудшают их формирование и вызывают потерю мышц [20,65]. Случаи падений и невертебральных переломов значительно возрастают после первых 3 месяцев и возвращаются к базовым показателям после прекращения перорального применения глюкокортикоидов [2].
Алендронат утвержден в качестве средства профилактики и лечения остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидного гормона, и полностью принят во всем мире в качестве препарата выбора [66,67]. Уста­новлено, что альфакальцидол помогает поддерживать костную массу у пациентов, принимающих высокие дозы глюкокортикоидов [68,69], и по сравнению с простым витамином D он может значительно снижать количество вертебральных переломов [70]. Последние данные говорят о тенденции поддерживать применение и подчеркивают необходимость проведения комбинационных испытаний аналогов гормона витамина D и некоторых бисфосфонатов для лечения остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидного гормона [70,71]. С физиологической точки зрения предварительные исследования в лабораторных условиях предполагают, что альфакальцидол может привести к стабилизации абсорбции кальция, уровней паратиреоидного гормона [72], кальцитриола [73–75], экспрессии гена рецептора витамина D [76,77], провоспалительных цитокинов [21,22] и может отрегулировать иммуномодулирующие свойства специальных Т–клеток, которые смогут предотвратить потерю прочности костей и мышечной силы, вызванную воспалительным процессом [19,20,78]. Последние данные предполагают, что негативное фармакологическое воздействие глюкокортикоидов может быть нейтрализовано применением аналогов гормона витамина D [22,68,70,79]. Последние данные показывают, что гормоны витамина D могут произвести синергическое иммуномодулирующее воздействие при объединении со стандартной терапией для иммуносупрессии, снижая дозы сильнодействующих, но в то же время токсичных и дорогих циклоспорина и глюкокортикоидов, требуемых для предотвращения отторжения органа без каких–­либо изменений в эпизодах отторжения, инфицирования или при смертельных исходах [80]. Что касается постклимактерического остеопороза, другим важным результатом может стать возможность снизить риск падений у пациентов, страдающих остеопорозом, вызванным приемом глюкокортикоидов [2].
Клиническая эффективность различных схем лечения, включая комбинированную терапию, исследовалась при проведении нескольких клинических испытаний. 40 пациентов, страдающих ревматоидным артритом, которые получали лечение глюкокортикоидами, стали участниками открытого 12–месячного исследования с целью проведения оценки воздействия 10 мг алендроната в сутки (n=20) по сравнению с комбинированным лечением, включающим 10 мг алендроната в сутки плюс кальцитриол 0,5 мкг в сутки (n=20), на минеральную плотность костей [81]. Пациенты были разделены на две подгруппы в соответствии с ежедневной дозой преднизолона (А:<8 мг; В:>8 мг). Оба варианта терапии значительно повысили минеральную плотность костей спустя 12 месяцев. Повышение минеральной плотности костей было значительно выше в группе, получавшей комбинированную терапию, нежели в группе получавших только алендронат, особенно у пациентов, получавших более высокие дозы преднизолона (поясничный отдел позвоночника L2–L4: 2,2% по сравнению с 1,2%; шейка бедренной кости: 2,1% по сравнению с 1,2%; все тело: 1,3% по сравнению с 0,2%; р<0,05).
При проведении годичного двойного слепого исследования 149 пациентов (122 женщины и 27 мужчин) после трансплантации сердца были рандомизированы для приема либо 10 мг алендроната ежедневно, либо 0,5 мкг кальцитриола ежедневно и 27 контрольных субъектов [72]. Изменение минеральной плотности костей позвоночника составило –0,7% при приеме алендроната, –1,6% при приеме кальцитриола и –3,2% у контрольных субъектов. Среди пациентов на терапии препаратом кальцитриола минеральная плотность костей снизилась только на 0,5%. Изменение минеральной плотности шейки бедренной кости составило –1,7% при приеме алендроната, –2,1% при приеме кальцитриола и –6,2% у контрольных субъектов. За 6 месяцев уровень гормона околощитовидной железы в сыворотке крови снизился в группе, получавшей кальцитриол, и повысился в группе, получавшей алендронат. Новые вертебральные переломы произошли у 6,8% пациентов, получавших алендронат, 3,6% пациентов, получавших кальцитриол, и 13,6% субъектов из контрольной группы (межгрупповые отличия не указываются).
