Пациенты и методы
Пациенты
Между маем 2001 г. и июнем 2002 г. члены BCEDG обследовали 20 европеоидных пациентов (16 женщин и 4 мужчин) в возрасте 18–70 лет (в среднем – 42 года).
У 17 пациентов имелись сведения о солнечном облучении. У 1 пациента изменения кожи начались после использования геля этофенамата, но у него также применялся кетопрофен гель.
Зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов. Изменения буллезного характера отмечались у 6 пациентов. У 2 пациентов наблюдался выраженный отек, напоминающий рожу. У 1 пациента отмечались изменения, напоминающие мультиформную эритему. Высыпания располагались в месте аппликации у 8 пациентов. Диссеминация возникла у 11 пациентов. 9 пациентам потребовалось системное применение кортикостероидов, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) наблюдалась у 1 пациента.
Патч– и фотопатч–тесты
Тесты проводились у пациентов, как минимум, через 1 месяц после полного прекращения дерматита. У 13 пациентов применялись патч–тесты с использованием бельгийских стандартных наборов. Фотопатч–тесты, проводившиеся дважды с кетопрофен гелем (у 16 пациентов) и его компонентами (у 20 пациентов). Они содержали 2% и 5% КП в белом вазелине (ваз.), 2% неролиевое масло (Citrus aurantium dulcis) в ваз. и 5% масло в спирте, 2% масло лаванды (Lavandula augustifolia) в ваз. и 5% масло в спирте, 1% диэтаноламин в ваз. и 10% карбомер 940 в воде. Дополнительные фотопатч–тесты проводились с производными АПК, 2% ибупрофеном в ваз. (у 18 пациентов), 2% напроксеном в ваз. (у 17 пациентов), а также с производным арилуксусной кислоты, 5% диклофенаком в ваз. (у 6 пациентов) и 2% диклофенаком в ваз. (у 2 пациентов). Производные бензофенона, 10% 2–гидрокси–4–метоксибензофенон (oксибензон, бензофенон–3) в ваз. и 10% 2–гидрокси–4– метоксибензофенон–5–сульфоновой кислоты (сулисобензон, бензофенон–4) в ваз. (Chemotechnique Diagnostics AB), применялись с помощью фотопатч–тестов у 15 и 12 пациентов соответственно. Одна серия пластырей удалялась через 1 день и производилось облучение ультрафиолетом А (УФ–А) в дозе 5 Дж./см2. Результаты тестов регистрировались через 1 и 3 дня после облучения. Положительные реакции разделялись на 3 группы (от «+» до «+++») в соответствии с рекомендациями Международной группы по исследованию контактного дерматита (International Contact Dermatitis Research Group) [4].
Результаты
В таблице 1 показаны результаты патч–тестов и фотопатч–тестов в данном исследовании. Среди 16 пациентов, у которых проводился тест с кетопрофен гелем, контактная фотоаллергия (КФА) отмечалась у 11 пациентов, у 1 пациента отмечалась контактная аллергия (КА) и у 4 пациентов имела место контактная аллергия, усиливающая после воздействия света (КАУС) (рис. 1, 2). Фотопатч–тесты с КП выявили КФА у 17 из 20 пациентов, КА у 1 пациента и КАУС у 2 пациентов. Четко положительные реакции (++ и +++) были обнаружены у всех пациентов, кроме 1 пациента, причем различий при использовании двух изучавшихся концентраций КП не отмечалось.
У 5 пациентов отмечались положительные (+ и ++) реакции на компоненты ароматизаторов геля. 5% масло лаванды в спирте вызывало ФКА у 3 пациентов и КА у 1 пациента, а 5% неролиевое масло в спирте вызывало КФА у 1 пациента, КА у 1 пациента и КАУС у другого пациента. У 3 из 5 пациентов реакции на компоненты основы геля были менее яркими, чем реакции на кетопрофен. На другие компоненты основы геля четких положительных реакций не наблюдалось.
Патч– и фотопатч–тесты с ибупрофеном и напроксеном были отрицательными у всех изучавшихся пациентов. КА на диклофенак выявлена у одного из 8 пациентов. Фотопатч–тесты с бензофеноном–3 были положительными у 4 из 15 пациентов. Реакция на бензофенон–4 была отрицательной у 12 пациентов. Было выявлено 9 положительных реакций на патч–тест со смесью ароматизаторов у 9 пациентов и 7 положительных реакций на перуанский бальзам (смола Myroxylon pereirae) у 13 пациентов, которые тестировались с использованием бельгийских стандартных наборов.