Пробное исследование показало, что субъекты с сердечными трансплантатами, получавшие сопутствующую терапию глюкокортикоидами/циклоспорином и получавшие лечение бисфосфонатами и аналогами D–гормона (группа А), подтвердили значительно меньшую потерю костей и значительно меньшее количество переломов, чем те пациенты, которые получали кальций и витамин D (группа В). Через 12 месяцев после трансплантации фактически не было потери костей в поясничном отделе позвоночника у пациентов группы А, в то время как у пациентов группы В минеральная плотность костей в поясничном отделе позвоночника значительно снизилась (0,2%±0,9% по сравнению с 6,8%±1,0% соответственно; р<0,0001). Минеральная плотность шейки бедренной кости снизилась на 10,6%±1,1% у пациентов в группе В и только на 2,7%±1,4% у пациентов в группе А (р<0,0001). У пациентов группы А произошло 3 случая вертебральных переломов, в то время как у 17 пациентов группы В произошло 30 случаев вертебральных переломов [75]. Также утверждалось, что комбинационная терапия при помощи бисфосфонатов и аналогов гормона витамина D может принести дальнейшую пользу в снижении уровней маркеров резорбции костей после трансплантации почек по сравнению с монотерапией кальцитриолом [82]. Пациентов с почечными трансплантатами разделили на группы: одна получала 10 мг в сутки алендроната, 0,5 мкг в сутки кальцитриола и 500 мг в сутки карбоната кальция (группа А); вторая получала 0,5 мкг в сутки кальцитриола и 500 мг в сутки карбоната кальция (группа В). Через год маркеры круговорота костного вещества показали незначительное снижение у пациентов группы В, в то время как значительно снизились в группе А. Плотность костей позвоночника (+5,0±4,4%), шейки бедренной кости (+4,5±4,9%) и всего бедра (+3,9±2,8%) значительно увеличилась только в группе А. Однако тенденции к дальнейшей потере костей замечено не было у лиц, получавших только кальцитриол и кальций.
В свете ограниченных доступных в настоящее время данных сочетание алендроната и аналогов гормона витамина D остается обнадеживающим для предотвращения потери костей у пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов и/или с неконтролируемым развитием базового заболевания либо после трансплантации органов. Однако требуется проведение более длительных высококачественных клинических испытаний с факторным планом до того, как такой подход сможет быть предложен в качестве традиционной практики.
Относительная эффективность
комбинированной терапией, включающих
бисфосфонаты, альфакальцидол, кальцитриол
и нативный витамин D
Витамин D и кальциевое дополнение необходимы для того, чтобы сбалансировать недостаток витамина D после менопаузы, в то же время требуется их применение с бисфосфонатами во избежание развития гипокальцинемии. В этой перспективе витамин D следует рассматривать, как основное питательное дополнение, а не как фармакологическую терапию. Однако аналоги гормона витамина D, включая альфакальцидол, продемонстрировали свою синергическую эффективность при сочетании с бисфосфонатами у пациентов без недостаточности витамина D.
Эффективность альфакальцидола и простого витамина D и их влияние на качество костей были исследованы при проведении доклинического испытания [27]. Механическая прочность костей шейки бедра у 8–ме­сяч­ных крыс с удаленными яичниками была проанализирована при помощи испытания на изгиб в трех точках, а для образцов вертебральных костей использовалось испытание на сжатие. В этом исследовании альфакальцидол по сравнению с простым витамином D обеспечил рост минеральной плотности и прочности костей. В то же время эффект на абсорбцию кальция был примерно одинаковым.
Недавно опубликованный мета–анализ, в котором изучалось воздействие простого витамина D в сочетании с аналогами гормона витамина D на падения у пожилых людей, поддержал воздействие «Витамина D» по сравнению с кальцием и плацебо [83]. Основываясь на данных 5 перспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований, было подсчитано снижение на 22% вероятности успешного исхода в результате падений (вероятность успешного исхода 0,78; 95% доверительный интервал 0,64–0,92). Был проведен предварительно спланированный подрупповой анализ для сравнения размеров воздействия простого витамина D и аналогов гормона витамина D. Для трех исследований, включавших 613 участников, получавших витамин D3, вероятность успешного исхода после падений составила 0,83 (95% доверительный интервал 0,65–1,06). Вероятность успешного исхода в двухпульных исследованиях (626 пациентов, получавших аналоги гормона витамина D) составила 0,71 (95% доверительный интервал 0,55–0,92). Однако следует отметить, что большинство участников в группе, получавшей простой витамин D, имели дефицит витамина D в противоположность участникам, получавшим лечение аналогами гормона витамина D, у которых был нормальный уровень витамина D в сыворотке крови, что ограничивает сопоставимость лечебных режимов.
Результаты исследований с простым витамином D с применением или без применения кальция показывают, что значительное количество пожилых людей с остеопорозом или без него, даже с нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови (>65 мл/мин.), в связи с низким уровнем очищения креатинина (<65 мл/мин.) не могут синтезировать активный гормон. В этом контексте важно отметить, что уровни кальцитриола в сыворотке крови (а не кальцидиола) значительно взаимосвязаны с когнитивной функцией у пожилых женщин, при условии, что сниженные когнитивные способности являются независимым фактором риска падений [84]. Благоприятное воздействие аналогов гормона витамина D на снижение числа падений и переломов может, как минимум, частично, быть объяснено экспрессией собственного рецептора и его воздействием на кости, мышцы и мозг подобно гормону.