Обсуждение
Наши результаты демонстрируют связь с КП всех 20 случаев аллергии на кетопрофен гель и дополняют все увеличивающееся число сообщений о развитии КФА и КАУС на этот НПВП. Хотя мы тестировали только 2 контрольных пациентов, у которых не было выявлено реакции на фотопатч–тесты с кетопрофеном, тем не менее полностью исключить развитие фототоксичности не представляется возможным. Однако характер симптомов, наблюдавшихся у пациентов, отсутствие различий в тест–реакциях на 2% и 5% КП, а также возникновение КАУС у 4 пациентов указывают на наличие именно аллергического фотоконтактного дерматита, а не фототоксичности. В одном из сообщений [5] указывалось, что наборы патч–тестов и фотопатч–тестов применялись у 12 пациентов с анамнезом фотоконтактного дерматита на КП (у 10 пациентов) или на тиапрофеновую кислоту (у 2 пациентов), а также у 15 контрольных пациентов: положительные реакции не были выявлены ни у одного пациента из контрольной группы, что указывало на фотоаллергическую природу реакций на КП.
Известно, что спектр действия КП преобладает в диапазоне УФ–A [5,6]. У 47% наблюдавшихся пациентов обнаружены серьезные и атипичные клинические симптомы, а более чем у половины пациентов (58%) отмечалась диссеминация высыпаний. Системная терапия кортикостероидами потребовалась 47%, а госпитализация – 26% пациентов.
Описывалась пролонгированная фоточувствительность без повторного воздействия КП [6,7], это наблюдалось и в одном из наших случаев. У 5 пациентов также установлена КФА, КАУС и КА к 5% маслу лаванды и/или неролиевому маслу в спирте. Значимость этих результатов не установлена. У 4 пациентов нельзя было полностью исключить реакции раздражения на спиртовые растворы, поскольку оба вещества не вызывали реакции, когда тестировались в 2% вазелине. Другим объяснением является одновременная сенсибилизация, поскольку известно, что масло лаванды и неролиевое масло являются контактными и фотоконтактными аллергенами. Хорошо известна перекрестная реактивность между КП и тиапрофеновой кислотой, фенофибратом и бензофенонами, что связывается с бензофеноновой частью молекулы КП [5]. Не было обнаружено реакций на производные АПК, ибупрофен и напроксен, не имеющих бензофеноновой структуры. Положительный результат патч–теста на диклофенак (производное арилуксусной кислоты) был выявлен у одного пациента. Мы рассматриваем этот случай, как следствие одновременной сенсибилизации.
Перекрестная фоточувствительность часто наблюдается между КП и незамещенными бензофенонами, менее часто это отмечалось в отношении замещенных бензофенонов. Как и в ряде других публикаций [5,6], положительные фотопатч–тесты на бензофенон–3 отмечались менее чем у 30% пациентов, а на бензофенон–4 – ни разу. Это, как полагают, является следствием последовательных замен боковых цепей в структуре бензофенона [5].
У 69% наших пациентов наблюдалась контактная аллергия на смесь ароматизаторов. В 2 опубликованных сериях наблюдений [6,8] КА и ФКА на смесь ароматизаторов отмечались, соответственно, у 68 и 83% пациентов с аллергией на КП, что сравнимо с нашими результатами. Возможным объяснением этого явления может быть наличие у КП функции альдегида и присутствие альдегида коричной кислоты, компонента смеси ароматизаторов и перуанского бальзама.
Заключение
Бельгийский опыт подтверждает рекомендации, высказанные другими авторами, о необходимости избегать назначения КП для местного применения в солнечные периоды времени на открытые поверхности кожи, учитывая риск развития серьезных клинических проявлений, длительно сохраняющуюся фоточувствительность и перекрестную сенсибилизацию.
По материалам статьи, опубликованной в
Contact Dermatitis 2004: 50: 238–241
Комментарий к статье профессора курса ревматологии РМАПО В.В. Бадокина
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) характеризуются развитием широкого спектра нежелательных явлений. НПВП в меньшей степени отличаются своим антивоспалительным потенциалом и в большей – своей переносимостью. Среди нежелательных явлений нередко фигурируют разнообразные кожные проявления, которые сопровождаются зудом, макуло–папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фиксированными лекарственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло–буллезными реакциями, синдромом Стивенса–Джонсона, эксфолиативным дерматитом и токсическим эпидермальным некролизом. Возможно также развитие и фоточувствительных дерматозов.