Индивидуальная и относительная эффективность нативного витамина D и аналогов гормона витамина D при остеопорозе дискутируется. Воздействие витамина D и кальция очевидны у пациентов с дефицитом витамина D, в то время как данные, подтверждающие эффективность лечения пациентов, насыщенных витамином D, являются ограниченными и в настоящее время достаточно противоречивы. Последние два рандомизированные двойные слепые плацебо–контролируемые исследования с участием пожилых людей в возрасте 80 лет и старше показали, что единичная пероральная доза или внутримышечное введение 300000 МЕ простого витамина D за период 6 месяцев и 3 года не смогли снизить частоту падений и риск переломов бедра и невертебральных переломов [85,86]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании 3322 женщины старше 70 лет, как минимум, с одним фактором риска перелома бедра принимали перорально витамин D (800 МЕ ежедневно) в сочетании с кальцием (1 г ежедневно). Спустя 25 месяцев лечения значительных различий между группой, получавшей дополнение, и группой, не получавшей дополнение, в отношении падений и переломов бедра не было [87]. Результаты последнего плацебо–контро­лируемого исследования (n= 5292), в котором женщины (85%) и мужчины в возрасте старше 70 лет с установленным остеопорозом, наблюдаемым в течение 24 и 62 месяцев, ежедневно перорально принимали витамин D (800 МЕ) и/или кальций (1 г), также не смогло продемонстрировать превосходства при добавлении кальция, простого витамина D или их сочетания для профилактики падений и остеопорозных переломов [88].
Последний сравнительный мета–анализ подтвердил, что альфакальцидол или кальцитриол показали лучшую эффективность в предотвращении потери костной ткани позвоночника, а также вертебральных и невертебральных переломов по сравнению с простым витамином D при постклимактерическом остеопорозе [8]. Результаты определялись масштабом воздействия на потерю костной массы и интенсивность переломов во время активного лечения или контрольного наблюдения. В отношении минеральной плотности костей исследования аналогов гормона витамина D по сравнению с плацебо обладали ES 0,36 (р<0,0001), в то время как простой витамин D по сравнению с плацебо обладал ES 0,17 (р=0,0005); межклассовое отличие было значительным (ANOVA–1; р<0,05). При сравнении установленных глобальных относительных рисков формирования переломов при применении аналогов гормона витамина D или простого витамина D, альфакальцидол и кальцитриол показали более значительную профилактическую эффективность: разница интенсивности – 10% (95% доверительный интервал, от 2 до 17) и 2% (95% доверительный интервал, от 1 до 3) соответственно, со значительной межклассовой разницей (ANOVA–1; р<0,0001). Анализ вертебральных и невертебральных переломов показал, что количество переломов различалось между двумя классами в пользу аналогов гормона витамина D со значительной разницей риска – 13,4% (95% доверительный интервал, от 7,7 до 19,8) и 6% (95% доверительный, от 1 до 12) соответственно.
Переносимость сочетания бисфосфонатов
и аналогов гормона витамина D
В трех исследованиях над животными, в которых изучалась эффективность и безопасность сочетания алендроната и альфакальцидола [30], ризедроната и кальцитриола [29] или этидроната и альфакальцидола [38], выяснилось, что совместный прием бисфосфоната ограничил риск гиперкальциемии, даже при применении надфизиологических доз аналогов гормона витамина D [29,38]. Этот результат был подтвержден при экспериментальном энцефаломиелите, при котором можно использовать более высокие дозы аналога гормона витамина D в сочетании с алендронатом без усиления гиперкальциемии [89].
В нескольких сравнительных исследованиях с факторным планом проводилась оценка профиля безопасности отдельно алендроната или в сочетании с кальцитриолом или альфакальцидолом [53,56]. Данные по безо­пасности были сообщены Фредиани и соавт. [53]. Кальций в сыворотке крови не показал значительных отличий между четырьмя группами (500 мг кальция, 10 мг алендроната, 0,5 мкг кальцитриола или 10 мг алендроната плюс 0,5 мкг кальцитриола ежедневно) за два года лечения. Уровни кальция в моче в течение 24 часов были значительно повышены после 3 месяцев терапии кальцитриолом, значительно снижены при применении алендроната и оставались стабильными в группе с комбинированной терапией. Гидроксипролин в моче значительно снизился у пациентов, получавших алендронат, а у пациентов, получавших алендронат плюс кальцитриол, значительной разницы между двумя группами не наблюдалось. Повышенные концентрации кальция в моче, вызванные кальцитриолом, оказались связанными с возросшей кишечной абсорбцией кальция и стабильностью значений минеральной плотности костей. Спустя 1–3 месяца у пациентов, получавших алендронат, было обнаружено значительное снижение концентраций кальция в моче, что отражает его противоостеокластный эффект. При комбинированной терапии стабильность кальция в моче по сравнению с базовыми значениями могла объясняться балансом между снижением остеокластной реабсорбции и повышенной кишечной абсорбцией кальция. Всего произошло 13 случаев болей в желудке: 8 случаев в группе, получавшей кальций, 3 случая в группе, получавшей алендронат + кальцитриол, и 2 случая в группе, получавшей алендронат (NS). Уанс и Шахт также в своем исследовании комбинированного лечения альфакальцидолом и алендронатом не наблюдали случаев гиперкальцинурии или гиперкальциемии [56].
В настоящее время наблюдается тенденция ограничения эпизодов гиперкальцинурии, вызванных аналогами гормона витамина D, при назначении комбинированной терапии с бисфосфонатами. Нет указаний на то, что известные побочные эффекты алендроната (особенно желудочно–кишечные) могут быть редуцированы в результате сопутствующего приема аналогов гормона витамина D [53,56]. С другой стороны, обсуждаемые долгосрочные побочные действия бисфосфонатов, такие как сниженная минерализация и особенно сниженная реконструкция костей с последствиями в виде сниженной скорости заживления микро– и макропереломов и ухудшенным качеством костей (синдром «замороженной кости»), могут быть уменьшены периодическим или непрерывным одновременным приемом аналогов гормона витамина D на основании доклинических исследований [28–30,37]. Что касается клинических аспектов такого инновационного подхода, требуются дальнейшие долговременные подтверждающие испытания для четкой демонстрации и оценки профиля риска/ пользы монотерапий по сравнению с комбинационными терапиями для различных «целевых» пациентов.
Выводы
Оптимальная медикаментозная профилактика переломов должна быть направлена на увеличение массы и прочности костной ткани и долговременное снижение риска падений, оставаясь при этом безопасной для пациента. По данным доклинических и клинических исследований по профилактике переломов, анализирующих динамику маркеров костного метаболизма, потери МПК и статистику переломов, сочетанное применение активных метаболитов витамина D с бисфосфонатами (как, например, альфакальцидола с алендронатом) демонстрирует большую эффективность в сравнении с монотерапией вследствие различных механизмов действия, взаимодополняющих друг друга (комплементарное, или синергическое, действие). Синер­гизм основывается на плейотропном действии активных метаболитов витамина D, которые помимо восстановления остеокластно–остеобластного баланса, воздействуют на скелетно–мышечную, иммунную и нервную системы. При сравнительном анализе нативного витамина D и его активных метаболитов – аналогов D–гор­мона, последние демонстрируют большую эффективность в предотвращении потерь МПК и профилактике переломов, что позволяет их считать ценной альтернативой для терапии остеопороза.
На настоящий момент нет данных об отрицательном взаимодействии этих двух препаратов.



Литература
1. Youm T, Koval KJ, Kummer FJ, Zuckerman JD. Do all hip fractures result from a fall? Am J Orthop 1999; 28:190–194.
2. Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B, Cooper С Use of oral corticosteroids and risk of frac¬tures. J Bone Miner Res 2000; 15:993–1000.
3. Nevitt MC, Cummings SR, Stone KL, Palermo L, Black DM, Bauer DC, Genant HK, Hochberg HC, Ensrud KE, Hillier ТА, Cauley JA. Risk factors for a first–inci¬dent radiographic vertebral fracture in women >65 years of age: The study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 2005; 201:131–140.
4 McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, Adami S, Fogelman I, Diamond T, Eastell R, Meunier PJ, Reginster JY. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344:333–340.
5. Wu–Wong JR, Tian J, Goltzman D. Vitamin D analogs as therapeutic agents: a clinical study update. Curr Opin Invest Drugs 2004; 5:320–326.
6. Kanis JA. Vitamin D analogs: from renal bone disease to osteoporosis. Kidney Int 1999; 73(Suppl.):S77–S81.
7. Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster J–Y. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticos–teroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int 2004; 15:301–310.
8. Richy F, Schacht E, Bruyere O, Ethgen O, Gourlay M, Reginster JY. Vitamin D analogs versus native Vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis–related fractures: A comparative meta–analysis. Calcif Tissue Int 2005; 76:176486.
9. Uebelhart D, Frey D, Frey–Rindova P, Goerres G, Michel BA. Therapy of osteoporosis: bisphosphonates, SERMs, teriparatide and strontium. Z Rheumatol 2003; 62:512–517.