Фотоаллергический контактный дерматит является проявлением реакции гиперчувствительности кожи, опосредованной Т–лимфоцитами, в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у пациента, ранее сенсибилизированного тем же химическим соединением или веществом. Клинические проявления фотоаллергического контактного дерматита близки к экзематозной реакции, причем по течению они могут быть острыми, подострыми и хроническими. Редко фотоконтактный дерматит сопровождается системными реакциями, такими как повышение температуры, диарея или нарушение функционального состояния печени. Высыпания локализуются не только в области применения конкретного аллергена с последующим воздействием света, но иногда и в месте, далеко отстоящим от первоначальной аппликации. Возможно развитие таких реакций не только при местном применении сенсибилизирующих веществ, но и системном.
Хорошо известно большое число химических соединений, способных вызвать такие реакции, прежде всего солнцезащитные средства и НПВП, среди которых фигурирует и кетопрофен. В развитии фоточувствительных дерматозов нередко имеют значение и перекрестные реакции с химически сходными или отличающимися веществами, что следует иметь в виду при выявлении этиологического фактора фотодерматозов. Так, известны перекрестные реакции между кетопрофеном и напроксеном или ибупрофеном и напроксеном. Эти данные представляют большой интерес, так как устранение выявленного фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматоза.
В рецензируемой статье приводятся результаты проспективного открытого исследования 20 больных с фотодерматитом, предположительно вызванным кетопрофеном. Для подтверждения этиопатогенетического значения кетопрофена в реализации контактной и фотоконтактной аллергии проводились патч–тесты и фотопатч–тесты. Все больные принимали кетопрофен гель. Фотоконтактная аллергия проявлялась папулезной или буллезной сыпью, отеком кожи. У 47% больных дерматит был среднетяжелым и тяжелым, и для его лечения применяли системные глюкокортикоиды. Диссеминация сыпи наблюдалась у половины больных.
С помощью фотопатч–тестов была доказана роль кетопрофена в развитии фотоконтактного аллергического дерматита у всех 20 больных, которые применяли с лечебной целью кетопрофен гель, и в то же время такой дерматит не был выявлен ни у одного из тех больных, которые использовали напроксен или диклофенак. У некоторых больных была выявлена положительная перекрестная реакция на компоненты ароматизаторов, находящихся в кетопрофен геле.
Результаты, представленные в рецензируемой статье, имеют практическое значение и их следует учитывать при проведении локальной терапии НПВП. Авторы статьи рекомендуют избегать применения кетопрофена на открытые участки кожи в солнечные дни, а это, в свою очередь, позволит предупредить развитие фотоконтактной аллергии на этот НПВП.
Литература
1. Valsecchi R, Falgheri G, Cainelli T. Contact dermatitis from ketoprofen. Contact Dermatitis 1983: 9: 163–164.
2. Bastien M, Milpied–Homsi B, Baudot S, Dutartre H, Litoux P. Photosensibilisation de contact au keґ toprofene: 5 observations. Ann Dermatol Venereol 1997: 124: 523–526.
3. Sugiura M, Hayakawa R, Kato Y, Sugiura K, Veda H. 4 Cases of photocontact dermatitis due to ketoprofen. Contact Dermatitis 2000: 43: 16–19.
4. Adams R M. Patch testing – a recapitulation. J Am Acad Dermatol 1981: 5: 629–643.
5. Le Coz C, Bottlaender A, Scrivener J et al. Photocontact dermatitis from ketoprofen and tiaprofenic acid: cross–reactivity study in 12 consecutive patients. Contact Dermatitis 1998: 38: 245–252.
6. Durieu C, Marguery M–C, Giordano–Labadie F, Journe F, Loche F, Bazex J. Allergies de contact photoaggravees et photoallergies de contact au ketoprofene: 19 Cas. Ann Dermatol Venereol 2001: 128: 1020–1024.
7. Offidani A M, Cellini A, Amerio P, Simonetti O, Bossi G. A case of persistent light reaction phenomenon to ketoprofen? Eur J Dermatol 2000: 10: 153–154.
8. Durbize E, Vigan M, Puzenat E et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non–benzophenone–containing molecules. Contact Dermatitis 2003: 48: 144–149.