10. Boonen S, Body JJ, Boutsen Y, Devogelaer JP, Goemaere S, Kaufman JM, Rozenberg S, Reginster JY. Evidence–based guidelines for the treatment of post¬menopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2005; 16:239–254.
11. Breuil V, Cosman F, Stein L, Horbert W, Nieves J, Shen V, Lindsay R, Dempster DW. Human osteoclast formation and activity in vitiv: effects of alendronate. J Bone Miner Res 1998; 13:1721–1729.
12. Sato M, Grasser W. Effects of bisphosphonates on iso¬lated rat osteoclasts as examined by reflected light microscopy. J Bone Miner Res 1990: 5:31–40.
13. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998; 19:80–100.
14. Russell RG, Rogers MJ. Bisphosphonates: from the labo¬ratory to the clinic and back again. Bone 1999; 25:97–106.
15. Shiraishi A, Takeda S, Masaki T, Higuchi Y, Uchiyama Y, Kubodera N, Sato K, Ikeda K, Nakamura T, Matsumoto T, Ogata E. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariec–tomized rat model of osteoporosis: distinct action from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15:770–774.
16. Shibata T, Shiraishi A, Sato T, Masaki T, Masuda A, Hishiya A, Ishikura N, Higashi S, Uchida Y, Saito MO, Ito M, Ogata E, Watanabe K, Ikeda K. Vitamin D hor¬mone inhibits osteoclastogenesis in vivo by decreasing the pool of osteoclast precursors in bone marrow. J Bone Miner Res 2002; 17:622–629.
17. Chavassieux PM, Allot ME, Reda C, Wei L, Yates AJ, Meunier PJ. Histomorphometric assessment of the long–term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997; 100:1475–1480.
18. Boivin GY,Chavassieux PM, Santora, AC, Yates J, Meunier PJ. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000; 27:687–694.
19. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treat¬ment of corticosteroid–induced osteoporosis with alfa–calcidol. Calcif Tissue Int 1999; 65:317–327.
20. DeLuca HF, Cantorna MT. Vitamin D. Its Role and uses in immunology. FASEB J 2001; 15:2579–2585.
21. Inanir A, Ozoran K, Tutkak H, Mermerci B. The effects of calcitriol therapy on serum interleukin–1, interleukin–6 and tumour necrosis factor–alpha concentrations in postmenopausal patients with osteoporosis. J Int Med Res 2004; 32:570–582.
22. Scharla SH, Schacht E, Lempert UG. AJfacalcidoI ver¬sus plain Vitamin D in inflammation induced bone loss. J Rheumatol 2005; 32:26–32.
23. Dambacher MA, David G, Kneer W, Neff M. Praktische OrthopSdie – Osteoporose. In: Hedtmann A, G6tte S (Hrg). Steinkopff–Verlag, Darmstadt; 2000:49–56.
24. Iwamoto J, Takeda T, Sato Y, Uzawa M. Comparison of the effect of alendronate on lumbar bone mineral density and bone turnover in men and postmenopausal women with osteoporosis. Clin Rheumatol 2007; 26:161–167.
25. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Early changes in biochemical markers of bone turnover are associated with long–term changes in bone mineral density in eld¬erly women on alendronate, hormone replacement therapy, or combination therapy: a three–year, double–blind, placebo–controlled, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2762–2767.
26. Ikeda K, Ogata E. The effect of Vitamin D on osteoblasts and osteoclasts. Curr Opin Orthop 1999; 10:339–343.
27. Shiraishi A, Higashi S, Ohkawa H, Kubodera N, Hirasawa T, Ezawa I, Ikeda K, Ogata E. The advantage of alfacalcidol over Vitamin D in the treatment of osteoporosis. Calcif Tissue Int 1999; 65:311–316.
28. Reszka AA, Pun S, Rodan GA, Freedman LP, Kimmel DB. Bone anabolic effects of l,25(OH)2 Vitamin D3 are detected only in the presence of a powerful antiresorp–tive. J Bone Miner Res 2004; 19.S483.
29. Erben RG, Mosekilde L, Thomsen JS, Weber K, Stahr K, Leyshon A, Smith SY, Phipps R. Prevention of bone loss in ovariectomized rats by combined treatment with risedronate and la,25–dihydroxyvitamin D3. J Bone Miner Res 2002; 17:1498–1511.
30. Ito M, Azuma Y, Takagi H, Komoriya K, Ohta T, Kawaguchi H. Curative effect of combined treatment with alendronate and la–Hydroxyvitamin D3 on bone loss by ovariectomy in aged rats. Jpn J Pharmacol 2002; 89:255–266.
31. Dambacher MA, Schacht E, Scharla SH, Lempert UG. Optimierung der osteoporosetherapie–kombination von alfacalcidol und alendronate. J Miner Stoffwechs 2003; 10:17–20.
32. Dukas L, Bischoff HA, Lindpaintner LS, Schacht E, Birkner–Binder D, Damm TN, Thalmann B, Stahelin HB. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community–dwelling elderly population with a mini¬mum calcium intake of more Geriatr Soc 2004; 52:230–236.
33. Gallagher JC. The effects of calcitriol on falls and frac¬tures and physical performance tests. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89–90:497–501.
34. Dukas L, Schacht E, Mazor Z, Stuhelin HB. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clear¬ance of <65 ml/min. Osteoporos Int 2005; 16:198–203.
35. Schacht E, Richy F, Reginster J–Y. The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metab¬olism and prevention of falls and fractures. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5:273–284.
36. Uusi–Rasi K, Kannus P, Cheng S, Sievanen H, Pasanen M, Heinonen A, Nenonen A, Halleen J, Fuerst T, Genant H, Vuori. Effect of alendronate and exercise on bone and physical performance of postmenopausal women: a ran¬domized controlled trial. Bone 2003; 33:132–143.
37. Shiraishi A, Ito M, Hayakawa N, Kubota N, Imai N. Combination therapy with alfacalcidol and risedronate at their subtherapeutic doses can additively improve bone dynamics in ovariectomized rat model of osteo¬porosis. J Bone Miner Res 2004; 19:S180.
38. Nishikawa T, Ogawa S, Kogita K, Manabe N, Katsumata T, Nakamura K, Kawaguchi H. Additive effects of combined treatment with etidronate and alfa¬calcidol on bone mass and mechanical properties in ovariectomized rats. Bone 2000; 27:647–654.
39. Delmas PD, Vergnaud P, Arlot ME, Pastoureau P, Meunier PJ, Nilssen MH. The anabolic effect of human PTH (1–34) on bone formation is blunted when bone resorption is inhibited by the bisphosphonate tilu–dronate – is activated resorption a prerequisite for the in vivo effect of PTH on formation in a remodeling sys¬tem? Bone 1995; 16:603–610.
40. Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM, Luckman SP, Hughes DE, Masarachia PJ, Wesolowski G, Russell RG, Rodan GA, Reszka AA. Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:133–138.
41. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, Internationa] Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2000; 11:192–202.
42. Kaptoge S, Benevolenskaya LI, Bhalla AK, Cannata JB, Boonen S, Falch J A, Felsenberg D, Finn JD, Nuti R, Hoszowski K, Lorenc R, Miazgowski T, Jajic I, Lyritis G, Masaryk P. Low BMD is less predictive than report¬ed falls for future limb fractures in women across Europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study. Bone 2005; 36:387–398.
43. Runge M, Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for multifactorial interventions. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5:127–134.
44. Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, Duermueller U, Theiler R, Stahelin HB, Dick W. In situ detection of 1,25–dihydroxyvitamin D3 receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33:19–24.
45. Boland R. Role of Vitamin D in skeletal muscle func¬tion. Endocr Rev 1986; 784:434–448.
46. Endo I, Inoue D, Mitsui T, Umaki Y, Akaike M, Yoshizawa T, Kato S, Matsumoto T. Deletion of Vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. Endocrinology 2003; 144:5138–5144.
47. Bischoff–Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, Durmuller U, Stahelin HB, Dick W. Vitamin D receptor expres¬sion in human muscle tissue decreases with age. J Bone Miner Res 2004; 19:265–269.
48. Bischoff HA, Stahelin HB, Urscheier N> Ehrsam R, Vonthein R, Perrig–Chiello P, TyndalJ A, Theiler R. Muscle strength in the elderly: its relation to Vitamin D metabolites. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80:54–58.
49. Dukas L, Schacht E, Bischoff HA. Better functional mobility in community–dwelling elderly is related to D–hormone serum levels and to a daily calcium intake. J Nutr Health Aging 2005; 9:347–35.1
50. Sorensen OH, Lund B, Saltin B, Lund B, Andersen RB, Hjorth L, Melsen F, Mosekilde L Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1–alpha–hydroxycholecalciferol and calcium. Clin Sci 1979; 56:157–161.
51. Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, de Vreede PL, Manten JW, Duursma SA. Muscle strength, functional mobility and Vitamin D in older women. Aging Clin Exp Res 2000; 12 455–460.
52. Gallagher JC, Fowler SE, Defter JR, Sherman SS. Combination treatment with estrogen and calcitriol in the prevention of age–related bone loss. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3618–3628.
53. Frediani В, Allegri A, Bisogno S, Marcolongo R. Effects of combined treatment with calcitriol plus alen¬dronate on bone mass and bone turnover in post¬menopausal osteoporosis. Two years of continuous treatment. Clin Drug Invest 1998; 15:235–244.
54. Kataxaki E, Koulouris G, Marketos G, Fragakis N, Georgiadis AE. Combined treatment of alendronate plus aiphacalcidol (One–Alpha* LEO Pharma0) on bone mass in postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 74:S87–S88.
55. Ringe JD3 Farahmand P3 Schacht E, Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain Vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int 2007; 27:425–439.
56. Ones K, Schacht E, Dukes L, Caglar N. Effects of com¬bined treatment with alendronate and alfacalcidol on bone mineral density and bone turnover in post¬
menopausal osteoporosis: a two–years randomized, multiarm, controlled trial– The Internet Journal of Epidemiology 2007; Volume 4 Number 1.
57. Malavolta N, Zanardi M, Veronesi M, Ripamonti C, Gnudi S. Calcitriol and alendronate combination treat¬ment in menopausal women with low bone mass. Int J Tissue React 1999; 21:51–59.
58. Masud T, Mulcahy B, Thompson AV, Donnelly S, Keen RW, Doyle DV, Spector TD, Effects of cyclical etidronate combined with calcitriol versus cyclical etidronate alone on spine and femoral neck bone min¬eral density in postmenopausal osteoporotic women. Ann Rheum Dis 1998; 57:346–349.
59. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S, Matsu K, Uzawa M. Effects of cyclical etidronate with alfacalcidol on lum¬bar bone mineral density, bone resoiption, and back pain in postmenopausal women with osteoporosis. J Orthop Sci 2003; 8:532–537.
60. Shiota E, Tsuchiya K, Yamaoka K, Kawano O. Effect of intermittent cyclical treatment with etidronate disodi–um (HEBP) and calcium plus alfacalcidol in post¬menopausal osteoporosis. J Orthop Sci 2001; 6:133–136.
61. Liberman UA, Weiss SR, Broil J, Minne HW} Quan H, Bell NH, Rodriguez–Portales J, Downs RW Jr, Dequeker J, Favus M for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333:1437–1443.
62. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant HK, Haskell WL> Marcus R, Ott SM, Tomer JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE for the Fracture Intervention Trial Research Group: Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348:1535–1541.
63. Papadimitropouios E, Wells G, Shea B, Gillespie W, Weaver B, Zytaruk N, Cranney A, Adachi J, Tugwell P, Josse R, Greenwood C, Guyatt G. The Osteoporosis Methodology Group, and the Osteoporosis Research Advisory Group. Meta–analysis of the efficacy of Vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23:560–569.
64. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, Wells G, Tugwell P, Rosen C, The Osteoporosis Methodology Group, and the Osteoporosis Research Advisor)’ Group. Summary of meta–analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23:570–578.
65. Greiwe JS, Cheng B, Rubin DC, Yarasheski KE, Semenkovich CF. Resistance exercise decreases skele¬tal muscle tumor necrosis factor a in frail elderly humans. FASEB J 2001; 15:475–482.
66. Saag KG, Emkey R, Schnitzel» TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, Thamsborg G, Liberman UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG for the Glucocorticoid–Induced Osteoporosis Intervention Study Group.
Alendronate for the prevention and treatment of glucocorti–coid–induoed osteoporosis. N Engl J Med 1998; 339:292–299.
67. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E, Lane NE, Kaufman JM, Poubelle PE, Hawkins F, Correa–Rotter R, Menkes GJ, Rodriguez–Portales JA, Schnitzer TJ, Block JA, Wing J, McDwain HH, Westhovens R, Brown J, Melo–Gomes JA, Gruber BL, Yanover MJ, Leite MO, Siminosld KG, Nevitt MC, Sharp JT, Malice MP, Dumortier T, Czachur M, Carofano W, Daifotis A Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double–blind, placebo–controlled extension trial (Osteoporosis and Bone). Arthritis Rheum 2001; 44:202–211.
68. Reginster JY, Kuntz D, Verdickt W, Wouters M, Guillevin L, Menkes CJ, Nielsen K. Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroid–induced osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 9:75–81.
69. Lakatos P, Nagy Z, Kiss L, Horvath C, Takacs I, Foldes J. Prevention of corticosteroid–induced osteoporosis by alfacalcidol. Z Rheumatol 2000; 59:48–52.
70. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Schacht E, Rahlfs VW. Superiority of alfacalcidol over plain Vitamin D in the treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. Rheumatol Int 2004; 24:63–70.
71. de Nijs RNJ, Jacobs JWG, Algra A, Lems WF, Bijlsma JWJ. Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active Vitamin D3 analogues: a review with meta–analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int 2004; 15:589–602.
72. Shane E, Addesso V, Namerow PB, McMahon DJ, Lo SH, Staron RB, Zucker M, Pardi S, Maybaum S, Mancini D. Alendronate versus calcitriol for the prevention of bone loss after cardiac transplantation, N Engl J Med 2004; 350:767–776.
73. Ebert R, Jovanovic M, Ulmer M, Schneider D, Meissner–Weigl J, Adamski J, Jakob F. Downregulation by nuclear factor kB of human 25–hydroxyvitamin D3 la–hydroxylase promoter. Mol Endocrinol 2004; 18:2440–2450.
74. Oelzner P, Muller A, Deschner F, Huller M, Abendroth K, Hein G, Stein G. Relationship between disease activi¬ty and serum levels of Vitamin D metabolites and PTH in rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int 1998; 62:193–198.
75. Shane E, Rodino MA, McMahon DJ, Addesso V, Staron RB, Seibel MJ, Mancini D, Michler RE, Lo SH. Prevention of bone loss after heart transplantation with antiresorptive therapy: A pilot study. J Heart Lung Transplant 1998; 17:1089–1096.
76. Godschalk M, Levy RJ, Downs RW. Glucocorticoids decrease Vitamin D receptor numbers and gene expres¬sion in human osteosarcoma cells. J Bone Miner Res 1992; 7:21–27.
77. Wiese RJ, Uhland–Smith A, Ross TK, Prahl JM, DeLuca HR Up–regulation of the Vitamin D receptor in response to 1,25–dihydroxyvitamin D3 results from
ligand–induced stabilization. J Biol Chem 1992; 267:20082–20086.
78. Mathieu C, Adorini L. The coming of age of 1,25–dihy–droxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol Med 2002; 8:174–179.
79. Lempert UG, Minne HW, Albrecht B, Scharla SH, Matthes F, Ziegler R. 1,25–dihydroxyvitamin D3 pre¬vents the decrease of bone mineral appositional rate in rats with inflammation–mediated osteopenia (IMO). Bone Miner 1989; 7:149–158.
80. Briffa NK, Keogh AM, Sambrook PN, Eisman JA. Reduction of immunosuppressant therapy requirement in heart transplantation by calcitriol. Transplantation 2003; 75:2133–2134.
81. Frediani B, Allegri A, Storri L, Falsetti P, Bisogno S, Baldi F, Marcolongo R. Alendronate plus calcitriol: a combined treatment in corticosteroid induced osteo¬porosis. Osteoporos Int 1999; 9:S10–S11.
82. Giannini S, D’Angelo A, Carraro G, Nobile M, Rigotti P, Bonfante L, Marchini F, Zaninotto M, Dalle Carbonare L, Sartori L, Crepaldi G. Alendronate pre¬vents further bone loss in renal transplant recipients. J Bone Miner Res 2001; 16:2111–2117
83. Bischoff–Ferrari HA, Dawson–Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, Wong JB. Effect of Vitamin D on falls. A meta–analysis. JAMA 2004; 291:1999–2006.
84. Miya К, Morimoto S, Fukuo K, Imanaka S, Shiraishi T, Yamamato H, Kitano S, Miyashita Y, Inoue T, Hirotani J. Cognitive function and calcium related factors in eld¬erly female subjects. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1991;28:34–39.
85. Latham NK, Anderson CS, Lee A, Bennett DA, Moseley A, Cameron ID. A randomized, controlled trial of quadriceps resistance exercise and Vitamin D in frail older people: The frailty interventions trial in elderly sub¬jects (FITNESS). J Am Geriatr Soc 2003; 51:291–299.
86. Smith H, Anderson F, Raphael H, Crozier S, Cooper C. Effect of annual intramuscular Vitamin D supplementation on fracture risk: population–based, randomised, double–blind, placebo–controlled trial. Osteoporos Int 2004; 15:S8.
87. Porthouse J, Cockayne S, King C, Saxon L, Steele E, Aspray T, Baverstock M, Birks Y, Dumville J, Francis R, Iglesias C, Puffer S, Sutcliffe A, Watt I, Torgerson DJ. Randomised controlled trial of calcium and supplemen¬tation with cholecalciferol (Vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ 2005; 330:1003–1006.
88. The RECORD Trial Group. Oral Vitamin D3 and cal¬cium for secondary prevention of low–trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or Vitamin D, RECORD): a randomised placebo–con¬trolled trial. Lancet 2005; 365:1621–1628
89. Van Etten E, Branisteanu DD, Overbergh L, Bouillon R, Verstuyf A, Mathieu С Combination of a 1,25–dihy–droxyvitamin D3 analog and a bisphosphonate prevents experimental autoimmune encephalomyelitis and pre¬serves bone. Bone 2003; 32:397–404.